CH625247A5 - Process for the preparation of alkylsulphonylamino-containing cephem derivatives - Google Patents

Abstract

7 beta -[D-2-Amino-2-(lower alkylsulphonylaminophenyl)acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carboxylic acids of the formula I in which R is halogen, preferably chlorine, or lower alkoxy, preferably methoxy, are prepared. The process is based on sulphonation of the free amino group on the phenyl ring of corresponding 7 beta -(D-2-amino-2-aminophenylacetylamino)-3-R-3-cephem-4-carboxylic acids. The compounds are active against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. <IMAGE>

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylami-nophenyl)-acetylamino]-3~R-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel The present invention relates to a process for the preparation of new 7ß- [D-2-amino-2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3 ~ R-3-cephem-4-carboxylic acids of the formula

V-CH-CO-NH- •-Niederalkyl-SO^-NHi ^ ^ V-CH-CO-NH- • -Lower alkyl-SO ^ -NHi ^ ^

worin R Halogen mit Ordnungszahl bis 35 oder Niederalkoxy bedeutet, und ihren Salzen. wherein R is halogen with atomic number to 35 or lower alkoxy, and their salts.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl. Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein. Lower alkyl in lower alkylsulfonylamino contains up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and means e.g. Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl and primarily methyl. Lower alkylsulfonylamino can be in any position of the phenyl radical, but primarily occupies the 3-position.

Niederalkoxy R enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und bedeutet z.B. Äthoxy, n-Propyloxy-, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy, während Halogen für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor steht. Lower alkoxy R contains up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and means e.g. Ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy and primarily methoxy, while halogen is fluorine or bromine, but primarily chlorine.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, wel- Salts are especially pharmaceutically usable, non-toxic salts such as metal or ammonium salts, especially alkali metal and alkaline earth metal, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which

A -• • A - • •

■A. J-R (I) ■ A. J-R (I)

\ ^ \ ^

I I.

COOH COOH

che mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden, wobei in erster Linie aliphatische, cycloali-phatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische ss primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxynie-deralkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxy-äthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphati-60 sehe Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Ben-zylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die 65 neuen Verbindungen (I) können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbonoder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphe- che are formed with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and aliphatic ss primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for salt formation, such as Lower alkylamines, e.g. Triethylamine, hydroxy-alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphati-60 see esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-diethylamino-ethyl ester, lower alkylene amines, e.g. 1-ethyl piperidine, cycloalkylamines, e.g. Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzylethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline. The 65 new compounds (I) can also acid addition salts, e.g. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carbon or sulfonic acids, e.g. Trifluoroacetic acid or 4-methylphe-

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nylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d.h. in zwitterionischer Form, vor. nylsulfonic acid. Preferably the new compounds are in the form of their internal salts, i.e. in zwitterionic form.

Die neuen Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind s sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococ-cus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae und Neisseria menin-gitidis in einem Dosisbereich von 0,5 bis 100 mcg/ml, gegen io Enterobacterien, wie Escherichia coli, Salmonella species, The new compounds (I) of the present invention have valuable pharmacological properties. They are in free form or in the form of their salts in vitro against cocci, such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococ-cus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae and Neisseria menin-gitidis in a dose range from 0.5 to 100 mcg / ml, against io Enterobacteria, such as Escherichia coli, Salmonella species,

Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris,

Proteus rettgeri, Proteus mirabillis in einem Dosisbereich von 0,8 bis 50 mcg/ml, sowie gegen andere pathogene Keime, wie Haemophilus influenzae und Pasteurella multocida, in einem is Dosisbereich von 0,4 bis 12,5 mcg/ml, wirksam. Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/ 20 kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 3,0 bis etwa 200 mg/ kg s.c. oder p.o.), insbesondere gegen penicillinresistente Bäk- 2s terien bei geringer Toxizität wirksam. Proteus rettgeri, Proteus mirabillis in a dose range of 0.8 to 50 mcg / ml, as well as against other pathogenic germs, such as Haemophilus influenzae and Pasteurella multocida, in a dose range of 0.4 to 12.5 mcg / ml. When administered parenterally or especially orally, they are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. in mice in doses from about 0.5 to about 10 mg / 20 kg s.c. or p.o.), and gram-negative bacteria, e.g. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. in mice in doses of about 3.0 to about 200 mg / kg sc or po), especially against penicillin-resistant Bäk-2s terien effective with low toxicity.

Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2 408 698 sind in 3-Stellung substituierte 7ß-Phenylglycyl-amino-3-cephem-4-carbonsäuren bekannt, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppen enthalten. Die deut- 30 sehen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432190 führen 3-substituierte 7 ß-[2-(Niederalkylsulf onylaminophenyl)-gly-cylamino]-3-cephem-4-carbonsäuren an, welche in 3-Stellung durch Methyl, Heterocyclylthiomethyl oder Niederalkanoyl-oxymethyl substituiert sind. 35 From the German Offenlegungsschriften 2 331 133 and 2 408 698 7ß-phenylglycylamino-3-cephem-4-carboxylic acids substituted in the 3-position are known which contain no lower alkylsulfonylamino groups in the phenyl nucleus. German Offenlegungsschriften 2,422,385 and 2,432,190 list 3-substituted 7β- [2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) glycylamino] -3-cephem-4-carboxylic acids, which are in the 3-position by methyl, heterocyclylthiomethyl or lower alkanoyl oxymethyl are substituted. 35

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonyl-aminophenyl)-acetylamino]-3-R'-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R' Methoxy oder Chlor darstellt und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen 40 Salzen und ihren inneren Salzen. The invention relates primarily to a process for the preparation of new 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-R'-3-cephem-4-carboxylic acids, in which R ' Represents methoxy or chlorine and their salts, in particular their pharmaceutically usable, non-toxic salts and their internal salts.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer 7ß-(D-2-Amino-2-aminophenyl-acetylamino)-3-R-3-cephem-4-carbon-säure der Formel « According to the invention, the new compounds are prepared in a manner known per se, in a 7β- (D-2-amino-2-aminophenyl-acetylamino) -3-R-3-cephem-4-carboxylic acid of the formula «

NH, NH,

/ N—CH— CONH-1 / N-CH-CONH-1

A A

NH, NH,

(XVIII) (XVIII)

✓ ✓

-N, -N,

l-R l-r

Ì00H Ì00H

worin R die unter Formel I genannte Bedeutung hat und worin ss die D-2-Aminogruppe intermediär und die 4-Carboxylgruppe gegebenenfalls intermediär geschützt ist und die Aminogruppe am Phenylring in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vorliegt, die Aminogruppe am Phenylring mit einer Niederalkansulfonsäure oder einem reaktionsfähigen 60 funktionellen Derivat davon in eine Niederalkylsulfonylamino-gruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung (I) oder in ein anderes Salz und/oder, in which R has the meaning given under formula I and in which ss the D-2-amino group is intermediately protected and the 4-carboxyl group is optionally intermediately protected and the amino group on the phenyl ring is in free form or in the form of a reactive derivative, the amino group on the phenyl ring with a Converts lower alkanesulfonic acid or a reactive functional derivative thereof into a lower alkylsulfonylamino group and, if desired, a salt obtained into the free compound (I) or into another salt and / or,

wenn erwünscht, eine freie Verbindung (I) in ein Salz umwandelt. 65 if desired, converting a free compound (I) to a salt. 65

Im obigen Ausgangsmaterial der Formel II wird die D-2-Aminogruppe intermediär und die 4-Carboxylgruppe gegebenenfalls intermediär geschützt. Die Aminogruppe am Phenylring liegt in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor. Für diese funktionellen Gruppen kommen die in der Penicillin- oder Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage. In the above starting material of formula II, the D-2-amino group is protected as an intermediate and the 4-carboxyl group is optionally protected as an intermediate. The amino group on the phenyl ring is in the free form or in the form of a reactive derivative. The residues used in penicillin or cephalosporin chemistry and in peptide chemistry are suitable for these functional groups.

Die 4-Carboxylgruppe wird gegebenenfalls intermediär in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, vor allem tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, The 4-carboxyl group is optionally protected as an intermediate in esterified form, such an ester group being easily cleavable under mild conditions. Lower alkoxycarbonyl, especially tert-lower alkoxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, wherein aryl is preferably one or two, optionally, e.g. by lower alkyl, especially tertiary lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. Chlorine, and / or nitro, mono- or poly-substituted phenyl radicals, such as optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl as mentioned above, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl,

oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxy-carbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxy-phenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbo-nyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Ver-esterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyl-oxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgrup-pen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlorsilyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht. or e.g. substituted diphenylmethoxy-carbonyl as mentioned above, e.g. Benzhydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halo-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-bromo- or 2-iodoethoxycarbonyl, or acylmethoxycarbonyl, especially aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group is preferably optionally, e.g. halogen substituted by halogen such as bromine, e.g. Phenacyloxycarbonyl, in question. Esterified carboxyl groups are also corresponding silyloxycarbonyl, especially organic silyloxycarbonyl groups. In these the silicon atom preferably contains lower alkyl, especially methyl, furthermore lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or halogen, e.g. Chlorine, as a substituent. Suitable silyl protecting groups are primarily tri-lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, also dimethyl-tert-butyl-silyl, lower alkoxy-lower alkyl-halosilyl, e.g. Methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, e.g. Dimethyl chlorosilyl. Here, silyl protective groups, in particular those which have a halogen atom as a substituent, can simultaneously protect the carboxyl group in two different molecules of the starting material; i.e. in such groups, such a halogen atom is replaced by the carbonyl group of another starting material molecule.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxy-carbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl. Preferred as the protected carboxyl group is in particular optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl as mentioned e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, e.g. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine D-2-Aminogruppe wird z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, 1 Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silyl-aminogruppe oder als Azidogruppe intermediär geschützt. A D-2 amino group is e.g. in the form of an easily cleavable acylamino, triarylmethylamino, etherified mercaptoamino, 1 acyl-2-lower alkylidene amino or silyl amino group or as an intermediate group protected as an azido group.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbo-nyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe oder in einer N-Acyl-niederalkylsulfonyl- In a corresponding acylamino group, acyl is preferably the acyl residue of a carbonic acid semi-ester such as lower alkoxycarbonyl, especially tert-lower alkoxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, wherein aryl is preferably one or two, optionally, e.g. by lower alkyl, especially tertiary lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. Chlorine, and / or nitro, mono- or poly-substituted phenyl radicals, such as optionally, e.g. as mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or e.g. substituted diphenylmethoxycarbonyl as mentioned above, e.g. Benzhydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halo-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or acylmethoxycarbonyl, especially aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group preferably optionally, e.g. halogen substituted by halogen such as bromine, e.g. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in an acylamino group or in an N-acyl-lower alkylsulfonyl

i i

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aminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-MethylphenylsulfonyI. amino group can also represent the corresponding residue of an organic sulfonic acid; such a radical is in particular arylsulfonyl, in which aryl optionally, e.g. phenyl radical substituted by lower alkyl such as methyl, halogen such as bromine or nitro, e.g. 4-methylphenylsulfony I.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl. In a triarylmethylamino group, the aryl radicals are in particular optionally substituted phenyl radicals; a corresponding group is primarily trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z.B. 4-NitrophenyIthio. An etherified mercapto group in an amino group protected with such a radical is primarily arylthio or aryl-lower alkylthio, in which aryl in particular optionally, e.g. phenyl substituted by lower alkyl such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen such as chlorine and / or nitro. A corresponding amino protecting group is e.g. 4-nitrophenyIthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden. In an 1-acyl-2-lower alkylidene residue which can be used as an amino protecting group, acyl is preferably the corresponding residue of a lower alkane carboxylic acid, an optionally, e.g. by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and / or nitro substituted benzoic acid or a carbonic acid semi-ester, such as a carbonic acid lower alkyl half ester. Corresponding protective groups are primarily l-lower alkanoyl-2-propylidene, e.g. l-acetyl-2-propylidene, or l-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. l-ethoxycarbonyl-2-propylidene.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Tri-niederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogensilyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogensilyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht. A silylamino group is primarily an organic silylamino group in which the silicon atom is preferably lower alkyl, especially methyl, furthermore lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or halogen, e.g. Contains chlorine as a substituent. Corresponding silyl groups are primarily tri-lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, also dimethyl-tert-butylsilyl, lower alkoxy-lower alkyl-halosilyl, e.g. Methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, e.g. Dimethyl chlorosilyl. Silyl protecting groups, in particular those which have a halogen atom as a substituent, can simultaneously protect the amino group in two different molecules of the starting material; i.e. in such groups, the halogen atom is replaced by the amino group of another starting material molecule.

Die D-2-Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form intermediär geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion, in Frage. The D-2-amino group in the starting material II can also be protected in an intermediate manner in protonated form; the anions are primarily those of strong inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. the chlorine or bromine anion, in question.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbo-nyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl. Preferred as amino protecting groups are the acyl residues of carbonic acid semiesters, especially tert-lower alkoxycarbonyl, optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl as indicated.

Im Ausgangsmaterial XVIII kann die Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterter Form, z.B. wie oben beschrieben, in erster Linie in der Form eines Silyl-, wie Trimethylsilylesters (der meistens unmittelbar von der Acylierungsreaktion durch Behandeln mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, z.B. Trimethylchlorsilan oder Bis(-trimethylsilyl)-acetamid, hergestellt wird) geschützt sein. Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial XVIII kann jedoch auch in Salzform, z.B. in einer Ammoniumsalzform wie in der Form eines Triäthylammoniumsalzes, oder in einer geschützten Form eingesetzt werden, die durch Umsetzen des Carbonsäureausgangsmaterials XVIII mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphoridchlorid, erhältlich ist. In the starting material XVIII the carboxyl group can preferably be in esterified form, e.g. as described above, primarily in the form of a silyl, such as trimethylsilyl ester (which is mostly produced directly from the acylation reaction by treatment with an appropriate silylating agent, e.g. trimethylchlorosilane or bis (trimethylsilyl) acetamide). However, the carboxylic acid starting material XVIII can also be in salt form, e.g. in an ammonium salt form, such as in the form of a triethylammonium salt, or in a protected form, which can be obtained by reacting the carboxylic acid starting material XVIII with a suitable organic phosphorus halide compound, such as with a lower alkyl or lower alkoxyphosphorodihalide, such as methylphosphorodichloride, ethylphosphorodibromide or methoxyphosphoride is.

Eine Aminogruppe am Phenylring liegt entweder in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, welches die Acylierungsreaktion erlaubt. In einem solchen Derivat ist die Aminogruppe durch einen Silylrest, z.B. einen der oben genannten Silylreste, oder auch durch einen der oben benannten Acylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, geschützt. An amino group on the phenyl ring is either in the free form or in the form of a reactive derivative which allows the acylation reaction. In such a derivative the amino group is replaced by a silyl group, e.g. one of the abovementioned silyl radicals, or also by one of the abovementioned acyl radicals, e.g. tert-butyloxycarbonyl, protected.

Die Sulfonylierungsreaktion der freien oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vorliegenden Aminogruppe im 5 Ausgangsmaterial XVIII wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Sulfonylierungsmittel kommen dabei Nie-deralkylsulfonsäuren oder reaktionsfähige funktionelle Derivate davon in Frage. The sulfonylation reaction of the free amino group or in the form of a reactive derivative in the starting material XVIII is carried out in a manner known per se. Lower alkyl sulfonic acids or reactive functional derivatives thereof can be used as sulfonylating agents.

Falls eine freie Niederalkylsulfonsäure zur Sulfonylierung io eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N;-Diisopropyl-, N,N -Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, z.B. Carbonyldimidazol, oder Isoxazo-ls liniumsalze, z.B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycar-bonyl-l,2-dihydrochinoIin. Die Kondensationsreaktion wird beispielsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, bei-20 spielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Ace-tonitril, durchgeführt. If a free lower alkyl sulfonic acid is used for sulfonylation io, suitable condensing agents, such as carbodiimides, e.g. N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N; -diisopropyl, N, N -dicyclohexyl- or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, e.g. Carbonyldimidazole, or isoxazo-isium salts, e.g. N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. 2-ethoxy-l-ethoxycar-bonyl-l, 2-dihydrochinoIin. The condensation reaction is carried out, for example, in an anhydrous reaction medium, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.

Ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Niederalkylsulfonsäure ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte 25 Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide, z.B. das Sulfonsäurechlorid oder -bromid, ferner das Anhydrid mit der Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. das entsprechende Säureadzid, mit einer phos-30 phorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, 35 wie Fluor oder Chlor substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Sulfon-säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure. A reactive functional derivative of a lower alkyl sulfonic acid is primarily an anhydride thereof, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed 25 anhydrides are e.g. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, i.e. the corresponding sulfonic acid halides, e.g. the sulfonic acid chloride or bromide, furthermore the anhydride with the hydrochloric acid, i.e. the corresponding acid adid, with a phos-30 phosphoric acid, e.g. Phosphoric acid or phosphorous acid with a sulfuric acid e.g. Sulfuric acid, or with hydrocyanic acid. Other mixed anhydrides are e.g. those with organic acids such as organic carboxylic acids, such as with optionally, e.g. lower alkane carboxylic acids substituted by halogen, 35 such as fluorine or chlorine, e.g. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, especially lower alkyl half esters, carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic sulfonic acids, e.g. p-toluenesulfonic acid.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe im Ausgangsmaterial XVIII geeignete Sulfonsäurederivate sind aktivierte Ester der Niederalkylsulfonsäuren, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. 45 Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl-oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino-50 oder Phthalyliminoester. Other sulfonic acid derivatives suitable for reaction with the amino group in the starting material XVIII are activated esters of lower alkyl sulfonic acids, usually with a protected amino group, such as esters with vinylogenic alcohols (i.e. 45 enols), such as vinylogenic lower alkenols, or aryl esters, such as preferably, e.g. phenyl esters substituted by nitro or halogen such as chlorine, e.g. Pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters, such as benzotriazolesters, or diacylimino esters, such as succinylimino-50 or phthalylimino esters.

Die Sulfonylierung mit einem Sulfonsäurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Sulfonsäurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, 55 z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Tri-äthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -hydrogencarbo-60 nats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder 1,2-Propylenoxid, durchgeführt werden. Sulfonylation with a sulfonic acid derivative, such as an anhydride and especially with a sulfonic acid halide, can be carried out in the presence of an acid binding agent, e.g. an organic base such as an organic amine, 55 e.g. a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. Triethylamine, N, N-di-lower alkyl aniline, e.g. N, N-dimethyl-aniline, or a pyridine-type base, e.g. Pyridine, an inorganic base, e.g. an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, or bicarbonate, e.g. Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or 1,2-propylene oxide.

Die obige Sulfonylierung kann in einem wässrigen oder 65 vorzugsweise nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halo-genierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetra40 The above sulfonylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide such as N, N-di-lower alkyl amide, e.g. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, Tetra40

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chlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 0° bis etwa 100°C, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, vorgenommen werden. chlorocarbon or chlorobenzene, a ketone, e.g. Acetone, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrii, e.g. Acetonitrile, or mixtures thereof, and if necessary at a reduced or elevated temperature, e.g. at about 0 ° to about 100 ° C, and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.

Die Ausgangsstoffe (XVIII) können erhalten werden, indem man in einer 7 ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7 ß-Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d.h. die Acylierung erlaubender, geschützter Form vorliegt, die 7 ß-Aminogruppe mit einem D-2-Amino-2-(Am-phenyl)-acetylrest, worin Am eine in eine freie Aminogruppe überführbare, geschützte oder maskierte Aminogruppe bedeutet, und worin die 2-Aminogruppe geschützt ist, acyliert und in einer erhaltenen 7 ß-[2-Amino-2-(Am-phenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäure, worin die 2-Aminogruppe in geschützter und die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Gruppe Am gegebenenfalls in eine freie Aminogruppe überführt. The starting materials (XVIII) can be obtained by reacting in a 7β-amino-3-R-3-cephem-4-carboxylic acid (VI), in which the carboxyl group is optionally in protected form and the 7β-amino group is optionally in reactive, ie there is the protected form which permits acylation, the 7β-amino group with a D-2-amino-2- (amphenyl) acetyl radical, in which Am denotes a protected or masked amino group which can be converted into a free amino group, and in which the second -Amino group is protected, acylated and in a 7 ß- [2-amino-2- (amphenyl) acetylamino] -3-R-3-cephem-4-carboxylic acid obtained, wherein the 2-amino group in protected and the Carboxyl group may be in protected form, the Am group may be converted into a free amino group.

Eine Gruppe Am ist beispielsweise eine geschützte Aminogruppe, die sich in ihrer Art der Überführung in eine freie Aminogruppe von derjenigen der geschützten 2-Aminogruppe unterscheidet, und die selektiv, d.h. ohne gleichzeitig die 2-Aminogruppe in Freiheit zu setzen, in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann. So kann beispielsweise die 2-Aminogruppe durch eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschützt sein und Am eine 2,2,2-Trifluoracetyloxycarbonylamino-gruppe bedeuten, wobei letztere mit Zink und Essigsäure in eine freie Aminogruppe gespaltet werden kann, während unter diesen Bedingungen die 2-tert.-Butyloxycarbonylamino-gruppe erhalten bleibt. Weitere solche Paare von Amino-schutzgruppen und ihre selektiven Spaltungsmethoden können aus der weiter unten aufgeführten Beschreibung der Zusatz-massnahmen entnommen werden. Maskierte Aminogruppen Am sind beispielsweise die Azido- und insbesondere die Nitro-gruppe. An Am group is, for example, a protected amino group which differs in its type of conversion into a free amino group from that of the protected 2-amino group and which is selective, i.e. can be converted into a free amino group without simultaneously liberating the 2-amino group. For example, the 2-amino group can be protected by a tert-butyloxycarbonyl group and Am can mean a 2,2,2-trifluoroacetyloxycarbonylamino group, the latter being able to be split into a free amino group with zinc and acetic acid, while under these conditions the 2- tert-Butyloxycarbonylamino group is retained. Further such pairs of amino protective groups and their selective cleavage methods can be found in the description of the additional measures given below. Masked amino groups Am are, for example, the azido and especially the nitro group.

Die Acylierung der 7 ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbon-säure VI, worin die funktionelle Gruppen wie angegeben geschützt sind, erfolgt auf an sich bekannter Weise mit der D-2-Amino-2-(Am-phenyl)-essigsäure, worin die Aminogruppen wie angegeben in geschützter oder maskierter Form vorliegen, oder mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon, beispielsweise einem Anhydrid, wie einem entsprechenden Säurechlorid, wie oben für die Acylierung von geschützten Verbindungen VI mit geschützten D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-essigsäuren VII, bzw. deren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten, angegeben ist. The acylation of 7β-amino-3-R-3-cephem-4-carboxylic acid VI, in which the functional groups are protected as indicated, is carried out in a manner known per se with D-2-amino-2- (Am -phenyl) -acetic acid, in which the amino groups are in protected or masked form as indicated, or with a reactive, functional derivative thereof, for example an anhydride, such as a corresponding acid chloride, as above for the acylation of protected compounds VI with protected D-2 -Amino-2- (lower alkylsulfonylamino-phenyl) -acetic acids VII, or their reactive, functional derivatives.

Die Wahl der Carboxylgruppe und der 2-Aminoschutz-gruppe im Ausgangsmaterial VI richtet sich, wie oben angedeutet, nach der zu verwendenden geschützten oder maskierten Aminogruppe Am. Die Überführung dieser Gruppen Am in einer erhaltenen acylierten Verbindung XVIII in eine freie Aminogruppe erfolgt auf an sich bekannte Weise, wie weiter unten für die Überführung geschützter und maskierter Aminogruppen angegeben ist. Eine Nitrogruppe Am kann analog einer Azidogruppe durch Reduktion in eine freie Aminogruppe übergeführt werden. As indicated above, the choice of the carboxyl group and the 2-amino protective group in the starting material VI depends on the protected or masked amino group Am to be used. These groups Am are converted into a free amino group in an acylated compound XVIII obtained in a manner known per se, as is indicated below for the conversion of protected and masked amino groups. A nitro group Am can be converted into a free amino group by reduction analogously to an azido group.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen und/oder N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt. Protected carboxyl and / or amino groups and / or N-acylated lower alkylsulfonylamino groups are in the compounds obtainable according to the invention in a manner known per se, such as by means of solvolysis, including hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by means of reduction, including hydrogenolysis or chemical reduction, if appropriate released at the same time.

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie So you can e.g. a tert-lower alkoxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl group by treating with a suitable acidic agent such as

Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. s mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch io Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasser-is stoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-20 Halogenniederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylme-thoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch 2s Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespaltet werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog 3o kann auch eine durch Umsetzung mit einer organischen Phos-phorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden. Convert formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, to the free carboxyl group. An optionally substituted benzyloxycarbonyl group can e.g. s are released by hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium catalyst. Furthermore, certain substituted benzyloxycarbonyl groups, such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, can also be obtained by means of chemical reduction, e.g. by io treatment with an alkali metal e.g. Sodium dithionite or with a reducing metal, e.g. Zinc, or metal salt such as a chromium II salt, e.g. Chromium (II) chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which, together with the metal nascent hydrogen, is able to produce hydrogen, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably water admits, convert into the free carboxyl group. By treating with a reducing metal or metal salt as described above, one can also convert a 2-20 halogeno lower alkoxycarbonyl group (if necessary after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group) or an acylmethoxycarbonyl group into the free carboxyl group, wherein an aroylmethoxycarbonyl group can also be cleaved by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, for 2 seconds. A e.g. Carboxyl group protected by silylation can be used in a conventional manner, e.g. by treatment with water or an alcohol. Analogously to 3o, a carboxyl group protected by reaction with an organic phosphorus halide compound can also be released by hydrolysis or alcoholysis.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. 35 mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederaIkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonyIgruppe), eine Acylmethoxy-carbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbo-40 nylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylamino-gruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, 45 und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, A protected amino group is known in a manner known per se and in various ways depending on the type of protective group, e.g. 35 released by solvolysis or reduction. A 2-halo-lower alkoxycarbonylamino group (optionally after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group), an acylmethoxycarbonylamino group or e.g. a 4-nitrobenzyloxycarbo-40 nylamino group can e.g. by treatment with a suitable chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an aroylmethoxycarbonylamino group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate, 45 and a 4-nitro-benzyloxycarbonylamino group, also by treatment with an alkali metal group, e.g. Sodium Dithionite,

eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycar-bonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine so gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie 55 schweflicher Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenami-nogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse 6o oder Alkoholyse freigesetzt werden. a diphenylmethoxycarbonylamino, tert-lower alkoxycarbonylamino or polycycloalkoxycarbonylamino group by treating e.g. with formic or trifluoroacetic acid, an optionally substituted benzyloxycarbonylamino group e.g. by hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group e.g. by treatment with a nucleophilic reagent such as 55 sulfuric acid, an arylsulfonylamino group e.g. by means of electrolytic reduction, an l-acyl-2-lower alkylideneamino group or a triarylmethyl group e.g. by treatment with aqueous mineral acid, and an amino group protected with an organic silyl group e.g. be released by hydrolysis 6o or alcoholysis.

Eine in Form einer Azidogruppe geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise durch Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie 65 Platinoxid, Palladium, oder auch Raney-Nickel, oder auch durch Zink und Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylen An amino group protected in the form of an azido group is converted into the free amino group in a manner known per se by reduction, for example by catalytic hydrogenation with hydrogen and a hydrogenation catalyst, such as 65 platinum oxide, palladium or Raney nickel, or also by zinc and acid like acetic acid. Catalytic hydrogenation is preferably carried out in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon e.g. Methylene

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chlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20 bis 25°, oder auch bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt. chloride, or in water or a mixture of water and an organic solvent, such as an alcohol or dioxane, at about 20 to 25 °, or at a reduced or elevated temperature.

Eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe wird ebenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. solvolytisch oder reduktiv, in eine Niederalkylsulfonylaminogruppe übergeführt. Zur Abspaltung dieser N-Acylgruppen können die gleichen Methoden benutzt werden, die für die Abspaltung von Acyl-gruppen, beispielsweise von 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, Acylmethoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, tert.-Niederalkoxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder auch Arylsulfonyl, aus entsprechenden Acylaminogruppen angegeben sind. An N-acylated lower alkylsulfonylamino group is also used in a manner known per se, e.g. solvolytic or reductive, converted into a lower alkylsulfonylamino group. To remove these N-acyl groups, the same methods can be used as for the removal of acyl groups, for example from 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, acylmethoxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, tert.-lower alkoxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or also benzyloxycarbonyl Arylsulfonyl, are specified from corresponding acylamino groups.

Salze der neuen Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salts of the new compounds I can be prepared in a manner known per se. So you can e.g. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. form the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts are obtained in the usual way, e.g. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Inner salts can e.g. by neutralizing, e.g. of salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel. Salts obtained can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. by treatment with suitable acids and acid addition salts e.g. by treating with a suitable basic agent.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt. Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed at the outset as particularly preferred are obtained.

Die neuen erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen (I) können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. The new compounds (I) accessible according to the invention can e.g. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral or parenteral administration.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. In connection with the present description, organic radicals labeled “lower”, unless expressly defined, contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel l a) Eine Suspension von 2,4 g (5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)-acetylamino]-3-me' thoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss mit 1,4 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare blassgelbe Lösung wird auf 0°C gekühlt, unter Rühren mit 1,2 ml absolutem Pyridin und anschliessend mit 0,63 g (5,5 mMol) Methylsulf onylchlorid gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol versetzt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen, mit 2 N Salzsäure auf pH 2.0 gestellt und die wässrige Phase zweimal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Mg SO4) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Sili-kagel mit einem 1:1 Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünn-schichtchromatographisch einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonyl-aminophenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die aus Methylen-chlorid-Diäthyläther 1:3 umkristallisiert bei 140° unter Zersetzung schmilzt. Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf~0,63 (System: sek.-Butanol/Essig-säure/Wasser 67:10:23). Example la) A suspension of 2.4 g (5 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-aminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 20 ml of absolute methylene chloride, 1.4 ml of bis- (trimethylsilyl) acetamide are added under nitrogen and exclusion of moisture and the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes. The clear pale yellow solution is cooled to 0 ° C., 1.2 ml of absolute pyridine are added with stirring and then 0.63 g (5.5 mmol) of methylsulfonyl chloride dissolved in 10 ml of absolute methylene chloride are added. After 1 hour at 0 ° C. and 4 hours at room temperature, 2 ml of methanol are added to the reaction mixture and the solvent is removed on a rotary evaporator. The oily residue is taken up in 20 ml of water, adjusted to pH 2.0 with 2 N hydrochloric acid and the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried (Mg SO4) and concentrated on a rotary evaporator. The residue is purified on silica gel using a 1: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate as the eluent. The 7ß- [D-2-tert-butyloxy-carbonylamino-2- (3-methylsulfonyl-aminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtained from thin layer chromatography is obtained Methylene chloride diethyl ether 1: 3 recrystallized at 140 ° with decomposition melts. Thin layer chromatogram (silica gel; identification with ninhydrin): Rf ~ 0.63 (system: sec-butanol / acetic acid / water 67:10:23).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

b) Eine Suspension von 3,11 g (13,5 mMol) fein pulverisiertem 7 ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml ■absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur mit 3,8 ml Bis-Trimethylsilyl-acet-amid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerührt. b) A suspension of 3.11 g (13.5 mmol) of finely powdered 7β-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 60 ml of absolute methylene chloride is added under an argon atmosphere and at room temperature with 3.8 ml of bis-trimethylsilyl-acetamide were added (addition within about 10 minutes) and stirred for 45 minutes.

Eine auf —15° gekühlte Lösung von 4,44 g (15 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-nitrophenyl)-essigsäure und 1,67 ml 4-Methyl-morpholin in 90 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre mit 1,97 ml Chlorameisen-säure-isobutylester versetzt und während zusätzlichen 25 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene silylierte Ausgangsmaterial bei —15° getropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 200 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden nochmals mit Essig-säureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-nitrophenyl)-acetylamino]-3-me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm (Süikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf~0,52 (System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3400,1785,1710,1535, 1355 cm"1. A solution of 4.44 g (15 mmol) of D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-nitrophenyl) acetic acid and 1.67 ml of 4-methyl-morpholine in 90 ml of absolute acetonitrile is cooled to -15 ° 1.97 ml of isobutyl chloroformate are added under an argon atmosphere and left to react for an additional 25 minutes. The above-described silylated starting material is added dropwise to the mixed anhydride thus obtainable at −15 ° and the reaction mixture is stirred at 0 ° for 2 hours and at room temperature for 30 minutes. The solvent is then removed on a rotary evaporator, the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed three times with a saturated aqueous sodium chloride solution. The aqueous phases are extracted again with ethyl acetate. The combined organic solutions are dried over magnesium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The residue is purified on silica gel with a 1: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate as the eluent. The 7ß- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-nitrophenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid uniformly obtained by thin layer chromatography is obtained as an amorphous product; Thin layer chromatogram (Süikagel; identification with ninhydrin): Rf ~ 0.52 (system: sec-butanol / acetic acid / water 67:10:23), infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3400.1785.1710.1535, 1355 cm "1.

c) 1,17 g (2 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-nitrophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure gelöst in 30 ml Essigsäureäthylester werden in Gegenwart von 200 ml 5 %iger Palladium-Kohle bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit wenig Essigsäureäthylester gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Das angefallene Rohprodukt, 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, wird direkt für die Sulfonylierung verwendet. c) 1.17 g (2 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-nitrophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-car-bonic acid dissolved in 30 ml Ethyl acetate is hydrogenated in the presence of 200 ml of 5% palladium-carbon until 3 equivalents of hydrogen are taken up at room temperature and normal pressure. The catalyst is filtered off and washed with a little ethyl acetate. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product obtained, 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-aminophenyl) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, is used directly for the sulfonylation.

Beispiel 2 Example 2

a) Ein Gemisch von 0,557 g 7ß-[D-2-tert.-ButyIoxycarbo-nylamino)-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2,5 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure und 2,5 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 25 ml eines l:l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressig- a) A mixture of 0.557 g of 7β- [D-2-tert-butoxycarbonylamino) -2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 2.5 ml of precooled trifluoroacetic acid and 2.5 ml of methylene chloride are stirred for 30 minutes at 0 ° under an argon atmosphere and then mixed with 25 ml of a 1: 1 mixture of petroleum ether and diethyl ether at 0 °. The beige precipitate is filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under reduced pressure. The trifluoroacetic acid thus obtained

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

.55 .55

60 60

65 65

625247 625247

säure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert, und die saure wässerige Phase (pH 1,8) durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxid-lösung auf den pH-Wert 5,2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei etwa —18° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes als Monohydrat, das sich ab 170° zersetzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf 0,22 (System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23; Ultraviolettabsorptionsspektrum (inO,lN wässriger Salzsäure): Xmax = 272 nm (e = 7000). Acid salt of 7ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is dissolved in 5 ml of water, twice with 3 ml each of ethyl acetate extracted, and the acidic aqueous phase (pH 1.8) by dropwise addition of an aqueous sodium hydroxide solution to pH 5.2. The solution is concentrated to about half the volume, 12 ml of acetone are added and the mixture is left at about -18 ° for 16 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. This gives the 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt as a monohydrate, the decomposes from 170 °; Thin layer chromatogram (silica gel; identification with ninhydrin): Rf 0.22 (system: sec-butanol / acetic acid / water 67:10:23; ultraviolet absorption spectrum (inO, lN aqueous hydrochloric acid): Xmax = 272 nm (e = 7000).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden: The same connection can also be obtained as follows:

ai) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 8,0 g (14,4 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 40 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt, während 25 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 500 ml eines l:l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 70 ml Eiswasser gelöst und dreimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH~2,0) wird durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den pH-Wert 5,2 gestellt und bei 0° mit 160 ml Isopropa-nol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol-Wasser 2:1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch V2 Stunde in 50%iger wässriger Lösung bei 40° digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyIamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des innerenSalzes, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt; Smp. ab 174° (unter Zersetzen). ai) A solution of 8.0 g (14.4 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) acetylamino] -3-methoxy-cooled to 0 ° 3-cephem-4-carboxylic acid in 40 ml of absolute methylene chloride is mixed with 40 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid, stirred for 25 minutes at 0 ° under an argon atmosphere and then mixed with 500 ml of a 1: 1 mixture of petroleum ether and diethyl ether at 0 °. The beige precipitate is filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under reduced pressure. The trifluoroacetic acid salt thus obtained of 7ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is dissolved in 70 ml of ice water and three times with 30 ml each Extracted ethyl acetate. The acidic aqueous phase (pH ~ 2.0) is brought to pH 5.2 by dropwise addition of a 20% triethylamine solution in methanol and 160 ml of isopropanol are added at 0 °. The precipitate formed is recrystallized from isopropanol-water 2: 1, filtered off, washed with a little isopropanol and dried. Since the crystals still contain little organic solvent even after drying, they are digested for another V2 hours in 50% aqueous solution at 40 °, cooled to 0 °, filtered and dried again in a high vacuum at room temperature. This gives the 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, which is also in the form of a monohydrate; Mp from 174 ° (with decomposition).

aii) Eine Lösung von 300 mg (0,54 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0° gekühlt und anschliessend mit 30 ml Diäthyläther-Petroläther 1:1 versetzt. Das ausgefallene Ameisensäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 ml Eiswasser gelöst, dreimal mit 1,5 ml Äthylacetat extrahiert und am Rotationsverdampfer vom Wasser und der überschüssigen Ameisensäure befreit. Der Rückstand wird noch zweimal in je 3 ml Wasser aufgenommen und zur Trockne eingeengt, woraus direkt das Monohydrat der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-4-carbonsäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 173 — 175° (Zersetzung) isoliert werden kann; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,21 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): Xmax = 272 nm (e= 7100). aii) A solution of 300 mg (0.54 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 3 ml Formic acid is stirred for 3 hours under argon at room temperature, then cooled to 0 ° and then mixed with 30 ml of 1: 1 diethyl ether-petroleum ether. The precipitated formic acid salt of 7ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is dissolved in 3 ml of ice water, three times with 1, 5 ml of ethyl acetate extracted and freed from water and excess formic acid on a rotary evaporator. The residue is taken up twice in 3 ml of water and evaporated to dryness, from which the monohydrate of 7ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-4-carboxylic acid in the form pale yellow crystals of mp 173-175 ° (decomposition) can be isolated; Thin layer chromatogram (silica gel; developing with ninhydrin): Rf ~ 0.21 (system: sec. Butanol-acetic acid-water 67:10:23); UV spectrum (in 0.1 N aqueous hydrochloric acid): Xmax = 272 nm (e = 7100).

aüi) Eine Lösung von 2,2 g7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 99%iger Ameisensäure wird 1V2 Stunden bei 23° stehen gelassen und anschlies-s send im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Harz wird nacheinander mit je 25 ml Äther, Acetonitril und Acetonitril-H20 95:5 digeriert. Man erhält die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure als hellbeiges Pulver. Nach Umkristallisation aus io Wasser-Isopropanol 1:2 zeigt das Monohydrat folgende Eigenschaften: [o]ff = +143°±1° (c = 1, 0,1-n. HCl), UV.-Absorption in 0,1-n. HCl: Xmax = 272 nm (e = 7300). aüi) A solution of 2.2 g of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 22 ml 99 % formic acid is left for 1½ hours at 23 ° and then evaporated in vacuo. The resin obtained is digested successively with 25 ml ether, acetonitrile and acetonitrile-H20 95: 5. The 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-car-bonic acid is obtained as a light beige powder. After recrystallization from 1: 2 water-isopropanol, the monohydrate exhibits the following properties: [o] ff = + 143 ° ± 1 ° (c = 1, 0.1-n. HCl), UV absorption in 0.1- n. HCl: Xmax = 272 nm (e = 7300).

Beispiel 3 Example 3

ls a) Analog Beispiel 1 kann durch Mesylierung der 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschicht-20 chromatogramm (Silikagel, Identifikation mit Ninhydrin): Rf~0,68 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23), IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3390,2930,1775,1685,1485 und 1160 cm"1, erhalten werden. a) Analogously to Example 1, the 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-aminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid can be mesylated to give the 7β- [D-2-tert-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer 20 chromatogram (silica gel, identification with ninhydrin): Rf ~ 0.68 (System: sec. Butanol-acetic acid-water 67:10:23), IR spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3390, 2930, 1775, 1685, 1485 and 1160 cm "1 can be obtained.

25 25th

ai) In analoger Weise zu Beispiel 2 ai) kann man durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in der 7 ß-[D-2-tert.-Butyl-oxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe 30 freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]- 3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandeln mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-me-35 thylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln, das in Form des Hydrats vorliegt; Smp. ab 165° (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin: RF~0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); UV-Spektrum (0,1 N 40 Salzsäure): Xmax = 267 nm (s = 7600). ai) In a manner analogous to Example 2 ai), reaction with trifluoroacetic acid in the 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) acetylamino] -3- chloro-3-cephem-4-carboxylic acid release the amino group 30 and the obtained trifluoroacetic acid salt of 7ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] - 3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid Treat with a 20% triethylamine solution in methanol to the isoelectric point in the inner salt of the 7ß- [D-2-amino-2- (3-me-35 thylsulfonylamino-phenyl) -acetyl-amino] -3-chloro-3 convert cephem-4-carboxylic acid, which is in the form of the hydrate; Mp from 165 ° (decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel, developing with ninhydrin: RF ~ 0.17 (system: sec.butanol-acetic acid-water 67:10:23); UV spectrum (0.1 N 40 hydrochloric acid): Xmax = 267 nm (s = 7600 ).

aii) In analoger Weise zu Beispiel 2 aii) kann man durch Umsetzen mit Ameisensäure in der 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycar-bonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-45 chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen. Man erhält das Hydrat der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfo-nylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-cephem-4-carbonsäure als feines Kristallisat mit den gleichen physikalischen Eigenschaften wie unter ai) angegeben. aii) In a manner analogous to Example 2 aii), reaction with formic acid in the 7β- [D-2-tert-butyloxycar-bonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-45 chloro-3 -cephem-4-carboxylic acid release the amino group. The hydrate of 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-cephem-4-carboxylic acid is obtained as a fine crystallizate with the same physical properties as given under ai) .

50 50

Beispiel 4 Example 4

Analog Beispiel 1 kann man durch Behandeln von 7 ß-[D-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)-3-chlor-3-ce-phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit Methylsulfonyl-55 chlorid und Pyridin in Methylenchlorid den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ac-etylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester vom Smp. 184-187° (aus Aceton-Äther-Petroläther 1:2:2), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation 60 mit Ninhydrin): Rf~0,52 (System: Toluol-Äthylacetat 1:1), IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420,1790,1725,1700,1620,1158 cm"1, erhalten. Analogously to Example 1, by treating 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-aminophenyl) -3-chloro-3-ce-phem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester with methylsulfonyl-55 chloride and pyridine in methylene chloride the 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) ac-ethylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of mp. 184-187 ° (from acetone-ether-petroleum ether 1: 2: 2), thin layer chromatogram (silica gel; identification 60 with ninhydrin): Rf ~ 0.52 (system: toluene-ethyl acetate 1: 1), IR spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3420.1790.1725.1700.1620.1158 cm "1.

Eine Lösung von 2,18 g (3 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2- (3 -methylsulf onylaminophenyl) -3 -chlor- 3 -«s cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, l,8mlAnisolund 9,6 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend mit 200 ml Äther-Petroläther 1:1 versetzt. Das Trifluoressigsäure-Salz A solution of 2.18 g (3 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxy-carbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) -3-chloro-3 - "s cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 1.8 ml of anisole and 9.6 ml of trifluoroacetic acid in 20 ml of methylene chloride are stirred for 30 minutes at 0 ° and then mixed with 200 ml of ether-petroleum ether 1: 1. The trifluoroacetic acid salt

625 247 625 247

8 8th

wird in 10 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 4 ml Äthyl-acetat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit einer 20%igen Triäthylaminlösung im Methanol auf pH 5,0 gestellt, wobei sich nach Zugabe von 24 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Nach der Filtration, Waschen mit wenig Isopropanol und Trocknen bei vermindertem Druck erhält man farblose Kristalle des Hydrats der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure; Smp. ab 165° (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrid): Rf~0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); IR-Spektrum (in Njol): charakteristische Banden bei 3500, 3220, 1780,1685,1340 und 1155 cm"1. is dissolved in 10 ml of ice water and extracted twice with 4 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 5.0 with a 20% triethylamine solution in methanol, a colorless precipitate being formed after the addition of 24 ml of isopropanol. After filtration, washing with a little isopropanol and drying under reduced pressure, colorless crystals of the hydrate of 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem are obtained -4-carboxylic acid; Mp from 165 ° (decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel, developing with ninhydride): Rf ~ 0.17 (system: sec. Butanol-acetic acid-water 67:10:23); IR spectrum (in Njol): characteristic bands at 3500, 3220, 1780, 1685, 1340 and 1155 cm "1.

Beispiel 5 Example 5

a) In analoger Weise zu Beispiel 4 kann man durch Behandeln von 1,08 g (1,5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit 4,5 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid die Aminogruppe und die geschützte 4-Carboxylgruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäure-Salz durch Behandeln mit 20%iger Triäthylamin-Lösung in Methanol auf den iso-elektrischen Punkt in das innere Salz der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methyl-sulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln; Smp. ab 172° (Zersetzung). a) Analogously to Example 4, by treating 1.08 g (1.5 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3- Diphenyl methyl methoxy-3-cephem-4-carboxylate with 4.5 ml trifluoroacetic acid and 0.8 ml anisole in 10 ml methylene chloride release the amino group and the protected 4-carboxyl group and the trifluoroacetic acid salt obtained by treatment with 20% strength Triethylamine solution in methanol on the iso-electric point in the inner salt of 7 ß- [D-2-amino-2- (3-methyl-sulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid convert; Mp from 172 ° (decomposition).

ai) Ein Gemisch von 10,12 g (14 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ace-tyIamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 7ß-[D-2-Amino-2- (3 -methylsulf onyl-aminophenyl) -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, das in 70 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht dreimal mit je 25 ml Essigsäure-äthylester und stellt s den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5,6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und io unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig Isopropanol resp. Diäthyläther enthält, wird dieses noch V2 Stunde in 50%iger wässriger Lösung bei 40°C digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals getrocknet. Man erhält so in Form eines mikro-15 kristallinen Pulvers die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonyl-aminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbon-säure als inneres Salz, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt, Smp. ab 175°C (unter Zersetzen); [a]J° = +144° (c = 1,035 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm 20 (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,19 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Salzsäure): Xmax = 272 nm (b = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u.a. bei 3500, 3180,1760,1692, 25 1608,1150 und 978 cm \ ai) A mixture of 10.12 g (14 mmol) of 7β- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid- Diphenyl methyl ester, 8.6 ml of anisole and 145 ml of trifluoroacetic acid are stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then 400 ml of pre-cooled toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off. The trifluoroacetate of 7β- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonyl-aminophenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is dissolved in 70 ml of water, is thus obtained in powder form becomes. The mixture is washed three times with 25 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to about 5.6 with a 20% triethylamine solution in methanol, a colorless precipitate being formed after the addition of 160 ml of isopropanol. Stir in an ice bath for one hour. The colorless precipitate is filtered off, washed with isopropanol and diethyl ether and dried under reduced pressure. Since the crystals still little isopropanol or even after drying. Contains diethyl ether, this is digested for another V2 hours in 50% aqueous solution at 40 ° C, cooled to 0 °, filtered and dried again. This gives 7ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbon acid as the inner salt in the form of a micro-15 crystalline powder , which is also in the form of a monohydrate, mp. from 175 ° C (with decomposition); [a] J ° = + 144 ° (c = 1.035 in 0.1N hydrochloric acid); Thin layer chromatogram 20 (silica gel; developing with ninhydrin): Rf ~ 0.19 (system: sec. Butanol-acetic acid-water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1N aqueous hydrochloric acid): Xmax = 272 nm (b = 7300); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands etc. at 3500, 3180, 1760, 1692, 25 1608, 1150 and 978 cm \

Beispiel 6 Example 6

Eine Suspension von 4,75 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methyl-sulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-30 carbonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert kleiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7ß-[D-2-Amino-2-35 (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz. A suspension of 4.75 g of 7β- [D-2-amino-2- (3-methyl-sulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-30 carboxylic acid in 50 ml water and 2 ml Alcohol becomes slow with a total of about 5 ml of 2-n with stirring and pH control at a pH value less than 7.6. Bring sodium hydroxide solution. The solution, freed from few residues by filtration, gives, after lyophilization, 4.9 g of 7β- [D-2-amino-2-35 (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt.

b b

Claims (10)

625 247625 247 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7 ß-[D-2-Amino-2- 4-carbonsäuren der Formel 1. Process for the preparation of new 7β- [D-2-amino-2- 4-carboxylic acids of the formula A> A> - • -CH-CO-NH- * - • -CH-CO-NH- * i. y-A /-* i. y-A / - * Niederalkyl-SO^NH Q: Lower alkyl-SO ^ NH Q: COOH COOH worin R Halogen mit Ordnungszahl bis 35 oder Niederalkoxy bedeutet und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7 ß-[D-2-Amino-2-(aminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäure der Formel is wherein R is halogen with atomic number up to 35 or lower alkoxy and their salts, characterized in that in a 7 ß- [D-2-amino-2- (aminophenyl) acetylamino] -3-R-3-cephem-4- carboxylic acid of the formula is • — • S • - • p A \ / \ A \ / \ •C >-CH-CONH-. • • • C> -CH-CONH-. • • A«' I J N. ,*_R (XVIII) A «'I J N., * _ R (XVIII) NH \ v 20 NH \ v 20 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man als Niederalkansulfonsäure Methansulfonsäure verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that 35 is used as the lower alkanesulfonic acid methanesulfonic acid. 2 NH2 CT • 2 NH2 CT • COOH COOH worin R die unter Formel I genannte Bedeutung hat und worin die D-2-Aminogruppe intermediär und die 4-Carboxylgruppe 2s gegebenenfalls intermediär geschützt ist und die Aminogruppe am Phenylring in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vorliegt, die Aminogruppe am Phenylring mit einer Niederalkansulfonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon in eine Niederalkylsulfonylamino- 30 gruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung (I) oder in ein anderes Salz und/oder, in which R has the meaning given under formula I and in which the D-2-amino group is intermediately protected and the 4-carboxyl group 2s is optionally protected intermediately and the amino group on the phenyl ring is in free form or in the form of a reactive derivative, the amino group on the phenyl ring with a Converted lower alkanesulfonic acid or a reactive functional derivative thereof into a lower alkylsulfonylamino group and, if desired, a salt obtained into the free compound (I) or into another salt and / or, wenn erwünscht, eine freie Verbindung (I) in ein Salz umwandelt. if desired, converting a free compound (I) to a salt. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE (niederaIkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem- PATENT CLAIMS (NiederaIkylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] -3-R-3-cephem- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Niederalkansulfonsäure Mesylchlorid verwendet. 40 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that mesyl chloride is used as the reactive functional derivative of a lower alkanesulfonic acid. 40 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,dass man die Aminogruppe am Phenylring mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Niederalkansulfonsäure in Gegenwart einer Base in eine Niederalkyl-sulfonylaminogruppe umwandelt. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one converts the amino group on the phenyl ring with a reactive functional derivative of a lower alkanesulfonic acid in the presence of a base in a lower alkyl sulfonylamino group. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Pyridin verwendet. 5. The method according to claim 4, characterized in that pyridine is used as the base. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen (I) und Salze davon herstellt, worin Niederalkylsulfonylamino Methylsulfonyl-amino bedeutet. 6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that compounds (I) and salts thereof are prepared in which lower alkylsulfonylamino means methylsulfonylamino. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen (I) und Salze davon herstellt, worin Niederalkylsulfonylamino sich in 3-Stellung des Phenylrests befindet. 7. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that compounds (I) and salts thereof are prepared in which lower alkylsulfonylamino is in the 3-position of the phenyl radical. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbon-säure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt. 8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that the 7 ß- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4- produces carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyI)-acetyIamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt. 9. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that the 7 ß- [D-2-amino-2- (3-methylsul-fonylaminophenyI) -acetyIamino] -3-methoxy-3-cephem-4- car-bonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof. 10. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 1 erhaltenen Verbindungen. 10. The compounds obtained by the process of claim 1.