CH621789A5

CH621789A5 - Process for the preparation of novel xanthine derivatives

Info

Publication number: CH621789A5
Application number: CH210676A
Authority: CH
Inventors: Joachim Goering
Original assignee: Wuelfing J A Fa
Priority date: 1975-02-21
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1981-02-27
Also published as: IE43978L; AR208755A1; AT342617B; FR2301258B1; BE838466A; ATA89776A; FR2301258A1; AU506542B2; DE2507555A1; GB1496316A; FI760418A; YU37276A; JPS51110598A; DK72676A; ES445301A1; AU1133876A; SE7601455L; IE43978B1; NL7601622A; ZA76568B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinderivate, die wirksam sind bei der Behandlung von Störungen des cardiovasculären Systems. The present invention relates to a process for the preparation of new xanthine derivatives which are effective in the treatment of disorders of the cardiovascular system.

Die westdeutschen Patente Nr. 1 233 504, 1 235 320, 932 489 und 2 234 202 sowie das Schweizer Patent Nr. 325 292 beschreiben verschiedene Xanthinderivate. Indessen wird von keinem davon gesagt, dass es sich um ein antiarryth-misch wirksames Agens handelt. Es hat sich nun gezeigt, dass gewisse, bisher unbekannte Xanthinderivate nützliche Medikamente zur Behandlung von Störungen des cardiovasculären Systems sind, indem sie beispielsweise die Durchblutung der Skelettmuskulatur verbessern und/oder Arrythmien vermindern oder verhindern. West German patents No. 1 233 504, 1 235 320, 932 489 and 2 234 202 and Swiss patent No. 325 292 describe various xanthine derivatives. However, none of them are said to be an antiarrhythmic agent. It has now been shown that certain previously unknown xanthine derivatives are useful medicaments for treating disorders of the cardiovascular system, for example by improving the blood flow to the skeletal muscles and / or reducing or preventing arrhythmias.

Diese neuen Verbindungen haben die Formel I These new compounds have the formula I.

CH. CH.

(I) (I)

worin A ein n-Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, welcher mit Methyl substituiert sein kann. Ri ist Alkyl, Hydroalkyl oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. wherein A is an n-alkylene radical with 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with methyl. Ri is alkyl, hydroalkyl or alkoxyalkyl with 2 to 6 carbon atoms.

Geeignete Reste A sind: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, ss -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3>-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, und -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-und dergleichen. Besonders geeignete Reste A enthalten 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Insbesondere günstig sind die Gruppen -CH2-, -(CH(CH3)- sowie -CH2-CH2-. Suitable radicals A are: -CH2-, -CH (CH3) -, -CH2-CH2-, ss -CH2-CH (CH3) -, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3> - , -CH2-CH2-CH2-CH2-, and -CH2-CH2-CH2-CH (CH3) - and the like. Particularly suitable radicals A contain 1, 2 or 3 carbon atoms. The groups -CH2-, - ( CH (CH3) - and -CH2-CH2-.

60 Besonders geeignete Reste Ri sind Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie n-Propyl und Isobutyl, wobei der Isobutylrest ganz besonders vorteilhaft ist. 60 Particularly suitable R 1 radicals are alkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, preferably with 3 to 4 carbon atoms, such as n-propyl and isobutyl, the isobutyl radical being very particularly advantageous.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen 65 sich zur Verabfolgung an den Menschen, z.B. in Form von Zubereitungen für orale oder parenterale Verabfolgung. The compounds prepared according to the invention are suitable for administration to humans, e.g. in the form of preparations for oral or parenteral administration.

Typische Zubereitungen zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Kapseln, Sachets, Granalien, Pulver, Suspensionen, Typical preparations for oral administration are tablets, capsules, sachets, granules, powders, suspensions,

3 3rd

621789 621789

Emulsionen und Lösungen. Derartige Zubereitungen können übliche Excipientien enthalten. Emulsions and solutions. Such preparations can contain conventional excipients.

Am besten werden die Zubereitungen ein oder mehrmals täglich verabreicht, derart, dass die gesamte Tagesdosis im Bereich von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 2 bis 500 mg, für einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht liegt. The preparations are best administered one or more times a day such that the total daily dose is in the range from 1 to 1000 mg, in particular from 2 to 500 mg, for an adult with a body weight of 70 kg.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen in der Regel LDso-Werte von mehr als 1 g/kg Körpergewicht. The compounds produced according to the invention generally have LD 50 values of more than 1 g / kg of body weight.

Bei der Prüfung an Katzen, welche mit Urethan-chloralose anästhesiert waren, wie dies im deutschen Patent Nr. When testing cats that were anesthetized with urethane-chloralose, as described in German Patent No.

2 402 908 beschrieben ist, erwies sich l-Methyl-3-isobutyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin als wirksam zur Förderung der Durchblutung der Skelettmuskulatur in Dosen zwischen 5 mg/kg bis ungefähr 31 mg/kg Körpergewicht. 2,402,908, l-methyl-3-isobutyl-7- (2-oxopropyl) xanthine has been found to be effective in promoting skeletal muscle blood flow in doses between 5 mg / kg to approximately 31 mg / kg body weight.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der oben angegebenen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon The process according to the invention for the preparation of xanthine derivatives of the formula I indicated above is characterized in that a compound of the formula II or a salt thereof

CH CH

mit einem den Rest der Formel with one the rest of the formula

-A-CO-CH3 (in) -A-CO-CH3 (in)

einführenden Mittel umgesetzt wird. introductory means is implemented.

Geeignete, den Rest der Formel III einführende Mittel sind solche, welche den Rest der Formel (a) aufweisen: Suitable agents introducing the rest of the formula III are those which have the rest of the formula (a):

Q-A- (a) Q-A- (a)

wobei Q ein durch ein Nukleophil leicht austauschbarer Rest ist. Geeignete Reste Q sind z. B. Halogenatome sowie aktivierte Estergruppen, wie O-SO2-CH3, O-SO2C6H4CH3 und dergleichen. where Q is a residue easily exchangeable by a nucleophile. Suitable residues Q are e.g. B. halogen atoms and activated ester groups such as O-SO2-CH3, O-SO2C6H4CH3 and the like.

Gegebenenfalls kann die Carbonylgruppe bei den vorbeschriebenen Reaktionen maskiert oder geschützt werden, z.B. in Form einer Ketalgruppe oder dergleichen, welche nachher wieder in eine Carbonylgruppe übergeführt werden kann. If necessary, the carbonyl group can be masked or protected in the reactions described above, e.g. in the form of a ketal group or the like, which can subsequently be converted back into a carbonyl group.

Eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel II A particularly suitable embodiment of the process according to the invention consists in the reaction of an alkali metal salt of a compound of the formula II

worin Ri oben definiert wurde, mit einer Verbindung der Formel IV wherein Ri was defined above, with a compound of formula IV

X-A-CO-CHa (IV) X-A-CO-CHa (IV)

in welcher X Halogen, wie Chlor oder Brom bedeutet. in which X is halogen, such as chlorine or bromine.

Eine weitere besonders geeignete Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Keton der Formel V Another particularly suitable embodiment of the process according to the invention consists in reacting a compound of the formula II with a ketone of the formula V.

CH2 = CR - CO - CH3 (V) CH2 = CR - CO - CH3 (V)

worin R Wasserstoff oder Methyl ist, wobei die Umsetzung in alkalischem Medium bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird. wherein R is hydrogen or methyl, the reaction being carried out in an alkaline medium at elevated temperature.

Die beschriebenen Reaktionen werden vorzugsweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 80°C, gegebenenfalls unter erhöhtem oder vermindertem Druck, jedoch normalerweise bei atmosphärischem Druck. Die einzelnen Ausgangssubstanzen können entweder in stöchiometri-scher Menge oder im Überschuss eingesetzt werden. Das Alkalisalz der Verbindung II kann entweder getrennt oder im Reaktionsgemenge direkt hergestellt werden. The reactions described are preferably carried out at a temperature in the range from 40 to 80 ° C., if appropriate under elevated or reduced pressure, but normally at atmospheric pressure. The individual starting substances can either be used in a stoichiometric amount or in excess. The alkali salt of compound II can either be prepared separately or directly in the reaction mixture.

Als allfällige Lösungsmittel eignen sich solche, die mit Wasser mischbar sind, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und die verschiedenen Butanole; ferner Aceton, Pyridin, Triäthylamin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol sowie Äthylenglykol-monomethyl-äther. Suitable solvents are those which are miscible with water, preferably lower alcohols, such as methanol, propanol, isopropanol and the various butanols; also acetone, pyridine, triethylamine, polyhydric alcohols, such as ethylene glycol and ethylene glycol monomethyl ether.

Beispiel 1 example 1

l-Methyl-3-isobutyl-7-(2-oxopropyl)xanthin l-methyl-3-isobutyl-7- (2-oxopropyl) xanthine

13,7 g l-Brompropan-2-on wurden aufgelöst in 70 ml absolutem Äthanol und die Lösung eingebracht in einen Dreihalskolben von 500 ml. Hierzu wurde bei Siedetemperatur eine Lösung von 22 g l-Methyl-3-isobutylxanthin-natriumsalz in 200 ml absolutem Äthanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemenge wurde am Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Akühlen wurde das ausgefallene Natriumbromid abfiltriert und die erhaltene Lösung auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das zurückgebliebene Material wurde aufgelöst in Chloroform und gewaschen mit 2-n NaOH zwecks Extraktion nicht reagierten Ausgangsmaterials. Die Chloroformphase wurde getrocknet mit Natriumsulfat, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 10 g l-Methyl-3-isobutyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin erhalten mit dem Schmelzpunkt 147°C. 13.7 g of l-bromopropan-2-one were dissolved in 70 ml of absolute ethanol and the solution was introduced into a three-necked flask of 500 ml. For this purpose, a solution of 22 g of l-methyl-3-isobutylxanthine sodium salt in 200 ml was added at boiling temperature absolute ethanol added. The reaction mixture was heated at reflux for 5 hours. After cooling, the precipitated sodium bromide was filtered off and the solution obtained was evaporated on a rotary evaporator. The remaining material was dissolved in chloroform and washed with 2-NaOH for extraction of unreacted starting material. The chloroform phase was dried with sodium sulfate, filtered and the solvents evaporated in vacuo. After recrystallization from ethanol, 10 g of l-methyl-3-isobutyl-7- (2-oxopropyl) xanthine were obtained with a melting point of 147 ° C.

Analyse: Analysis:

C C.

H H

N N

O O

Berechnet: Calculated:

56,10 56.10

6,52 6.52

20,13 20.13

17,25 17.25

Gefunden: Found:

56,00 56.00

6,30 6.30

19,71 19.71

18,00 18.00

55,88 55.88

6,22 6.22

19,84 19.84

17,96 17.96

Beispiel 2 Example 2

l-Methyl-3-isobutyl-7-(l -methyl-2-oxopropyl)xanthin Die im vorstehenden Titel angegebene Substanz wurde hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 in einer Ausbeute von 62%. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/ Petroläther zeigte sie einen Schmelzpunkt von 104°C. Die Analysenwerte waren: 1-Methyl-3-isobutyl-7- (1-methyl-2-oxopropyl) xanthine The substance given in the title above was prepared according to the procedure of Example 1 in a yield of 62%. After recrystallization from ether / petroleum ether, it showed a melting point of 104 ° C. The analytical values were:

C C.

H H

N N

O O

Berechnet: Calculated:

57,52 57.52

6,90 6.90

19,16 19.16

16,42 16.42

Gefunden: Found:

57,33 57.33

6,54 6.54

19,17 19.17

16,97 16.97

57,40 57.40

6,48 6.48

19,16 19.16

16,93 16.93

Beispiel 3 Example 3

l-Methyl-3-isobutyl-7-(3-oxobutyl)xanthin 16,6 g 1 -Methyl-3-isobutylxanthin, 6,3 g Methylvinylketon, 5,75 ml Triäthylamin und 85 ml Methanol wurden eingebracht in einen Dreihalskolben von 250 ml und das Gemisch langsam auf 40 bis 45°C erwärmt. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 10 Stunden lang dauern gelassen, wonach sie praktisch vollständig abgelaufen war. Die Lösungsmittel wurden im s 1-Methyl-3-isobutyl-7- (3-oxobutyl) xanthine 16.6 g of 1-methyl-3-isobutylxanthine, 6.3 g of methyl vinyl ketone, 5.75 ml of triethylamine and 85 ml of methanol were placed in a three-necked flask of 250 ml and the mixture slowly warmed to 40-45 ° C. The reaction was allowed to continue at this temperature for 10 hours after which it was practically complete. The solvents were in s

1« 1"

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

621789 4 621 789 4

Vakuum abdestilliert und der Rückstand aufgelöst in Chloroform. Diese Lösung wurde zweimal gewaschen mit kalter Natriumcarbonatlösung, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu extrahieren. Die Chloroformphase wurde hernach getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äther erhielt man 12 g l-Methyl-3-isobutyl-7-(3-oxobutyl)xanthin mit dem Schmelzpunkt 111°C. Vacuum distilled off and the residue dissolved in chloroform. This solution was washed twice with cold sodium carbonate solution to extract unreacted starting material. The chloroform phase was then dried and the solvent evaporated in vacuo. After recrystallization from ethyl acetate / ether, 12 g of l-methyl-3-isobutyl-7- (3-oxobutyl) xanthine with a melting point of 111 ° C. were obtained.

Analyse: Analysis:

C H N O C H N O

Berechnet: 57,52 6,90 19,16 16,42 Calculated: 57.52 6.90 19.16 16.42

Gefunden: 57,60 6,85 18,45 17,08 Found: 57.60 6.85 18.45 17.08

B B

Claims

621789 621789

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel (II) umsetzt mit einer Verbindung der Formel 2. The method according to claim 1, characterized in that an alkali metal salt of a compound of the formula (II) is reacted with a compound of the formula

X-A-CO-CHa worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet. X-A-CO-CHa where X is halogen, preferably chlorine or bromine.

2 2nd

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinderivate der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new xanthine derivatives of the formula

0 A - CO - CH. 0 A - CO - CH.

(I) (I)

worin A ein n-Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der mit Methyl substituiert sein kann, und Ri Alkyl, Hydro-xyalkyl oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel wherein A is an n-alkylene radical with 1 to 4 carbon atoms, which can be substituted with methyl, and R 1 is alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl with 2 to 6 carbon atoms, characterized in that a compound of the formula

20 20th

(II) (II)

oder ein Salz davon mit einem den Rest der Formel or a salt thereof with the rest of the formula

-A-CO-CH3 -A-CO-CH3

(ED). (ED).

einführenden Mittel umsetzt, gegebenenfalls unter Schützen der Carbonylgruppe während der Reaktion und nachfolgendem Freisetzen. introducing agents, optionally protecting the carbonyl group during the reaction and subsequent release.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Isobutyl ist. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that Ri is isobutyl.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Xanthin-derivaten der Formel 4. The method according to claim 1 for the preparation of xanthine derivatives of the formula

0 Ä- CO - CH. 0 Ä- CO - CH.

CH CH

Xx> Xx>

3w 3w

(I1) (I1)

R, R,

worin A' den Rest -CH2-CHR- bedeutet, worin R Wasserstoff oder Methyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) in which A 'denotes the radical -CH2-CHR-, in which R is hydrogen or methyl, characterized in that a compound of the formula (II)

(II) (II)

10 in alkalischem Medium und bei erhöhter Temperatur umsetzt mit einem Keton der Formel 10 in an alkaline medium and at elevated temperature with a ketone of the formula

CH2= CR -CO-CH3 CH2 = CR -CO-CH3

(V) (V)

15 15

worin R Wasserstoff oder Methyl ist, gegebenenfalls unter Schützen der Carbonylgruppe während der Reaktion und nachfolgendem Freisetzen. wherein R is hydrogen or methyl, optionally protecting the carbonyl group during the reaction and subsequent release.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Isobutyl ist. 5. The method according to claim 4, characterized in that Ri is isobutyl.