CH624959A5

CH624959A5 -

Info

Publication number: CH624959A5
Application number: CH820779A
Authority: CH
Inventors: Martin Christopher Cook; Gordon Ian Gregory; Janice Bradshaw
Original assignee: Glaxo Operations Ltd
Priority date: 1974-08-15
Filing date: 1979-09-11
Publication date: 1981-08-31
Also published as: US4011215A; JPS5143790A; CH627183A5; DK368675A; SE7509139L; ZA755249B; ATA637075A; AU8398775A; AT343279B; FR2281765B2; CA1073901A; DE2536337A1; FR2281765A2; NL7509688A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.

Die Cephalosporinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Cepham [J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400] benannt. Der Ausdruck «Cephem» betrifft die Cephamgrundstruktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist.

Es sind zahlreiche C ephalosporin Verbindungen bekannt, die eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Diese Verbindungen besitzen eineA3-Unsättigung und sind in 3-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe und in 7ß-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert.

Es wurde nun gefunden, dass die antibiotischen Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-carbonsäure vorwiegend durch die Natur der 7ß-Acylamidogruppe und die Art des Substituenten in 3-Stellung bestimmt werden. Es wurden nun zahlreiche Forschungsarbeiten zur Auffindung von Kombinationen dieser Gruppen durchgeführt, um antibiotisch wirksame Cephalosporinverbindungen mit besonderen Eigenschaften zu erhalten.

Cephalosporin-Antibiotika werden zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Sie werden insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien, die gegen andere Antibiotika, wie Penicilline, resistent sind, hervorgerufen, sowie zur Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind, eingesetzt. Für viele Anwendungen besteht der Wunsch, ein Cephalosporin-Antibiotikum zur Verfügung zu haben, das sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mikroorganismen wirksam ist. Es wurden daher grosse Anstrengungen unternommen, Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zu entwickeln.

Beispielsweise beschreiben die US-Patentschriften 3 484 437 und 3 706 746 Cephalosporine, welche in 3-Stellung eine N-substituierte Carbamoyloxymethylgruppe aufweisen, in 7-Stellung jedoch einen gegenüber vorerwähnter Formel I völlig anderen Substituenten tragen.

Die Verwendung einer Vielzahl handelsüblicher oder zu Versuchszwecken hergestellter Cephalosporin-Antibiotika wird in der Praxis durch ihre verhältnismässig hohe Empfindlichkeit gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen Bakterien erzeugt werden, eingeschränkt. Cephalosporin-Anti-

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biotika mit breitem Wirkungsspektrum sollten daher mit einer beträchtlichen Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, einschliesslich solcher, die von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, ausgestattet sein.

Eine weitere Schwierigkeit bei der therapeutischen Anwendung von Cephalosporin-Antibiotika besteht darin, dass sie in vivo abgebaut werden, z.B. durch im Körper vorhandene Enzyme, z.B. Esterasen, wodurch sie desaktiviert werden.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I eine spezielle Kombination der Substituenten in 7ß- und 3-Stellung aufweisen, wodurch diesen Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum, verbunden mit einer hohen ß-Lactamase-Stabilität und einer guten Stabilität in vivo verliehen wird.

Den Verbindungen der Formel I strukturell verwandt sind gewisse Cephalosporin-oxime, welche in 3-Stellung eine durch einen Halogenkohlenwasserstoffrest substituierte Carbamoyl-gruppe besitzen (deutsche Offenlegungsschrift 2 223 375 der Patentinhaberin); unter diesen wird die (6R,7R)-3-(2-Chlor-äthy lcarbamoyloxymethyl)- 7-( phenyl-2-methoxyimin oacet-amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure als Beispiel angeführt. Dagegen beschränkt sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung solcher Cephalosporine, die als Substituenten in 7-Stellung lediglich die 2-Fuiyl-2-methoxyiminoacetamidogrup-pe aufweisen. Diese neue Verbindungsgruppe zeigt eine im Vergleich mit den erwähnten Phenylanalogen höhere Aktivität. Im übrigen kann aufgrund der Angaben dieser deutschen Offenlegungsschrift nicht erwartet werden, dass die hier erstmals verwirklichte Kombination bestimmter Substituenten in 3- und 7-Stellung Verbindungen mit ausgezeichneter Breitbandwirkung, hoher Beständigkeit gegenüber ß-Lactamase und guter Stabilität in vivo ergeben würde.

Wie erwähnt, ist bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die 7ß-Acylamidogruppe eine 2-Furyl-2-meth-oxyiminoacetamidogruppe, die im wesentlichen in der syn-Konfiguration vorliegt, während der Substituent in 3-Stellung eine Chloralkylcarbamoyloxymethylgruppe ist.

Diese Konfiguration wird gemäss dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39, 9 1340) wie folgt dargestellt:

C.CO.NH-

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io Der Ausdruck «nicht-toxisch», wie er hier auf die Derivate der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angewandt wird, umfasst jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind, z.B. Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate, insbesondere Hydrate, io Salze, die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbin-dungen hergestellt werden können, schliessen ein:

Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Cal-ciumsalze, und Salze mit organischen Basen, z.B. Procain-, 2o Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanol-amin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglu-coseamin-Salze.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Aminogruppen oder quaternäre 25 Aminogruppen aufweisenden Polystyrol- oder vernetzten Po-lystyrol/Divinylbenzol-Copolymer-Harz gebildet werden.

Rs bedeutet beispielsweise C hlormethyl, Chloräthyl oder Chlorpropyl, vorzugsweise 2-Chloräthyl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, ein-30 schliesslich der nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen, zeichnen sich durch ihre hohe antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen, die mit einer besonders hohen Stabilität gegen ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet 35 werden, verbunden ist, aus. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, geeignet.

Von den Verbindungen der Formel I ist aufgrund ihres 40 breiten Wirkungsspektrums, ihrer Stabilität in Anwesenheit von Humanserum, ihrer hohen Stabilität gegen ß-Lactamasen, die durch eine Vielzahl von Mikroorganismen erzeugt werden, und ihrer Widerstandsfähigkeit gegen mammare Esterasen das syn-Isomer der (6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yI)-2-methoxyiminoacet-45 amido]-3-N-methyl-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-car-bonsäure, entsprechend der Formel so zes vorliegen kann, bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Ais Schutzgruppen für die 4-Carboxylgruppen kommen es insbesondere solche Gruppen in Betracht, die in einer späteren Stufe der Reaktionsfolge leicht wieder abgespalten werden können und die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Zur Einführung der Schutzgruppe eignen sich insbe-

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sondere esterbildende Alkohole (aliphatische oder aliphatische), Phenole, Silanole oder Stannanole sowie symmetrische oder gemischte Anhydride, die sich von einer geeigneten Säure ableiten.

Beispiele für geschützte Carboxylgruppen sind z.B. in der BE-PS 783 449 beschrieben. Bevorzugte geschützte Carboxylgruppen sind z.B. Arylniederalkoxycarbonyl, wie p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenyl-methoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, wie t-Butoxycarbo-nyl, und Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach üblichen literaturbekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolyse.

Erhält man als Verfahrensprodukt eine Verbindung der Formel I, worin B >S -» O bedeutet, so kann diese zur entsprechenden Verbindung, worin B >S bedeutet, reduziert werden. Die Reduktion kann in der Weise erfolgen, dass man ein in situ hergestelltes Acyloxysulfonium- oder Alkyloxy-sulfoniumsalz, welches z.B. im Falle des Acetoxysulfoniumsal-zes durch Behandeln des Sulfoxyds mit Acetylchlorid erhalten wird, reduziert. Die Reduktion kann mit Hilfe vonNatriumdi-thionit oder von Jodionen, wie sie in Lösungen von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorliegen, vorgenommen werden, wobei allgemein bei einer Temperatur von -20 bis + 50°C gearbeitet wird.

Umgekehrt kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B >S bedeutet, in eine entsprechende Verbindung, worin B >S — O bedeutet, übergeführt werden, indem man sie mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z.B. einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorbenzoesäure, oder mit t-Butylhypochlorit, zweckmässigerweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, behandelt.

Die Isomerisierung erhaltener Ceph-2-em-Verbindungen zu den entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen kann durch Behandeln mit einer Base erfolgen.

Die Verfahrensprodukte können anschliessend in ihre nicht-toxisch en Derivate, z.B. Salze oder Ester, übergeführt werden.

Durch Umsetzung mit Natrium- oder Kalium-2-äthylhe-xenoat erhält man beispielsweise das bevorzugte Natriumbzw. Kaliumsalz.

Biologisch annehmbare Ester können durch Umsetzung mit einem der üblichen Veresterungsmittel hergestellt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Verbindung der Formel II auch in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. des Tosylats, oder eines N-Silylderivats eingesetzt werden. Die 4-Carboxylgruppe wird zweckmässigerweise während der Acylierungsreaktion geschützt. Ausser- . dem kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels gearbeitet werden.

Die Säure der Formel II kann als freie Säure oder in Form eines amidbildenden Derivats, z.B. eines Säurehalogenids, eingesetzt werden. Verwendet man ein der Säure der F ormel III entsprechendes Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder-bromid, so kann die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur von -50 bis + 50°C, vorzugsweise von -20 bis + 30°C, durchgeführt werden. Dabei kann in einem wäss-rigen oder nicht-wässrigen Medium gearbeitet werden.

Wird ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet, so empfiehlt es sich, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, welches dazu dient, den bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden, zu arbeiten. Geeignete säurebindende Mittel sind z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, anorganische Basen, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder Oxirane. Als Oxirane kommen für diesen Zweck Nieder-1,2-alkylenoxyde, wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, in Betracht.

Wird eine Säure der Formel III in Form der freien Säure s eingesetzt, so ist die Gegenwart eines Kondensationsmittels wünschenswert. Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, wie N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid oder N-Äthyl-N'-dimethylaminopropyl-carbodiinrid, io Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oderlsoxa-zoliniumsalze, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Ace-i5 tonitril, durchgeführt.

Die Acylierungsreaktion kann auch unter Verwendung anderer amidbildender Derivate der Säuren der Formel III, z.B. der symmetrischen oder gemischten Anhydride, durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können z.B. durch Umsetzung 20 mit Pivalinsäure oder mit einem H alo genform iat, wie Nieder-alkylformiat, erhalten werden. Die symmetrischen oder gemischten Anhydride können in situ erzeugt werden. So kann z.B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Ätho-xycarbonyI-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin erzeugt werden. 25 Ausserdem können gemischte Anhydride durch Umsetzung mit Phosphorsäuren, wie phosphorigen Säuren, Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B. p-To-luolsulfonsäure, erzeugt werden.

Werden die Ausgangsverbindungen der Formel III in 30 Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so kommen hierfür beispielsweise die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfon-säure oder Methansulfonsäure gebildeten in Betracht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibakteriellen Ver-35 bindungen können in irgendeiner Weise in eine zu der Verabreichung in der Human- wie in der Veterinärmedizin geeignete Form formuliert werden, indem man in analoger Weise wie bei anderen Antibiotika arbeitet.

Die Zubereitungen können den Wirkstoff in Mengen von io 0,1% aufwärts, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60%, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in 45 einem Bereich von 500 bis 4000 mg täglich, in Abhängigkeit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder so Tetracyclinen, verabreicht werden.

Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern.

Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die Schmelzpunkte in den Beispielen wurden auf einer Kofler-Bank be-55 stimmt. Die Strukturen wurden auch durch Infrarotspektroskopie und kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestätigt. Ultraviolettspektren wurden in einem Phosphatpuffer vom pH-Wert 6 gemessen.

so Herstellung der Ausgangsverbindung

( 6R, 7R )- 7-A mino-3-(2-chloräthylcarbamoyloxymethyl)-

-ceph-i-em-4-carbonsäure

Eine Suspension von 300 g (13 mMol) (6R,7R)-7-Amino-65 -3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 150mlDi-chlormethan wird unter Rühren auf 0°C abgekühlt, dann werden 4,35 g (7,3 mMol) Tributylzinnoxyd und anschliessend 1,82 ml ( 13,15 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Nach 10 Minu

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ten werden 4,00 g (37,8 mMol) 2-Chloräthylisocyanat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, worauf durch Dünnschichtchromatographie (Acetoni-tril : Wasser =5:2) festgestellt wurde, dass die Umsetzung • praktisch vollständig vonstatten gegangen war. Das Reaktionsgemisch wurde geklärt und mit 10 ml Wasser versetzt, worauf der pH-Wert durch Zugabe von Ameisensäure auf 3,8 eingestellt wurde. Der Niederschlag wurde während 30 Minuten gerührt und dann abfiltriert. Der N iederschlag wurde aufgeschlämmt und durch Zentrifugieren mit Dichlormethan (3 X 100 ml) gewaschen und anschliessend unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,035 g der Titelverbindung als isabellfarbenen Feststoff, der sich ohne Schmelzen zersetzte.

[a]D + 60° (c 1,14 DMSO), (pH6-Puffer) 263 nm (Egm 201; e 6750).

Beispiel

(6R,7R)-3-(2-Chloräthylcarbamoyloxymethyl)-7-[(Z)-2--(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-car-bonsäure

Eine Lösung von 4,9 g (23,6 mMol) Phosphorpentachlorid in 45 ml trockenem Dichlormethan wurde auf-5°C abgekühlt, mit 2,3 ml (24,8 mMol) N,N-Dimethylacetamid behandelt, erneut auf-5°C abgekühlt und anschliessend mit 4,4 g (23,6 mMol) Ammonium-(2Z)-2-(fur-2-yl)-methoxyiminoace-tat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit 25 ml Wasser versetzt und weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt.

Die untere Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von Dichlormethan auf etwa 50 ml verdünnt.

Eine Suspension von 3,54 g ( 10,6 mMol) (6R,7R)-7-Amino-3-(2-chloräthylcarbamoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbon-5 säure in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde auf-5°C abgekühlt und mit 1,5 ml ( 11 mMol) Triäthylamin versetzt. Ein Teil der, wie vorstehend beschrieben hergestellten, Lösung des Säurechlorids (25 ml, etwa 11 mMol) wurde im Laufe von 20 Minuten zugegeben, so dass die Temperatur 0°C nicht io überstieg. Dann wurden weitere 1,5 ml ( 11 mMol) Triäthylamin zugegeben, um die basische Reaktion des Reaktionsgemisches sicherzustellen. Nach Beendigung der Zugabe der Säurechlorid-Lösung wurde das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten lang gerührt und anschliessend zweimal mit je 100 ml io 2n-Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wässrigerNatriumbicarbonatlösung(3%, 3 X 150 ml) extrahiert, worauf die Extrakte vereinigt und mit 300 ml Äthylace-tat gewaschen wurden. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit Phosphorsäure auf 20 pH 1,9 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt, dann wurde die wässrige Schicht mit weiterem Äthylacetat (2 X 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 2n-Salzsäure (2 X 200 ml), Wasser (4 X 200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über 25 Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Durch Verreiben des resultierenden Schaumes mit Äther erhielt man 1,48 g der Titelverbindung als weissen Feststoff. Dieser zersetzte sich ohne zu schmelzen.

[oiJd + 104,8° (c 1,02 DMSO),\max (pH6-Puffer) 274 nm 30 (E^m 290; e 14 100).

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von antibiotisch wirksamen neuen 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel:

■C. COi'.'H

CK,0.CO.NH.R

oCH

COOK

worin

Rs eine durch Chlor substituierte C1-C4-Alkylgruppe; und B >Soder>S->0

bedeuten, sowie von deren nicht-toxisch en Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das syn-Isomere oder ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, einer Verbindung der Formel:

H H I i

NH

CH„0. CO .NHR'

(II),

:00H

worin die gestrichelte Linie angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, oder ein Säureadditionssalz oder N-Silylderivat davon, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4-Carboxylgruppe, mit einer Säure der Formel:

C.COOH

CH

oder einem ihrer amidbildenden Derivate umsetzt und eine erhaltene Ceph-2-em-Verbindung zur entsprechenden Ceph--3-em-Verbindung isomerisiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungder Verbindungen derFor-mel II mit einer Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von -20 bis + 30°C durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurechlorid der Säure der Formel III verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt, wobei man als säurebindendes Mittel ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung derFormel III in Form der freien Säure einsetzt und die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt, wobei man als Kondensationsmittel ein Carbodiimid, ein Carbonyldiimidazol oder ein Isoxazoliniumsalz verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxisches Salz überfuhrt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit Natrium-2-äthylhexenoat in ihr Natriumsalz überführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Rs eine 2-Chloräthylgruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel III oder einem ihrer amidbildenden Derivate zur (6R,7R)-3--(2-Chloräthyl-carbamoyloxymethyl)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2--methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure(syn-Iso-mer) umsetzt und diese gewinnt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B >S-.0 bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, worin B >S bedeutet, reduziert.
10. Verfahren zur Herstellung biologisch annehmbarer Ester von Verbindungen der Formel I. dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspnich 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese verestert.