CH620208A5 - Process for the preparation of anticarcinogenic dianhydrohexitide-acyl derivatives - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Acylderivaten von 1,2-5,6-Dianhydro-hexitid mit antikarzinogener Wirkung. The present invention relates to a method for producing acyl derivatives of 1,2-5,6-dianhydro-hexitide with an anti-carcinogenic effect.
Die Dianhydro-Zuckeralkohol-Derivate des Diepoxyd-Types, wie L-1,2—3,4-Diepoxy-butan, 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit und 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit sind bekannte Mittel mit antikarzinogener Wirkung. (Jarman, M. Ross, W. X. j.: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbo-hydrate Research 9,139.1969; Jarman, M. Ross, W. C. J.: Formation of 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannitol from 1,6-di-bromo- and l,6-dimethanesuIphonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol. Dhem. Ind. 42,1789.1967; Elson, A. L., Jarman, M. Ross, W. C. J.: Toxicity, haemotological effects and anti-tumour activity of epoxides derived from disubstituted hexitols. Europ. J. Cancer 4,617.1968.) The dianhydro sugar alcohol derivatives of the diepoxide type, such as L-1,2-3,4-diepoxy-butane, 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol and 1,2-5,6-dianhydro- dulcit are known agents with an anti-carcinogenic effect. (Jarman, M. Ross, WX j .: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbohydrate Research 9,139.1969; Jarman, M. Ross, WCJ: Formation of 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannitol from 1 , 6-di-bromo-and l, 6-dimethanesulphonoxy-l, 6-dideoxy-D-mannitol. Dhem. Ind. 42,1789.1967; Elson, AL, Jarman, M. Ross, WCJ: Toxicity, haemotological effects and anti -tumour activity of epoxides derived from disubstituted hexitols. Europ. J. Cancer 4,617.1968.)
Von diesen Verbindungen besitzt das 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit die günstigsten pharmakologischen Eigenschaften. Németh, L., Institóris, L., Somfai, S., Gal, F., Pâlyi, I., Sugar, J., Csuka, O., Szentirmay, Z., Kellner, B.: Pharmacology and antitumoral effect of dulcitoldiepoxide. (1,2-5,6-dianhydro-galactitol, NSC-132313). Cancer Chemotherapy Rep. 1.56, 593.1972; Institóris, L., Német, L., Somfai, S., Gal, F., Hercsel, I., Zaka, S., Kellner, B.: Investigation into the Corrélation of Cytostatic Activity with the in vitro Diepoxide Formation on some Terminally Substituted Hexitols. Neiplasma 17,1,15—24.1970. Of these compounds, 1,2-5,6-dianhydro-dulcite has the most favorable pharmacological properties. Németh, L., Institóris, L., Somfai, S., Gal, F., Pâlyi, I., Sugar, J., Csuka, O., Szentirmay, Z., Kellner, B .: Pharmacology and antitumoral effect of dulcitol diepoxides. (1,2-5,6-dianhydro-galactitol, NSC-132313). Cancer Chemotherapy Rep. 1.56, 593.1972; Institóris, L., Német, L., Somfai, S., Gal, F., Hercsel, I., Zaka, S., Kellner, B .: Investigation into the Corrélation of Cytostatic Activity with the in vitro Diepoxide Formation on some Terminally Substituted Hexitols. Neiplasma 17, 15-24, 1970.
Die intramolekularen Reaktionen zwischen den freien Hydroxylgruppen und Epoxydringen verursachen jedoch in gepufferter wässriger Lösung auch bei Abwesenheit von bio- However, the intramolecular reactions between the free hydroxyl groups and epoxy rings cause in buffered aqueous solution even in the absence of bio-
40 40
logischen Medien Umwandlungen an den Verbindungen. Diese Umwandlungen ergeben in Hinsicht auf die cytostatische Wirkung ungünstige oder toxische Metabolyte. logical media conversions on the connections. These transformations result in unfavorable or toxic metabolytes with regard to the cytostatic effect.
Zur Vermeidung der genannten Folgen werden entsprechende Schutzgruppen zur Hilfe genommen, die sich unter biologischen Umständen abspalten, wobei die Diepoxyver-bindungen als aktive Metabolyte entstehen. Ausserdem modifizieren die Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen den Löslichkeitscharakter des extrem wasserlöslichen Hexit-diepoxydes in Hinsicht auf die cytostatische Wirkung meistens vorteilhaft. Die Verwendung solcher Verbindungen zeigt sich auch aus anderen pharmakologischen Überlegungen vorteilhaft. Darauf deuten die vorherigen Tumorversuche, die unter Verwendung einiger Glieder dieser Verbindungsreihe durchgeführt wurden. Ergebnisse sind z. B. das bedeutende Absinken der Toxizität und auf das Tumorspektrum (verschiedene Tumorarten) ausgeübte Wirkungsänderungen. In order to avoid the consequences mentioned, appropriate protective groups are used, which split off under biological circumstances, the diepoxy compounds being formed as active metabolytes. In addition, the protective groups on the hydroxyl groups mostly advantageously modify the solubility character of the extremely water-soluble hexitol diepoxide in relation to the cytostatic effect. The use of such compounds is also advantageous from other pharmacological considerations. This is indicated by the previous tumor experiments that were carried out using some links in this series of connections. Results are e.g. B. the significant decrease in toxicity and on the tumor spectrum (different tumor types) changes in effect.
Untersuchung der toxikologischen und antikarzinogenen Wirkung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacyl-dulcit Die Antitumorwirkung der von uns hergestellten Diepoxy-diacyl-dulcit-Derivate werden an transplantierten Tumoren tierischer Herkunft untersucht. Jede der erzeugten Verbindungen hinderte in Abhängigkeit von der Dosis das Wachstum der transplantierten Tumoren. Investigation of the toxicological and anti-carcinogenic effects of 1,2,5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcite The anti-tumor effects of the diepoxy-diacyl-dulcite derivatives manufactured by us are investigated on transplanted tumors of animal origin. Each of the compounds produced, depending on the dose, prevented the growth of the transplanted tumors.
Die toxikologische und antikarzinogene Wirkung von 4-6-Diepoxy-diacyl-dulcit wurden mit der ausgeübten Wirkung des 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit (Ausgangsdulcit) in verschiedenen Versuchssystemen verglichen. The toxicological and anti-carcinogenic effects of 4-6-diepoxy-diacyl-dulcite were compared with the effects of 1,2-5,6-dianhydro-dulcite (starting dulcite) in various test systems.
Bezeichnungen der Verbindungen Names of the connections
DAD = 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit DAD = 1,2-5,6-dianhydro-dulcite
Diac-DAD = l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-(acetyI)-dulcit Diac-DAD = 1,2,5,6-dianhydro-3,4-di (acetyI) dulcite
DS-DAD = l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-(ß-karbometoxy- DS-DAD = l, 2-5,6-dianhydro-3,4-di- (ß-carbometoxy-
propionyl)-dulcit FB-DAD = l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-(y-phenyl- propionyl) -dulcite FB-DAD = l, 2-5,6-dianhydro-3,4-di- (y-phenyl-
butyryl)-dulcit FP-DAD = 1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-(ß-phenyl- butyryl) dulcite FP-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di- (ß-phenyl-
propionyl)-dulcit CA-DAD = 1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-(chloracetyl)-dulcit propionyl) dulcite CA-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di- (chloroacetyl) dulcite
Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde an normalen Mäusen bestimmt. Die Verendung wurde nach einmaliger Dosierung über 21 Tagen beobachtet. Acute toxicity The acute toxicity was determined on normal mice. Use was observed after a single dose over 21 days.
Tabelle 1 Table 1
so so
55 55
Wirkstoff Active ingredient
Mol Mol
LDso i.p. LDso i.p.
LD50 i.p. LD50 i.p.
LD50 P-O. LD50 P-O.
gewicht mg/kg raMol/kg mg/kg weight mg / kg raMol / kg mg / kg
DAD DAD
146 146
15 15
1,03 1.03
18 18th
Diac-DAD Diac DAD
230 230
34 34
1,48 1.48
50 50
DS-DAD DS-DAD
374 374
120 120
3,20 3.20
100 100
FB-DAD FB-DAD
438 438
110 110
2,52 2.52
100 100
FP-DAD FP-DAD
410 410
160 160
3,8 3.8
keine Unter- no sub-
suchung search
Die Toxizität sinkt parallel annähernd mit dem Ansteigen des Molgewichtes. Die Verendung erfolgt sowohl nach intraperitonealer als auch nach oraler Vergiftung am 5.-9. Tag. Daraus ergibt sich zugleich, dass alle Mittel (Wirkstoffe) auch in dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert werden. The toxicity decreases approximately in parallel with the increase in the molecular weight. The use occurs after intraperitoneal as well as after oral poisoning on the 5th-9th Day. This also means that all agents (active ingredients) are well absorbed in the gastrointestinal tract.
Kumulative Eigenschaften (toxische Kumulation) Der Kumulationsrest wurde nach der Methode von Druckrey bestimmt. Cumulative properties (toxic accumulation) The accumulation residue was determined according to the Druckrey method.
3 3rd
Tabelle 2 Table 2
620 208 620 208
Wirkstoff Active ingredient
Dosis dose
Mortalität mortality
Kumulationsrest Accumulation remainder
mg/kg i.p. mg / kg i.p.
St. St.
% %
% %
DAD DAD
1X LD80 1X LD80
18 18th
9/10 9/10
90 90
— -
1 XLD8o/2 1 XLD8o / 2
9 9
0/10 0/10
0 0
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
9 + 9/48h 9 + 9 / 48h
4/10 4/10
0 0
45 45
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
9 + 9/96h 9 + 9 / 96h
0/10 0/10
40 40
0 0
Diac-DAD Diac DAD
1X LD80 1X LD80
38 38
5/6 5/6
83 83
1 X LD8o/2 1 x LD8o / 2
19 19th
0/6 0/6
0 0
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
19 + 19/48h 19 + 19 / 48h
1/6 1/6
17 17th
20 20th
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
19 + 19/96h 19 + 19 / 96h
0/6 0/6
0 0
0 0
DS-DAD DS-DAD
1 XLD80 1 XLD80
110 110
5/6 5/6
83 83
1XLD80/2 1XLD80 / 2
55 55
0/6 0/6
0 0
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
55+55/48h 55 + 55 / 48h
0/6 0/6
0 0
0 0
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
55 + 55/96h 55 + 55 / 96h
1/6 1/6
17 17th
20 20th
CA-DAD CA-DAD
1X LD80 1X LD80
48 48
5/6 5/6
83 83
1 XLD8o/2 1 XLD8o / 2
24 24th
0/6 0/6
0 0
2XLD8o/2 2XLD8o / 2
24+24/48h 24 + 24 / 48h
0/6 0/6
0 0
0 0
2 X LD8o/2 2 X LD8o / 2
55 + 55/96h 55 + 55 / 96h
1/6 1/6
17 17th
20 20th
Wirkung auf Transplantationstumore a) Ehrlich Ascites Carcinoma Effect on transplant tumors a) Ehrlich Ascites Carcinoma
Der Tumor mit 5 Millionen Tumorzellen wurde i. p. in eine Tumorinjizierung begonnen und über 6 bzw. 8 Tage täglich Maus injiziert. Die Behandlung wurde 24 Stunden nach der wiederholt. The tumor with 5 million tumor cells was i. p. into a tumor injection and mouse injected daily for 6 or 8 days. The treatment was repeated 24 hours after.
Tabelle 3 Table 3
Wirkstoff Active ingredient
Dosis dose
Tumorinhibition Tumor inhibition
Verlängerung renewal
mg/kg am 10. Tag der Lebensdauer mg / kg on the 10th day of life
i.p. i.p.
% %
% %
Diac-DAD Diac DAD
6X2 6X2
87 87
175 175
FB-DAD FB-DAD
6X25 6X25
98 98
8X15 8X15
222 222
DS-DAD DS-DAD
6X25 6X25
97 97
8X15 8X15
40 40
FP-DAD FP-DAD
4X40 4X40
100 100
8X25 8X25
192 192
DAD DAD
6X2,5 6X2.5
100 100
208 208
6X1,25 6X1.25
89 89
300 300
- -
Kontrolle control
b) Walker 256 Carcinosarcoma Intramuscularis b) Walker 256 Carcinosarcoma Intramuscularis
Nach 24 Stunden der Injizierung von 20 Millionen Tumor- so kleinste Dosis genommen, der bei der Auswertung am 10. Tag zellen wurde eine einmalige Behandlung ausgeführt. Zur eine 90 % überschreitende Tumorinhibition folgt. After 24 hours of injection of 20 million tumors - the smallest dose taken, which cells in the evaluation on the 10th day, a single treatment was carried out. A 90% tumor inhibition follows.
Bestimmung des therapeutischen Indexes wurde diejenige The therapeutic index was determined
Tabelle 4 Table 4
Wirkstoff Active ingredient
Dosis dose
Tumorinhibition Tumor inhibition
Therapischer Index Therapeutic index
Schwellendosis Threshold dose
mg/kg i.p. mg / kg i.p.
% %
LD50/ED90 LD50 / ED90
mg mg
Diac-DAD Diac DAD
IX 5 IX 5
97 97
IX 2,5 IX 2.5
94 94
7,6 7.6
IX 1,75 IX 1.75
94 94
IX 1,25 IX 1.25
4 4th
34/1,75 = 19,4 34 / 1.75 = 19.4
FB-DAD FB-DAD
1X30 1X30
92 92
1X15 1X15
92 92
22 22
1X10 1X10
97 97
110/10= 11 110/10 = 11
IX 7,5 IX 7.5
73 73
IX 5,0 IX 5.0
51 51
620208 4 620208 4
Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (continued)
Wirkstoff Active ingredient
Dosis dose
Tumorinhibition Tumor inhibition
Therapischer Index Therapeutic index
Schwellendosis Threshold dose
mg/kg i.p. mg / kg i.p.
% %
LDso'HDço mg LDso'HDço mg
DS-DAD DS-DAD
1X30 1X30
95 95
1X15 1X15
90 90
120/7,5 = 16 120 / 7.5 = 16
19 19th
IX 7,5 IX 7.5
94 94
IX 6,0 IX 6.0
53 53
FP-DAD FP-DAD
1X30 1X30
98 98
1X15 1X15
98 98
1x10 1x10
100 100
160/7,5 = 21 160 / 7.5 = 21
18 18th
IX 7,5 IX 7.5
90 90
IX 5,0 IX 5.0
88 88
DAD DAD
1X40 1X40
92 92
IX 2,0 IX 2.0
98 98
IX 1,5 IX 1.5
96 96
15/1,5 = 10 15 / 1.5 = 10
10,3 10.3
IX 1,25 IX 1.25
80 80
IX 1,0 IX 1.0
53 53
IX 0,75 IX 0.75
79 79
CA-DAD CA-DAD
1X10 1X10
98 98
IX 5 IX 5
91 91
45/2,5 = 18 45 / 2.5 = 18
8,3 8.3
IX 2,5 IX 2.5
96 96
IX 1,25 IX 1.25
4 4th
Alle untersuchten Mittel sind sehr wirksam. Der therapeutische Index der neuen Mittel ist günstiger als der des unsub-stituierten DAD, die Schwellendosis beträgt bei den Verbindungen DAD, Diac-DAD und CA-DAD 8-10 mM, bei DS-, All of the investigated agents are very effective. The therapeutic index of the new agents is more favorable than that of the unsubstituted DAD, the threshold dose is 8-10 mM for the compounds DAD, Diac-DAD and CA-DAD, for DS-,
FB- und FP-DAD das doppelte. Die durch das Diacyl-diepoxyd hervorgerufene bedeutende Verminderung an Toxizität wird nur von einer massigen Verminderung an anti-30 karzinogener Wirkung begleitet. FB and FP DAD double. The significant reduction in toxicity caused by the diacyl diepoxide is only accompanied by a massive reduction in anti-carcinogenic effects.
c) Wirkung auf Harding- Passey s. c. Melanoma c) Effect on Harding-Passey s. c. Melanoma
Der langsam wachsende, weniger beeinflussbare bekannte den nach der Transplantierung begonnen. Die Auswertung Tumor wurde durch s. c. Transplantierung eines Stückchens erfolgte am 21. Tag des Versuches, The slowly growing, less controllable known one started after the transplant. The tumor evaluation was carried out by s. c. A piece was transplanted on the 21st day of the trial,
Tumorgewebes hervorgerufen. Die Behandlung wurde 24 Stun- Tumor tissue. The treatment was 24 hours
Tabelle 5 Table 5
Wirkstoff Active ingredient
Dosis dose
Tumor tumor
Tumor tumor
Kontrolle control
Änderung modification
Mortalität/ Mortality/
Tag der day of
gewicht inhibition weight inhibition
des Malz of malt
Anzahl der number of
Aufarbeitung Refurbishment
mg% mg%
% %
g gewichtes % g weight%
Tiere Animals
DAD DAD
5x2,5/72h 5x2.5 / 72h
181 181
43 43
320 320
-30 -30
0/6 0/6
21 21st
16X2,5/24h 16X2.5 / 24h
73 73
85 85
493 493
-42 -42
0/6 0/6
25 25th
12X5/96h 12X5 / 96h
- -
100 100
493 493
-30 -30
1/6 1/6
25 25th
Diac-DAD Diac DAD
14 X 8/24h 14 X 8 / 24h
248 248
90 90
2555 2555
-78 -78
2/6 2/6
20 20th
13 X 6/24h 13 X 6 / 24h
197 197
76 76
812 812
-62 -62
0/6 0/6
18 18th
14x4/24h 14x4 / 24h
697 697
73 73
2555 2555
-63 -63
0/6 0/6
20 20th
13x4/24h 13x4 / 24h
278 278
66 66
812 812
-29 -29
0/6 0/6
18 18th
14X2/24h 14X2 / 24h
1085 1085
58 58
2555 2555
-66 -66
0/6 0/6
20 20th
CA-DAD CA-DAD
16X8/24h 16X8 / 24h
387 387
88 88
3317 3317
-72 -72
0/6 0/6
24 24th
15 X 10/24h 15 X 10 / 24h
215 215
86 86
1527 1527
-54 -54
2/6 2/6
23 23
FB-DAD FB-DAD
13 X 20h 13 X 20h
425 425
73 73
1572 1572
- 6 - 6th
0/6 0/6
18 18th
DS-DAD DS-DAD
8X30/24» 8X30 / 24 »
323 323
90 90
3317 3317
-20,0 -20.0
2/6 2/6
24 24th
FP-DAD FP-DAD
16X25/24h 16X25 / 24h
430 430
87 87
3317 3317
-60 -60
1/6 1/6
24 24th
5 X 30/24h 5 X 30 / 24h
208 208
87 87
1572 1572
-11 -11
1/6 1/6
24 24th
Die auf diesen langsam wachsenden, gegen antikarzinogene von uns vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft wesentlich Mittel weniger empfindlichen Tumor ausgeübte Wirkung der 6S die Wirkung des als Kontrolle dienenden Diepoxydes. The effect of 6S exerted on these slow-growing compounds, which we proposed against anticarcinogenic compounds, is considerably less sensitive than that of the diepoxide used as a control.
5 620208 5 620208
d) Wirkung auf Guérin Carcinoma d) Effect on Guérin Carcinoma
Tabelle 6 Table 6
Wirkstoff Active ingredient
Dosis dose
Tumor tumor
Tumor tumor
Milzgewicht Spleen weight
Körper body
mg/kg i.p. mg / kg i.p.
gewicht inhibition mg/ weight inhibition mg /
% Ände gewicht % Change weight
g G
% %
rung tion
% Änderung % Modification
Diac-DAD Diac DAD
8 X 8/24h 8 X 8 / 24h
4,66 4.66
1087 1087
+ 25,4 + 25.4
75,2 75.2
+ 1,8 + 1.8
± 3,16 ± 3.16
± 308 ± 308
8 X 6/24h 8 X 6 / 24h
6,07 6.07
857 857
67,7 67.7
-19,8 -19.8
+ 23 + 23
± 5,5 ± 5.5
± 90 ± 90
8 X 4/24h 8 X 4 / 24h
18,0 18.0
943 943
3,0 3.0
-12,0 -12.0
+ 14 + 14
± 7,5 ± 7.5
± 165 ± 165
Kontrolle control
— -
18,7 18.7
1068 1068
— -
— -
+ 29 + 29
± 9,4 ± 9.4
± 355 ± 355
FB-DAD FB-DAD
14 X 20/24h 14 X 20 / 24h
4,3 4.3
480 480
89,0 89.0
-65,0 -65.0
+ 8 + 8
± 2,8 ± 2.8
FP-DAD FP-DAD
14 X 20/24h 14 X 20 / 24h
1,74 1.74
435 435
96,0 96.0
-68,0 -68.0
- 1,2 - 1.2
± 1,1 ± 1.1
DS-DAD DS-DAD
14 X 20/24h 14 X 20 / 24h
2,88 2.88
543 543
93,0 93.0
-60 -60
- 6,7 - 6.7
± 2,6 ± 2.6
Kontrolle control
— -
39,18 39.18
— -
1370 1370
— -
+ 29 + 29
±10,1 ± 10.1
Die Wirkung des Diac-DAD ist von der Dosis abhängig. Die Wirkung der anderen Mittel bei gleicher Dosis ist gleichfalls günstig. The effect of the Diac-DAD depends on the dose. The effect of the other agents at the same dose is also favorable.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass die Toxizität der untersuchten Diepoxy-diacyl-dulcit-Verbindungen im Vergleich zu der des ursprünglichen Epoxydes gesunken ist. Die antikarzinogene Wirkung der Mittel konnte auf mehreren transplantierbaren Tumoren (Ehrlich ascites, Walker Carcino-sarcoma, Harding-Passey Melanoma, Guérin Carcinoma) nachgewiesen werden, in einzelnen Fällen sogar haben diese eine bessere Tumorinhibition als das ursprüngliche Diepoxyd (Harding-Passey Melanoma). In summary, it can be stated that the toxicity of the diepoxy-diacyl-dulcite compounds investigated has decreased compared to that of the original epoxy. The anticarcinogenic effects of the agents could be demonstrated on several transplantable tumors (Ehrlich ascites, Walker Carcino-sarcoma, Harding-Passey Melanoma, Guérin Carcinoma), in some cases they even have better tumor inhibition than the original diepoxide (Harding-Passey Melanoma).
Der auf Walker Carcinosarcoma kalkulierte therapeutische Index ist bei allen neuen Mitteln besser als derjenige von DAD. Die Mittel werden in dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. The therapeutic index calculated on Walker Carcinosarcoma is better than that of DAD with all new agents. The agents are well absorbed in the gastrointestinal tract.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt die Herstellung neuer, bis jetzt nicht hergestellter Verbindungen. Die in 3- bzw. 4-Stellung monoacylierten oder in 3,4-Stellung diacylierten Derivate von 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit und 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit sind in der Literatur bis jetzt unbekannt. Die Diacylderivate können gleiche oder unterschiedliche Acyloxygruppen enthalten. In Hinsicht auf die Reihenfolge des Aufbaues der Acyloxygruppen und des Epoxydringes sind zwei prinzipielle Wege möglich: The method of the present invention allows the preparation of new, as yet unconnected compounds. The derivatives of 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol and 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol which are monoacylated in the 3- or 4-position or diacylated in the 3,4-position are bis in the literature now unknown. The diacyl derivatives can contain the same or different acyloxy groups. With regard to the order of the structure of the acyloxy groups and the epoxy ring, two basic approaches are possible:
a) Nachträglicher Aufbau des Epoxydringes aus 3,4-Diacyl-Derivaten. a) Subsequent construction of the epoxy ring from 3,4-diacyl derivatives.
b) Acylierung von 1,2-5,6-Dianhydro-hexiten. b) Acylation of 1,2-5,6-dianhydro-hexites.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen wählten wir den Weg b), weil die nachträgliche Herausbildung des Ringes (nach der Acylierung) mit Schwierigkeiten verbunden ist. Die Ausbildung des Ringes erfolgt nämlich in alkalischem Medium, worin sich die Substituenten abspalten können. We chose route b) to prepare the new compounds because the subsequent formation of the ring (after acylation) is difficult. The formation of the ring takes place in an alkaline medium, in which the substituents can split off.
ch2 ch2
CHvwwwOH 40 CH«««OH CHv CHvwwwOH 40 CH «« «OH CHv
L> L>
45 45
1,2-5,6-Dianhydro-hexit 1,2-5,6-dianhydrohexite
Acylierung Acylation
CH2 CH2
1 1
CHi*^ CHi * ^
I I.
CH^^^OQ' CH>wOQ" CH ^^^ OQ 'CH> wOQ "
CK CK
! > ! >
ch2 ch2
Verbindung der Formel I Compound of formula I.
In dem obigen Reaktionsschema kann die als Ausgangsstoff dienende Verbindung 1,2-5,6-Dianhydro-hexit, 1,2-5,6-50 Dianhydro-dulcit oder 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit sein; Q' und Q" kann gleich oder verschieden sein und eine gegebenenfalls substituierte Alkanoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Cycloalkanoyl-, heterocyclische Acyl-Gruppe oder Wasserstoff bedeuten unter der Voraussetzung, dass mindestens eine der ss Gruppen Q' und Q" von Wasserstoff verschieden ist. In the above reaction scheme, the starting compound can be 1,2-5,6-dianhydro-hexitol, 1,2-5,6-50 dianhydro-dulcitol or 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol; Q 'and Q "may be the same or different and may represent an optionally substituted alkanoyl, aroyl, aralkanoyl, cycloalkanoyl, heterocyclic acyl group or hydrogen, provided that at least one of the ss groups Q' and Q" is hydrogen is different.
Die erfindungsgemäss zugänglichen neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt: The new compounds accessible according to the invention are produced as follows:
1 Mol 1,2-5,6-Dianhydrohexit wird in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in Benzol oder in 60 einem Benzol-Homologen bei einem Volumen/Gewichtsteil-Verhältnis von 40, gelöst. Danach gibt man zu der Lösung 2,0-3,01 Mol einer organischen säurebindenden Base oder eines anorganischen säurebindenden Mittels. In Einzelfällen kann die säurebindende Base (z. B. Triäthylamin oder 65 Pyridin) in grossem Überschuss zugegeben werden. Dabei spielt dieser Überschuss die Rolle des Lösungsmittels. Der säurebindendes Mittel enthaltenden Lösung gibt man in Form einer verdünnten Lösung 2 Mol Acylierungsmittel so zu, 1 mole of 1,2-5,6-dianhydrohexite is dissolved in an anhydrous organic solvent, advantageously in benzene or in a 60% benzene homolog at a volume / weight ratio of 40. Then 2.0-3.01 mol of an organic acid-binding base or an inorganic acid-binding agent are added to the solution. In individual cases, the acid-binding base (e.g. triethylamine or 65 pyridine) can be added in large excess. This excess plays the role of the solvent. The solution containing acid-binding agent is added in the form of a dilute solution 2 moles of acylating agent so
620 208 620 208
dass die Reaktionstemperatur in jedem Fall unter dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches bleibt. Zweckmässig ist eine Zugabetemperatur von 20-50°C. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10-180 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. In manchen Fällen besteht die Notwendigkeit eines 10-24stündigen Nachrührens bei Zimmertemperatur. that the reaction temperature remains below the boiling point of the reaction mixture in any case. An addition temperature of 20-50 ° C is advisable. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred at this temperature for 10-180 minutes. In some cases there is a need for stirring for 10-24 hours at room temperature.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen, abhängig davon, dass als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid oder Ester verwendet wird. The reaction mixture can be worked up in two different ways, depending on whether an acid halide or acid anhydride or ester is used as the acylating agent.
a) Bei der Acylierung mit Säurehalogeniden werden die ausgefallenen Salze nach der Reaktion bzw. nach dem Nachrühren aus dem Reaktionsgemisch filtriert und mit einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorteilhaft mit Benzol gewaschen. Die reine Lösung wird bei einer Temperatur von 50°C zur Trockne eingedampft, der Rest mit Methylalkohol oder einem anderen Lösungsmittel, vorteilhaft mit Äther, Äthylacetat oder anderen Gemischen, usw., vermischt, dann abgekühlt. Nach der Kristallisation wird das erhaltene Produkt abfiltriert. Aus der Mutterlauge kann durch Einengen oder Ausfällen mit Lösungsmittel weiteres kristallines Produkt a) In the acylation with acid halides, the precipitated salts are filtered from the reaction mixture after the reaction or after stirring and washed with an anhydrous organic solvent, advantageously with benzene. The pure solution is evaporated to dryness at a temperature of 50 ° C., the remainder is mixed with methyl alcohol or another solvent, advantageously with ether, ethyl acetate or other mixtures, etc., and then cooled. After crystallization, the product obtained is filtered off. Further crystalline product can be obtained from the mother liquor by concentration or precipitation with solvent
(II. Generation) gewonnen werden. Das Produkt macht annähernd 10-20% des ursprünglichen Produktes (Generation (2nd generation). The product makes approximately 10-20% of the original product (generation
I) aus. I) off.
Die erhaltenen Produkte, sowohl die I. wie die II. Generation werden gegebenenfalls durch Umkristallisieren, eventuell mehrmaliges Umkristallisieren (hauptsächlich bei den Generationen The products obtained, both the 1st and 2nd generation, are recrystallized if necessary, possibly recrystallized several times (mainly in the generations
II) gereinigt. II) cleaned.
b) Bei der Acylierung mit Säureanhydriden oder Estern wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und das eingeengte Reaktionsgemisch unter Rühren in das 2—3-fache Volumen Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt. Falls die wässrige Phase einen sauren pH hat, wird die organische Phase, vorteilhaft durch Ausschütteln mit 5-10%iger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung neutral gewaschen. Nach der folgenden Abtrennung wird die organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft und der Rest im weiteren nach der Vorschrift gemäss Punkt a) aufgearbeitet. (Vermischen mit Lösungsmittel, Auskristallisieren und eventuelle Umkristalli-sierung[en]). b) In the case of acylation with acid anhydrides or esters, the reaction mixture is evaporated to half its original volume after the end of the reaction and the concentrated reaction mixture is poured into 2-3 times the volume of ice water with stirring. The aqueous phase is separated from the organic phase. If the aqueous phase has an acidic pH, the organic phase is washed neutral, advantageously by shaking with 5-10% sodium hydrogen carbonate solution. After the following separation, the organic phase is evaporated under reduced pressure and the remainder is worked up further according to the instructions in point a). (Mix with solvent, crystallize and possibly recrystallize).
Als Ausgangsstoffe werden 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit (Schmelzpunkt: 64—66 °C, [a]î? = +40° in Wasser, c= 1,25) bzw. 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit (Schmelzpunkt: 98,5°C, [a]î? = +2° in Wasser, c = 1,25) verwendet. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in der Literatur beschrieben. (Jarman, M. Ross, W. C. J.: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbohydrate Research 9,139. 1969, Jarman, M. Ross, W. C. J.: Formation of 1,2-5,6-di-anhydro-D-mannitol from 1,6-dibromo- and 1,6-dimethane-sulphonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42,1789. 1967.) The starting materials are 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol (melting point: 64-66 ° C, [a] î? = + 40 ° in water, c = 1.25) or 1.2-5 , 6-dianhydro-dulcite (melting point: 98.5 ° C, [a] î? = + 2 ° in water, c = 1.25) was used. The preparation of these compounds is described in the literature. (Jarman, M. Ross, WCJ: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbohydrate Research 9,139. 1969, Jarman, M. Ross, WCJ: Formation of 1,2-5,6-di-anhydro-D-mannitol from 1 , 6-dibromo and 1,6-dimethanesulfonoxy-l, 6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42, 1789. 1967.)
Als Medium bzw. Lösungsmittel finden diejenigen wasserfreien organischen Lösungsmittel Verwendung, die mit den Reaktionskomponenten in keine chemische Wechselwirkung treten, d. h. mit diesen nicht reagieren. Geeignete Lösungsmittel sind die Homologe der aliphatischen, Cycloalkyl- und aromatischen Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe. Als Medium sind sogar die organischen säurebindenden Basen, z. B. Triäthylamin, Pyridin, usw., geeignet, wenn sie im entsprechenden Überschuss verwendet werden. Zum Waschen des abfiltrierten Salzes nimmt man zweckmässig die dem ursprünglich verwendeten Lösungsmittel entsprechende Menge an wasserfreiem Lösungsmittel, um die Entstehung eines Lösungsmittelgemisches zu vermeiden. Solche Lösungsmittelgemische erschweren nämlich die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. The medium or solvent used are those anhydrous organic solvents which do not interact chemically with the reaction components, ie. H. don't react with them. Suitable solvents are the homologues of the aliphatic, cycloalkyl and aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons. Even the organic acid-binding bases, e.g. As triethylamine, pyridine, etc., suitable if they are used in the appropriate excess. To wash the filtered salt, it is advisable to take the amount of anhydrous solvent that corresponds to the solvent originally used, in order to avoid the formation of a solvent mixture. Such solvent mixtures make it difficult to work up the reaction mixture.
Als Acylierungsmittel kommen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride oder Ester, vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel R-CO-X, in Frage, worin R eine gegebenenfalls substituierte alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloalkyl-, z. B. alkyliden-cycloalkyl-, heterocyclische, z. B. alkyliden-heterocyclische Gruppe; X ein Halogenatom oder eine OR'-Gruppe — worin R' für eine Alkyl-, Aryl-, Acyl-oder Aralkyl-Gruppe steht - bedeuten. Suitable acylating agents are acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides or esters, advantageously compounds of the general formula R-CO-X, in which R is an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, e.g. B. alkylidene-cycloalkyl, heterocyclic, e.g. B. alkylidene heterocyclic group; X represents a halogen atom or an OR 'group - in which R' represents an alkyl, aryl, acyl or aralkyl group.
Als säurebindende Mittel können tert. Amine, Trialkylamine, deren Homologe, ferner Alkalikarbonate verwendet werden. Vorteilhaft erwies sich die Verwendung von Triäthylamin, das die 1,2-5,6-Dianhydro-hexitide gut löst und woraus die sich bildenden Salze leicht isoliert werden können. As acid-binding agents, tert. Amines, trialkylamines, their homologues, and also alkali metal carbonates. The use of triethylamine, which dissolves the 1,2-5,6-dianhydro-hexitides well and from which the salts which form can easily be isolated, has proven advantageous.
Reaktionsbedingungen: Die Acylierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 50°C. Eine Ausnahme bilden die in a-Stellung mit grossen raumfüllenden Gruppen versehenen Säurehalogenide. Bei deren Verwendung ist bei 50 °C eine Reaktionszeit von 1 bis 3 Stunden notwendig, um die Reaktion mit guter Ausbeute durchzuführen. Die maximale Temperatur kann den Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels bzw. des Reaktionsgemisches erreichen. Die Temperatur wird normalerweise durch die Zugabegeschwindigkeit des Acylierungsmittels geregelt. Eine Aussenkühlung ist kaum notwendig. Diese wird nur dann notwendig, wenn die Zugabe des Acylierungsmittels am Anfang zu schnell erfolgt. Reaction conditions: The acylation generally takes place at a temperature of 20 to 50 ° C. An exception are the acid halides with large space-filling groups in the a position. If they are used, a reaction time of 1 to 3 hours is necessary at 50 ° C. in order to carry out the reaction in good yield. The maximum temperature can reach the boiling point of the solvent or reaction mixture used. The temperature is usually controlled by the rate of addition of the acylating agent. External cooling is hardly necessary. This is only necessary if the acylating agent is added too quickly at the beginning.
Es ist besonders wichtig, dass die Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel, säurebindenden Mittel und Reagentien (Acylierungsmittel) vollkommen wasserfrei sind. Dies muss vor der Verwendung unbedingt kontrolliert werden und nötigenfalls müssen die Verbindungen entwässert und gereinigt werden. It is particularly important that the starting compounds, solvents, acid-binding agents and reagents (acylating agents) are completely anhydrous. This must be checked before use and if necessary the connections must be dewatered and cleaned.
Die pharmakologische Anwendung der antikarzinogenen neuen acylierten Dianhydro-hexit-Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen: The pharmacological use of the anticarcinogenic new acylated dianhydrohexite compounds can take place in different ways:
Per os: der reine Wirkstoff selbst oder der reine Wirkstoff mit den zur Tablettierung üblichen Hilfsmitteln (Stärke, Lactose, Talkum) vermischt in Form von Tabletten. Per os: the pure active ingredient itself or the pure active ingredient mixed with the usual auxiliaries for tableting (starch, lactose, talc) in the form of tablets.
Intravenös: in wässriger Lösung oder in der Lösung eines physiologisch inerten organischen Lösungsmittels (verschiedene Glykole, usw.) Intravenous: in aqueous solution or in the solution of a physiologically inert organic solvent (various glycols, etc.)
Intramuskulär: in Lösung, wie oben angegeben oder in Suspensionsform. Intramuscular: in solution as indicated above or in suspension form.
Intraperitoneal oder intracavitalis: auch in Lösungs- oder Suspensionsform wie oben. Intraperitoneal or intracavitalis: also in solution or suspension form as above.
Lokal (in loco): in die Haut oder an die Operationsstelle wird der Wirkstoff selbst oder mit den gewöhnlichen antibakteriellen und Wundmitteln (Sulfonamide, Cortikoide, Vitamine, usw.) vermischt verwendet. Local (in loco): the active substance is used in the skin or at the operation site itself or mixed with the usual antibacterial and wound medications (sulfonamides, corticoids, vitamins, etc.).
Wirkstoffkonzentration in den verschiedenen Präparaten: In Lösungen 1-10% Active substance concentration in the various preparations: 1-10% in solutions
In Suspensionen 1-70% In suspensions 1-70%
In T abletten 20-90 % Ablate in T 20-90%
Die Herstellung der erfindungsgemässen antikarzinogenen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele erläutert. Die in den Beispielen 1-13 genannten Acylierungsmittel sind auf den Formelblättern wiedergegeben. The preparation of the anticarcinogenic compounds according to the invention is illustrated by the following examples. The acylating agents mentioned in Examples 1-13 are shown on the formula sheets.
Beispiel 1 example 1
Herstellung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit Preparation of 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacetyl dulcite
In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Lösung werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin (oder 2,45 g, d. h. 20 mMol In a 100 ml three-necked flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel, 1.46 g (10 mmol) of dianhydro-dulcite and 60 ml of abs. Introduced benzene and stirred at room temperature for 10 minutes. 2.8 ml (20 mmol) of abs. Triethylamine (or 2.45 g, i.e. 20 mmol
6 6
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
wasserfreies Kaliumkarbonat) und 2,45 g, d. h. 1,47 ml (20 mMol) frisch destilliertes Acetylbromid, gelöst in 5 ml abs. Benzol gegeben, 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann das ausgefallene Triäthylamin-hydrobromid auf einer Glasfritte G3 abgesaugt und mit abs. Benzol gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, dem restlichen Sirup 15 ml abs. Äther und 5 ml abs. Methylalkohol zugesetzt und abgekühlt, wobei eine sofortige Kristallfällung eintritt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und danach aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Nadelkristalle. Ausbeute: 1,65 g (71,7%); Schmelzpunkt: 91° C; Rf = 0,63 (BenzokMethylalkohol = 90:15). anhydrous potassium carbonate) and 2.45 g, d. H. 1.47 ml (20 mmol) of freshly distilled acetyl bromide, dissolved in 5 ml of abs. Benzene added, stirred for 20 minutes at room temperature, then the precipitated triethylamine hydrobromide is suctioned off on a glass frit G3 and abs. Washed benzene thoroughly. The combined filtrates are evaporated in vacuo, the remaining syrup 15 ml abs. Ether and 5 ml abs. Methyl alcohol added and cooled, whereby an immediate crystal precipitation occurs. The mixture is left to stand in the refrigerator overnight, the precipitated crystals are filtered off with suction and then recrystallized from methyl alcohol. White needle crystals are obtained. Yield: 1.65 g (71.7%); Melting point: 91 ° C; Rf = 0.63 (benzok methyl alcohol = 90:15).
Analyse: Analysis:
C H C H
Berechnet: 67,79% 5,0% Calculated: 67.79% 5.0%
Gefunden: 67,75% 5,3% Found: 67.75% 5.3%
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit mit Essigsäureanhydrid In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropfrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol oder wasserfreies Toluol vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Lösung werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin, 2,04 g, d. h. 2,0 ml (20 mMol) frisch destilliertes Essigsäureanhydrid, Preparation of 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacetyl-dulcite with acetic anhydride 1.46 g (10 mmol) of dianhydro-dulcite and 60 ml of abs. In a 100 ml three-necked flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel. Introduced benzene or anhydrous toluene and stirred for 10 minutes at room temperature. 2.8 ml (20 mmol) of abs. Triethylamine, 2.04 g, d. H. 2.0 ml (20 mmol) of freshly distilled acetic anhydride,
gelöst in 5 ml Benzol eine Stunde lang bei Zimmertemperatur, dann weitere zwei Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, dann mit 20 ml Wasser aufgenommen, mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt, das Benzol mit einer 10%igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Zu dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther und 5 ml abs. Methanol zugegeben, abgekühlt, wobei eine sofortige Kristallfällung eintritt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Nadelkristalle. Ausbeute: 1,65 g (71,7%); Schmelzpunkt: 91°C; Rf = 0,63 (Benzol:Methylalkohol 90:15). dissolved in 5 ml of benzene at room temperature for one hour, then stirred at 50 ° C. for a further two hours. The solution is evaporated to dryness, then taken up in 20 ml of water, shaken out with 30 ml of benzene, the benzene washed with a 10% sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated. 15 ml of abs. Ether and 5 ml abs. Methanol added, cooled, with an immediate crystal precipitation occurs. The mixture is left in the refrigerator overnight, then the crystals which have precipitated are filtered off with suction and recrystallized from methyl alcohol. White needle crystals are obtained. Yield: 1.65 g (71.7%); Melting point: 91 ° C; Rf = 0.63 (benzene: methyl alcohol 90:15).
Beispiel 3 Example 3
Herstellung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit mit p-Nitrophenylacetat In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol oder wasserfreies Dichloräthan vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Lösung werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin und 3,62 g (20 mMol) p-Nitro-phenylacetat gegeben, dann wird 6 Stunden lang bei 50 °C gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die organische Lösungsmittel enthaltende Lösung wird mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther zugegeben und abgekühlt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann die ausgefallenen Kristalle auf einer Glasfritte G2 abgesaugt. Ausbeute: 2,5 g; Schmelzpunkt: 72—78°C. Preparation of 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacetyl-dulcite with p-nitrophenylacetate 1.46 g (10 mmol) of dianhydro-dulcite and 60 ml are placed in a 100 ml three-necked flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel Section. Introduced benzene or anhydrous dichloroethane and stirred for 10 minutes at room temperature. 2.8 ml (20 mmol) of abs. Triethylamine and 3.62 g (20 mmol) of p-nitro-phenylacetate are added, then the mixture is stirred at 50 ° C. for 6 hours and left to stand at room temperature overnight. The solution containing organic solvents is shaken with 20 ml of water and dried over magnesium sulfate. The remaining syrup is 15 ml abs. Ether added and cooled. The mixture is left in the refrigerator overnight, then the precipitated crystals are suctioned off on a glass frit G2. Yield: 2.5 g; Melting point: 72-78 ° C.
Das so erhaltene gelbe kristalline Produkt wird wie folgt gereinigt: The yellow crystalline product thus obtained is purified as follows:
Die Kristalle werden in 20 ml Benzol gelöst und mit Diäthylamino-propylamin behandelt. Nach einer Stunde werden 10 ml Wasser zugegeben und in einen Scheidetrichter gefüllt, die wässrige Phase abgetrennt, dann die Operation mit The crystals are dissolved in 20 ml of benzene and treated with diethylamino-propylamine. After one hour, 10 ml of water are added and poured into a separatory funnel, the aqueous phase is separated off, then the operation is carried out
620 208 620 208
10 ml Wasser wiederholt. Die benzolische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther und 5 ml abs. Methanol zugesetzt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, Repeat 10 ml of water. The benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining syrup is 15 ml abs. Ether and 5 ml abs. Added methanol and left in the fridge overnight,
dann die Kristlle abgesaugt. then the crystals are sucked off.
Ausbeute: 1,58 g(69%); Schmelzpunkt: 90°C. Rt = 0,63 (BenzokMethylalkohol 90:18). Yield: 1.58 g (69%); Melting point: 90 ° C. Rt = 0.63 (Benzok methyl alcohol 90:18).
Analyse: Analysis:
C H C H
Berechnet: 67,79% 5,0% Calculated: 67.79% 5.0%
Gefunden: 67,75% 5,3% Found: 67.75% 5.3%
Als Ausgangsstoff 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit genommen, werden mit der obigen Methode 1,65 g (70%) 1,2-5,6-Di-anhydro-3,4-diacetyl-D-mannit erhalten. Taking 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol as the starting material, 1.65 g (70%) of 1,2-5,6-di-anhydro-3,4-diacetyl-D- received mannitol.
Beispiel 4 Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-chloracetyl-dulcit In einem 200 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropfrichter werden 5 g (34 mMol) Dianhydro-dulcit und 150 ml abs. Benzol vorgelegt. Nach vierstündigem Rühren werden dem Gemisch 10 ml (70 mMol) abs. Triäthylamin (oder 5,7 ml abs. Pyridin) zugegeben und dann innerhalb von ca. 5 Minuten bei Zimmertemperatur 8,94 g (6 ml; 68 mMol) frisch destillierte Chloracetyl-chloridlösung in 5 ml abs. Benzol zugetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann das Triäthylamin-hydrochlorid auf einer Glasfritte G3 abgesaugt und der Niederschlag mit Benzol gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther und 10 ml abs. Methylalkohol zugegeben, abgekühlt, wobei eine sofortige Kristallfällung eintritt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Nadelkristalle. Ausbeute: 4,4 g(43%); Schmelzpunkt: 102°C. Example 4 Preparation of 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-chloroacetyl dulcite In a 200 ml three-necked flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel, 5 g (34 mmol) of dianhydro-dulcite and 150 ml of abs. Submitted benzene. After four hours of stirring, the mixture 10 ml (70 mmol) abs. Triethylamine (or 5.7 ml of absolute pyridine) was added and then within about 5 minutes at room temperature 8.94 g (6 ml; 68 mmol) of freshly distilled chloroacetyl chloride solution in 5 ml of absolute. Dropped benzene. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then the triethylamine hydrochloride is suctioned off on a glass frit G3 and the precipitate is washed thoroughly with benzene. The combined filtrates are evaporated in vacuo. The remaining syrup is 15 ml abs. Ether and 10 ml abs. Methyl alcohol added, cooled, whereupon an immediate crystal precipitation occurs. The mixture is left in the refrigerator overnight, then the crystals which have precipitated are filtered off with suction and recrystallized from methyl alcohol. White needle crystals are obtained. Yield: 4.4 g (43%); Melting point: 102 ° C.
Analyse: Analysis:
C H C H
Berechnet: 40,0% 4,0% Calculated: 40.0% 4.0%
Gefunden: 40,0% 4,4% Found: 40.0% 4.4%
Rf = 0,68 (BenzokMethylalkohol 90:15). Rf = 0.68 (Benzok methyl alcohol 90:15).
Beispiel 5 Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-benzoyl-dulcit In einem 200 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol oder 60 ml wasserfreies Triäthylamin vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dem Gemisch werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin zugegeben und dann innerhalb von ca. 10 Minuten bei Zimmertemperatur 2,8 g (2,32 ml; 20 mMol) Example 5 Preparation of 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-benzoyl-dulcite 1.46 g (10 mmol) of dianhydro-dulcite and 60 ml are placed in a 200 ml three-necked flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel Section. Introduced benzene or 60 ml of anhydrous triethylamine and stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture is 2.8 ml (20 mmol) abs. Triethylamine added and then within about 10 minutes at room temperature 2.8 g (2.32 ml; 20 mmol)
frisch destilliertes Benzoylchlorid in 5 ml abs. Benzol zugetropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und danach eine Stunde lang bei 50°C verrührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Tri-äthylamin-hydrochlorid-Kristalle werden auf einer Glasfritte G3 abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der restlichen freshly distilled benzoyl chloride in 5 ml abs. Dropped benzene. The mixture is stirred at room temperature and then at 50 ° C. for one hour and left at room temperature overnight. The precipitated triethylamine hydrochloride crystals are suctioned off on a glass frit G3 and washed with benzene. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the rest
7 7
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
620 208 620 208
8 8th
kristallinen Masse 10 ml abs. Methylalkohol zugegeben, gekühlt und abgesaugt, schliesslich aus einem BenzokPetrol-äther-Gemisch umkristallisiert. crystalline mass 10 ml abs. Methyl alcohol added, cooled and suction filtered, finally recrystallized from a mixture of benzok petrol and ether.
Ausbeute: 2,7 g (76,2%); Schmelzpunkt: 171°C; Rf = 0,75 (BenzokMethylalkohol 90:15). Yield: 2.7 g (76.2%); Melting point: 171 ° C; Rf = 0.75 (Benzok methyl alcohol 90:15).
Analyse: Analysis:
C H C H
Berechnet: 67,79% 5,0% Calculated: 67.79% 5.0%
Gefunden: 67,8 % 5,2% Found: 67.8% 5.2%
Die weiteren Beispiele 6-13 wurden der besseren Uber- der folgenden Beispiele wurden auf die in den vorherigen sieht wegen tabellarisch zusammengefasst. Die Endprodukte Beispielen beschriebene Weise hergestellt. The other examples 6-13 were better summarized. The following examples were tabulated for the previous ones. The end products examples are prepared as described.
Tabelle 7 Table 7
Beispiel example
Ausgangsstoffe Raw materials
Reaktions Reaction
Endprodukt End product
Nr. No.
Dianhydrodulcit Dianhydrodulcite
Acylierungsmittel Acylating agent
bedingungen conditions
Benennung designation
Gewicht Weight
Schmp. Rf Mp Rf
Benennung designation
Gewicht Weight
Temp. Temp.
Zeit time
g % g%
g mMol g mmol
g mMol g mmol
°C ° C
Min. Min.
6 6
10,6 10.6
7,26 7.26
Acetylchlorid Acetyl chloride
9,9 9.9
1,45 25 1.45 25
45 45
1,2-5,6-Dianhydro- 1,2-5,6-dianhydro
3,4-di-acetyldulcit 3,4-di-acetyldulcite
14,7 88 14.7 88
91 0,63 91 0.63
7 7
1,46 1.46
10 10th
Propionsäurechlorid Propionic acid chloride
1,85 20 1.85 20
25 25th
45 45
1,2—5,6-Dianhydro-3,4- 1,2-5,6-dianhydro-3,4-
di-propionyldulcit di-propionyldulcite
1,65 63 1.65 63
65 0,68 65 0.68
8 8th
5,84 5.84
40 40
ß-Karbomethoxy-propionylchlorid β-carbomethoxypropionyl chloride
12,2 12.2
80 80
25 25th
60 60
1,2—5,6-Dianhydro-3,4- 1,2-5,6-dianhydro-3,4-
di-ß-karbomethoxy- di-ß-carbomethoxy-
propionylchloryt propionylchloryt
6,3 42,15 6.3 42.15
79,5 0,62 79.5 0.62
9 9
5,11 5.11
35 35
ß-Phenylpropionyl-chlorid ß-phenylpropionyl chloride
11,8 11.8
70 70
25 25th
60 60
l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-ß-phenylpropionyldulcit l, 2-5,6-dianhydro-3,4-di-β-phenylpropionyldulcite
11,25 75 11.25 75
105 0,75 105 0.75
10 10th
5,0 5.0
34,2 34.2
y-Phenylbutter-säurechlorid y-phenyl butter acid chloride
12,2 12.2
68,4 68.4
25 25th
60 60
l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-y-phenylbutyryldulcit l, 2-5,6-dianhydro-3,4-di-y-phenylbutyryldulcite
10,35 69 10.35 69
58 0,78 58 0.78
11 11
1,46 1.46
10 10th
ß-Phenylbutter-säurechlorid ß-phenylbutter acid chloride
3,6 3.6
20 20th
25 25th
120 120
1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-ß-phenylbutyryldulcit 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-β-phenylbutyryldulcite
2,7 61,5 2.7 61.5
85 0,78 85 0.78
12 12
1,46 1.46
10 10th
a-Furankarbon-säurechlorid a-furan carbonyl chloride
2,61 2.61
20 20th
50 50
180 180
1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-a-furankarboxylat- 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-a-furan carboxylate
dulcit dulcit
2,25 66,45 192 0,61 2.25 66.45 192 0.61
13 13
1,46 1.46
10 10th
Cyclohexankarbon-säurechlorid Cyclohexane carbonyl chloride
2,93 2.93
20 20th
50 50
180 180
l,2-5,6-Dianhydro-3,4- l, 2-5,6-dianhydro-3,4-
di-hexahydrobenzoyl- di-hexahydrobenzoyl
dulcit dulcit
1,5 41 1.5 41
186 - 186 -
B B
2 Blatt Zeichnungen 2 sheets of drawings
Claims (3)
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