CH624399A5

CH624399A5 -

Info

Publication number: CH624399A5
Application number: CH46077A
Authority: CH
Inventors: Willy Dr Burkard; Pierre-Charles Dr Wyss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-03-08
Filing date: 1977-01-14
Publication date: 1981-07-31
Also published as: SE426823B; SE7702554L; AT344713B; FR2362137B1; DK148825B; JPS52108982A; DE2710063C2; ATA167476A; NL188217B; JPS6218555B2; CA1081227A; GB1572745A; AU509507B2; ZA771212B; FR2362137A1; NL7701576A; BE852144A; AU2285377A; DK148825C; JPH0244813B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiobenzamiden der allgemeinen Formel

worin X Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl oder Cî-4-Alkyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen hiervon.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydro-halogenide, z. B. Hydrochloride; Phosphate, Alkyl- und Mono-aryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate; Acetate, Citrate, Benzoate und dergleichen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid und p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid.

Die Verbindungen der Formel I und die Säureadditionssalze hiervon können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise ein Benzonitril der Formel

CN

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worin X obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas mit Methanol oder Äthanol zum Hydrochlorid des entsprechenden Benzimidates der Formel

IV

n \=

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worin X obige Bedeutung hat und Y Methoxy oder Äthoxy bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Umsetzung von N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der obigen Formel II wird zweckmässig ohne Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 140 °C, vorzugsweise bei etwa 90 °C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter

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worin X und Y obige Bedeutung haben, umsetzen. Dieses Hydrochlorid kann danach in Gegenwart von Pyridin mit Schwefelwasserstoff in die erwünschte Verbindung der Formel II überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.

Die MAO hemmende Aktivität der Verbindungen der Formel I kann unter Verwendung von Standardmethoden

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bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leber-homogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger Verbindungen der Formel I sowie deren Toxizität wird aus den folgenden EDso-Werten ([imol/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LDso-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:

Verbindung

ED50 LD5H

p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-

thiobenzamid

2 1250-2500

p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-

thiobenzamid

10 >5000

Die Verbindung der Formel I können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium-stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Beispiel 1

10,6 g O-Äthyl-p-t-butyl-thiobenzoat und 6,2 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden 2 Stunden bei 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur s gekühlt, mit 50 ml Eiswasser versetzt und unter Eiswasserkühlung und Rühren mit 3N Salzsäure angesäuert. Dann wird die Lösung mit zweimal 100 ml Diäthyläther extrahiert und die wässrige Phase unter Eiswasserkühlung und Rühren mit Ammoniak basisch gestellt. Das kristalline Produkt io wird abfiltriert und mit kaltem Wasser und Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhält man 6,7 g p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-thio-benzamid, Smp. 129 °C.

Das im obigen Verfahren verwendete O-Äthyl-p-t-butyl-thiobenzoat kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 41,2 g p-t-Butylbenzonitril in 450 ml absolutem Äthanol wird unter Eiswasserkühlung mit Chlor-wasserstoffgas gesättigt und über Nacht bei 4°C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand mit dreimal 300 ml Äthanol wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 500 ml Diäthyläther verrieben und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Diäthyläther erhält man 56,1 g Äthyl-p-t-butyl-benzimidat-hydrochlorid, Smp. 116°C.

25 g Äthyl-p-t-butylbenzimidat-hydrochlorid werden in 65 ml mit Schwefelwasserstoff gesättigtem Pyridin gelöst. Anschliessend wird Schwefelwasserstoff 6 Stunden unter Eiswasserkühlung eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird danach unter Eiswasserkühlung und Rühren nacheinander mit 50 ml Eiswasser, 90 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 90 g Eis versetzt und dann mit dreimal 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Salzsäure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und destilliert (100° C, 0,04 Torr).

Es werden 21g O-Äthyl-p-t-butyl-thiobenzoat erhalten.

Beispiel 2

6,1 g O-Äthyl-p-brom-thiobenzoat und 3,25 gN-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden 2 Stunden bei 90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur gekühlt, mit 25 ml Eiswasser versetzt und unter Eiswasserkühlung und Rühren mit 3N Salzsäure angesäuert. Dann wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 3,7 g p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenz-amid-hydrochlorid, Smp. 231°C.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiobenzamiden der allgemeinen Formel

C — NH — CH2—CH2— N 0 I

w worin X Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

II

bindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Brom bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X t-Butyl bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.

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worin X obige Bedeutung hat und Y Methoxy oder Äthoxy bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Ver-