CH624090A5

CH624090A5 -

Info

Publication number: CH624090A5
Application number: CH1167477A
Authority: CH
Inventors: Lucien Nedelec; Daniel Frechet; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-09-23
Filing date: 1977-09-23
Publication date: 1981-07-15
Also published as: BE858932A; JPS5356647A; US4154852A; NL7710459A; DE2742890A1; FR2365339A1; GB1560806A; FR2365339B1

Description

L'invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène, racémiques ou optiquement actifs, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:

atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à

5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N, un hétérocycle saturé renfermant de 4 à

5 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par 10 exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme hétérocycle saturé renfermant de 4 à

6 atomes de carbone pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical pyrroli-

is dino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, N-éthylpipérazinyle, N-propylpipérazinyle ou N-butylpipérazi-nyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhy-20 drique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane- ou éthanesulfo-niques, arylsulfoniques tels que les acides benzène- ou paratoluè-25 nesulfonique et arylcarboxyliques.

Parmi les produits, obtenus par les procédés de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 35 minéraux ou organiques, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle.

Parmi ceux-ci, on peut enfin citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 40 minéraux ou organiques, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical méthyle.

Parmi les produits obtenus par les procédés de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits décrits dans les 45 exemples.

Les produits de formule I tels que définis ci-dessus, comportent un carbone asymétrique; ils peuvent ainsi se présenter sous deux formes énantiomères.

L'invention concerne la préparation aussi bien des formes 50 racémiques qu'optiquement actives des dérivés de formule I.

Le procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule I, telle que définie ci-dessus, est caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule:

(II)

60

avec une amine de formule :

(I)

H-N

(III)

\

R,

dans laquelle X représente un radical nitro, un radical amino, un radical méthoxyle ou un radical hydroxyle, Ri représente un dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule:

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4

NO,

(IV)

réduit ledit produit de formule IV pour obtenir un produit de formule:

OH

(V)

/R1

déshydrate ce dernier pour obtenir un produit de formule:

et que l'on isole ledit produit de formule IA.

Dans un second procédé selon l'invention, on prépare d'abord le composé de formule IA, puis on réduit ce dernier au moyen d'un agent réducteur sélectif pour obtenir un produit de formule:

NH

-nC^

R2

(IB)

Dans des modes préférés de mise en œuvre de l'invention, les procédés de préparation ci-dessus décrits sont exécutés comme suit:

a) La réaction du produit de formule II avec l'amine de for-

5 mule III est effectuée à température ambiante, au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que le méthanol ou l'étha-nol.

b) La réduction sélective du produit de formule IV est effectuée au moyen du borohydrure de sodium en présence d'un alcanol io de bas poids moléculaire tel que le méthanol ou l'éthanol, ou au moyen du diborane, au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.-

c) La déshydratation du produit de formule V est effectuée au moyen de l'acide polyphosphorique, au moyen du bisulfate de

15 potassium, ou au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlor-hydrique ou l'acide sulfurique, au sein d'un solvant organique tel que le dioxanne.

d) Le réducteur sélectif est constitué par un mélange réducteur tel que le mélange chlorure stanneux/acide chlorhydrique.

20 e) La réaction du produit de formule IB avec l'acide nitrosyle sulfurique est effectuée en milieu acétique, f) La décomposition du sel de diazonium est effectuée au moyen d'acide sulfurique.

Il va de soi que les dérivés de formule I, comportant un car-25 bone asymétrique, peuvent être dédoublés, selon les méthodes usuelles, au moyen d'acides optiquement actifs.

Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés, en faisant réagir, en proportions sensiblement stœchiométriques, 30 un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés.

Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.

Le produit de formule II peut être préparé par un procédé selon lequel on fait réagir le produit de formule :

35 0

dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, et isole ce dernier.

Dans un troisième procédé selon l'invention, on prépare d'abord le composé de formule IB, puis on fait réagir ledit produit de formule IB avec l'acide nitrosylesulfurique pour obtenir le sel de diazonium correspondant que l'on traite par le méthanol, pour obtenir un produit de formule :

40

(VI)

et isole ledit produit.

Dans un quatrième procédé selon l'invention, on prépare d'abord le composé de formule IB, puis on fait réagir ledit produit de formule IB avec du nitrite de sodium en milieu sulfurique pour obtenir le sel de diazonium correspondant et on décompose ce dernier pour obtenir un produit de formule:

y \

X (IE>)

et isole ledit produit.

Le cas échéant, on salifie ensuite les produits de formule IA, IB, IC ou ID ainsi obtenus.

avec du bromure cuivrique, du brome ou un complexe bromé au sein d'un solvant organique, pour obtenir le produit de formule :

45 g

(VII)

débromhydrate ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour obtenir le produit de formule II 55 recherché.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre du procédé de préparation ci-dessus décrit, le complexe bromé est constitué par le perbromure de pyridinium.

Les produits obtenus par le procédé de la présente invention 60 possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués notamment de remarquables propriétés dans les tests d'activité antidépressive.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'aminoben-zocycloheptène de formule I, ainsi que de leurs sels pharmaceu-65 tiquement acceptables, à titre de médicaments.

Parmi ces médicaments, on retient de préférence les nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène répondant à la formule I, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, Ri représente un

5

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atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant, de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides phaimaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient enfin ceux répondant à la formule I, dans laquelle X a la signification déjà indiquée, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent:

— Le 6,7-dihydro 7-méthylamino 2-nitro-[5H]-benzocyclohep-tène.

— Le 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocyclohep-tène.

— Le 6,7-dihydro 2-méthoxy 7-méthylamino-[5H]-benzocyclo-heptène.

— Le 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène 2-ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement, des dépressions névrotiques et, éventuellement, dans le traitement de la maladie de Parkinson.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 10 mg à 300 mg/j, par voie orale chez l'homme.

Les nouveaux dérivés de formule I, telle que définie ci-dessus, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdits sels.

A titre de médicaments, les nouveaux dérivés de l'aminoben-zocycloheptène de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Sont des produits intermédiaires nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I,

— le produit de formule:

0

NO

les produits de formule:

N0

dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, et notamment la 7-méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocy-cloheptène 5-one;

— les produits de formule:

NO

dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, et notamment la 7-méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocy-cloheptène 5-ol.

Le produit de formule VI peut être préparé comme indiqué dans «J. Org. Chem.», 26, 27 (1961).

Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Exemple 1 :

Chlorhydrate de 6,7-dihydro 7-méthylamino 2-nitro-[5H]-ben-zocycloheptène.

Stade A :

7-Méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocyclohep-tène 5-one.

On introduit 101,6 g de 8,9-dihydro 3-nitro-[5H]-benzocyclo-heptène 5-one dans 11 d'éthanol, agite et ajoute à 20° C en 30 mn environ, une solution de 101,5 g de monométhylamine préparée extemporanément par barbotage dans 700 cm3 de benzène. On agite 2Vi h à température ambiante et laisse reposer 12 h. On concentre à sec sous vide et obtient 125 g de 7-méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocycloheptène 5-one sous la forme d'une huile brune.

Stade B:

7-Méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocyclohep-tène 5-ol.

On introduit 125 g de 7-méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétra-hydro-[5H]-benzocycloheptène 5-one dans 21 d'éthanol et ajoute en maintenant la température entre 25 et 30° C la solution de 125 g de borohydrure de sodium dans 625 cm3 d'eau à 10°C. On agite 1 h et laisse reposer 12 h, concentre à 0,5 1, ajoute 0,51 d'eau et extrait par 4 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, extrait par 3 fois 200 cm3 d'acide chlorhy-drique 2N, lave la phase acide par 200 cm3 de chlorure de méthylène, alcalinise par un excès d'ammoniaque en maintenant la température à + 10°C. On extrait par 5 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, réunit et sèche les phases organiques sur sulfate de sodium. On concentre à sec sous vide, obtient 103 g de produit brut que l'on reprend dans 1,5 1 du mélange éther/acétate d'éthyle (2/1). On ajoute 10 g de charbon actif, filtre et concentre sous vide. On recueille 95 g de 7-méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétra-hydro-[5H]-benzocycloheptène 5-ol sous forme d'une résine brune.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Stade C:

Chlorhydrate de 6,7-dihydro 7-méthylamino 2-nitro-[5H]-ben-zocycloheptène.

On mélange 36 g de 7-méthylamino 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocycloheptène 5-ol et 72 g de sulfate acide de potassium, et porte dans un bain métallique chauffé à 210°C. On chauffe ainsi en agitant pendant 20 mn, refroidit et reprend dans 11 d'eau. On alcalinise la solution obtenue par de l'ammoniaque concentrée, extrait par du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. On obtient 31,4 g de produit brut, ajoute 37 g de produit identique obtenus lors d'une préparation antérieure et Chromatographie le tout, soit 68,4 g, sur gel de silice.

On élue par le mélange chlorure de méthylène/méthanol/trié-thylamine (90/5/5), et obtient une fraction homogène de 16 g de produit attendu que l'on reprend dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre et concentre à sec sous vide. On obtient le produit attendu sous forme de base.

Préparation du chlorhydrate.

On reprend la base dans 160 ml de méthanol, refroidit à + 10°C et ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle à 17 g/%/cm3. On ajoute 420 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre sous vide, essore, lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther.

Après séchage, on obtient 18 g de chlorhydrate de 2-nitro 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène sous forme de cristaux blancs (F~220°C).

La 8,9-dihydro 3-nitro-[5H]-benzocycloheptène 5-one peut être préparée comme suit:

Stade A :

6-Bromo 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocycloheptène 5-one.

Dans 2,1501 d'acétate d'éthyle, on introduit 935 g de bromure cuivrique, porte au reflux et ajoute la solution de 430 g de 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocycloheptène 5-one dans 2,1501 de chloroforme. 5 mn environ après la fin de l'introduction, la réaction s'amorce, le reflux devient plus fort. Après 1 h, on refroidit à 20° C, essore, lave au chloroforme, ajoute au filtrat 3 1 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, agite, décante et sèche sur sulfate de sodium.

On concentre à sec sous vide, empâte par 3 fois 450 ml d'éther isopropylique et sèche à l'étuve à 35° C. On obtient 548 g de 6-bromo 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocycloheptène 5-one sous forme de cristaux crème (F= 105° C).

Stade B:

8,9-Dihydro 3-nitro-[5H]-benzocycloheptène 5-one.

A 5,4801 de diméthylformamide, on ajoute 548 g de carbonate de lithium et 548 g de bromure de lithium.

On chauffe à 100°C, ajoute en 5 mn environ 548 g de 6-bromo 3-nitro 6,7,8,9-tétrahydro-[5H]-benzocycloheptène 5-one et maintient à cette température pendant 45 mn.

On verse sur 25 1 d'un mélange d'eau et de glace, essore le précipité, épuise l'insoluble par 8 fois 1 1 de chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. On obtient une masse cristalline rouge que l'on empâte successivement dans 3 fois 400 cm3 d'éther, 1 fois 400 cm3 d'éthanol puis à nouveau 1 fois 400 cm3 d'éther.

On sèche à 40° C et obtient 286,7 g de 8,9-dihydro 3-nitro-[5H]-benzocycloheptène 5-one sous forme de cristaux rouge-orange (F = 128°C).

Exemple 2:

Fumarate de 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzo-cycloheptène.

On agite pendant 16 h à température ambiante la suspension constituée par 26 cm3 d'acide chlorhydrique fumant, 3,9 g de chlorure stanneux (2BbO) et 1,3 g de chlorhydrate de 6,7-dihydro 7-méthylamino 2-nitro-[5H]-benzocycloheptène (préparé à l'exemple 1).

On refroidit à +10° C, ajoute 100 cm3 d'eau puis, toujours à cette température, alcalinise par une solution d'ammoniaque concentrée.

On extrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide.

On obtient 1 g de 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène sous la forme d'une huile brune.

Préparation du fumarate.

On dissout 1 g de la base obtenue ci-dessus dans 80 cm3 de méthanol, ajoute 590 mg d'acide fumarique et concentre à 20 cm3. On laisse reposer, essore et obtient 1,3 g de fumarate de 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène sous la forme d'un produit cristallisé jaune (F=218°C).

Analyse pour C12H1QN2, 0^404=304,34:

Calculé: C 63,14 H 6,62 N 9,21%

Trouvé : C 62,8 H 6,9 N 8,9 %

Exemple 3:

Chlorhydrate de 2-méthoxy 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène.

Dans 60 cm3 d'acide acétique, on introduit 6 g de 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène (obtenus à l'exemple 2) puis, en 10 mn environ, à 20°C, 5,1 g d'acide nitrosy-lesulfurique.

On agite 2 h à température ambiante, verse la solution brune ainsi obtenue dans 300 cm3 de méthanol et chauffe au reflux pendant 45 mn.

On distille à sec sous vide, ajoute 150 cm3 d'eau, élimine la fraction neutre par 2 fois 100 cm3 d'éther et alcalinise à environ 10° C par de la lessive de soude.

On extrait par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 3,7 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice. On élue par le mélange chloroforme/7-méthanol-2/triéthylamine-l et récupère une fraction homogène de 3,4 g de 6,7-dihydro 2-méthoxy 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène sous la forme d'une huile jaune.

Préparation du chlorhydrate.

On dissout les 3,4 g de la base obtenue ci-dessus dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute goutte à goutte, à environ 10°C, une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide (==2).

On essore et recueille 3,6 g de chlorhydrate de 6,7-dihydro 2-méthoxy 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène sous forme de cristaux orange (F= 180°C).

Analyse pour C13H17NO, HCl=239,735

Calculé: C 65,13 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79%

Trouvé: C 65,1 H 7,8 N 5,8 Cl 15,0

Exemple 4:

Chlorhydrate de 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocyclo-heptène 2-ol.

On introduit 5,4 g de 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène (obtenus à l'exemple 2) dans 50 cm3 d'acide sulfurique 6N.

On refroidit à +5°C et ajoute goutte à goutte en 10 mn 2,05 g de nitrite de sodium dissous dans 20 cm3 d'eau.

On laisse 30 mn sous agitation à + 5" C.

On obtient une solution du sel de diazonium dérivé du 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocycloheptène.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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On mélange par ailleurs 50 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide sulfurique concentré, chauffe à environ 75°C et ajoute goutte à goutte en 10 mn la solution du sel de diazonium préparée ci-dessus. On laisse 30 mn sous agitation à cette température, refroidit à 20° C, élimine la fraction neutre par 2 fois 100 cm3 d'éther, refroidit à environ 10° C et alcalinise par de la lessive de soude.

On extrait la fraction non phénolique par 2 fois 100 cm3 d'éther, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 de soude, réunit les phases aqueuses et acidifie vers + 10°C par de l'acide chlorhydrique concentré. Toujours vers +10° C, on alcalinise la phase acide par de l'ammoniaque concentrée. On extrait par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 4 g de produit que l'on fait cristalliser dans le chlorure de méthylène. On recueille 3,5 g de 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocyclohep-tène 2-ol (F= 152° C).

Préparation du chlorhydrate.

On dissout 3,5 g de 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocy-cloheptène 2-ol dans 35 cm3 de méthanol au reflux, refroidit à environ 10°C et ajoute goutte à goutte jusqu'à pH 2, une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle.

On ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre à environ 50 cm3 et essore.

On recueille 3,3 g de chlorhydrate de 6,7-dihydro 7-méthyla-5 mino-[5H]-benzocycloheptène 2-ol sous forme de cristaux jaunes (F=215°C).

Analyse pour C12H15NO, HCl=225,72 Calculé: C 63,85 H 7,15 N 6,20%

10 Trouvé: C 63,5 H 7,1 N 6,3 %

Exemple 5:

Chlorhydrate de 6,7-dihydro 7-diméthylamino 2-nitro-[5H]-ben-15 zocycloheptène.

On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, au départ de la 8,9-dihydro 3-nitro-[5H]-benzocycloheptène 5-one et de diméthylamine et obtient le produit attendu sous forme non salifiée, que l'on traite dans l'acétate d'éthyle par une solution 20 saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On obtient le chlorhydrate attendu, recristallisé dans l'isopropanol. (F-202°).

R

Claims

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1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène racémique ou optiquement actifs, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, les-dits dérivés répondant à la formule générale:

0,N

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule IA ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

2

REVENDICATIONS

3

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3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule IA ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 6,7 dihydro 7-méthylamino 2-nitro-[5H]-benzocyclo-heptène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

5. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène racémiques ou optiquement actifs de formule:

dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N, un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule:

(II)

avec une amine de formule:

H-F

R<

\

(ili)

R,

dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule:

\ ✓R-! (IV)

N M

N

réduit ledit produit pour obtenir un produit de formule :

OH

R,

(V)

et déshydrate ce dernier, pour obtenir le produit de formule IA que l'on isole et, le cas échéant, salifie.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule IB ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer-

25 mant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule IB ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans

30 laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle.

8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare le 2-amino 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5G]-benzocyclo-heptène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou orga-

35 niques.

9. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène racémiques ou optiquement actifs de formule:

45 dans laquelle Ri et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un composé de formule IA, on réduit ce dernier au moyen d'un agent réducteur sélectif pour obtenir un 50 composé de formule :

(IB)

on fait réagir ledit composé avec l'acide nitrosylesulfurique pour 60 obtenir le sel de diazonium correspondant que l'on traite par le méthanol et isole le composé de formule IC que, le cas échéant, l'on salifie.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule IC ainsi que leurs sels d'addition 65 avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule IC ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle.

12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare le 6,7-dihydro 2-méthoxy 7-méthylamino-[5H]-benzocy-cloheptène et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

13. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène racémiques ou optiquement actifs de formule :

dans laquelle Ri et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un composé de formule IA, on réduit ce dernier au moyen d'un agent réducteur sélectif pour obtenir un composé de formule :

on fait réagir ledit composé avec du nitrite de sodium en milieu sulfurique pour obtenir le sel de diazonium correspondant, puis décompose ce dernier et isole le composé de formule ID que, le cas échéant, l'on salifie.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés de formule ID ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule ID ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle.

15 dans laquelle Ri et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un composé de formule IA, puis réduit ce dernier au moyen d'un agent réducteur sélectif et isole le composé

20 de formule IB que, le cas échéant, l'on salifie.

16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare le 6,7-dihydro 7-méthylamino-[5H]-benzocyclohep-tène-2-ol et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.