CH619951A5 - Process for the preparation of condensed pyrimidines - Google Patents

Abstract

New 4-(3H)-oxopyrimidino[4,5-b]quinoline-2-carboxylic acids and their esters, compounds substituted by at least one acyloxy group, in particular acetoxy, or hydroxy in position 7 or 8, are obtained by reaction of a corresponding 2-amino-3-carboxamidoquinoline with a dialkyl oxalate. The esters obtained can be hydrolysed to give the free acid or one of its pharmaceutically acceptable salts. The new compounds are useful as medicaments against allergies, in particular against allergic bronchial asthma.

Description

L'invention concerne la préparation de noyaux hétérocycli-ques condensés dans lesquels un système de noyau quinoline est condensé à un acide pyrimidine-4(3H)-one-2-carboxylique ou à un de ses esters, et leur utilisation comme agents antiallergiques. Elle concerne plus particulièrement la préparation des acides pyrimido[4,5-b]-quinoléine-4(3H)-one-2-carboxyli-ques de leurs esters et sels pharmaceutiquement acceptables qui sont utiles comme inhibiteurs de réactions allergiques et, en particulier, de l'asthme bronchique allergique. The invention relates to the preparation of fused heterocyclic rings in which a quinoline ring system is condensed to a pyrimidine-4 (3H) -one-2-carboxylic acid or to one of its esters, and their use as antiallergic agents. It relates more particularly to the preparation of pyrimido [4,5-b] -quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylic acids of their pharmaceutically acceptable esters and salts which are useful as inhibitors of allergic reactions and, in particular , allergic bronchial asthma.

Des composés similaires ont déjà été proposés selon un droit antérieur qui expose l'état de la technique. Similar compounds have already been proposed according to a prior right which exposes the state of the art.

On a trouvé, à présent, qu'en plus du type de composé déjà proposé les pyrimidines condensées ci-après répondant aux formules: It has now been found that, in addition to the type of compound already proposed, the following condensed pyrimidines corresponding to the formulas:

et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables exercent aussi des effets anti-allergiques puissants chez les mammifères, y compris l'homme, par un mécanisme du type intal. Contrairement à Tintai, nombre de ces composés sont efficaces par voies intrapéritonéale et orale, ainsi que par inhalation et par voie intraveineuse. and their pharmaceutically acceptable cationic salts also exert potent anti-allergic effects in mammals, including humans, by an intal-like mechanism. Unlike Tintai, many of these compounds are effective intraperitoneally and orally, as well as by inhalation and intravenously.

Dans les formules ci-dessus: In the above formulas:

R° est choisi parmi les groupements hydroxy et alcoxy en Ci à Gt; R ° is chosen from hydroxy and C1 to Gt alkoxy groups;

R3 et R4 sont choisis parmi (a) l'hydrogène, les groupements, alcoxy en Ci à C4 et benzyloxy, (b) hydroxy et alcanoyloxy en Ci à Ci de préférence acétoxy; pourvu qu'au moins un des groupements R3 et R4 et Rs soient choisis dans le groupe (b). R3 and R4 are chosen from (a) hydrogen, groups, C1 to C4 alkoxy and benzyloxy, (b) hydroxy and C1 to C1 alkanoyloxy, preferably acetoxy; provided that at least one of the groups R3 and R4 and Rs are chosen from group (b).

«0 L'expression «sels cationiques pharmaceutiquement acceptables» désigne des sels tels que les sels de métaux alcalins, comme le sodium et le potassium; des sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le magnésium; des sels d'aluminium; des sels d'ammonium; et des sels avec des bases organi- "0 The term" pharmaceutically acceptable cationic salts "means salts such as the alkali metal salts, such as sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; aluminum salts; ammonium salts; and salts with organic bases

6s ques, par exemple des aminés comme la triéthylamine, la tri-n-butylamine, la pipéridine, la triéthanolamine, la diéthylamino-éthylamine, la N-N -dibenzyl-éthylènediamine et la Pyrrolidine. 6s ques, for example amines such as triethylamine, tri-n-butylamine, piperidine, triethanolamine, diethylaminoethylamine, N-N-dibenzyl-ethylenediamine and Pyrrolidine.

3 3

619 951 619,951

Les composés ci-après présentent un intérêt particulier dans l'invention: The following compounds are of particular interest in the invention:

Formule I: R3 et R4 sont l'hydrogène, un groupement hydroxy, ou alcoxy; pourvu que lorsque R3 ou R4 sont un groupement hydroxy, l'autre soit un groupement alcoxy. Formula I: R3 and R4 are hydrogen, hydroxy, or alkoxy; provided that when R3 or R4 is a hydroxy group, the other is an alkoxy group.

Les composés de formule I suivants présentent un intérêt tout spécial: The following compounds of formula I are of special interest:

R3 R3

R4 R4

OH OH

OCH3 OCH3

OCH3 OCH3

OH OH

Les composés de Formule I, dans lesquelles R° est alcoxy sont aussi des intermédiaires précieux pour la préparation de composés dans lesquels R° est un groupement hydroxy. The compounds of Formula I, in which R ° is alkoxy are also valuable intermediates for the preparation of compounds in which R ° is a hydroxy group.

Les composés dans lesquels l'un quelconque des groupements R3 et R4 est un groupement benzyloxy servent d'intermédiaires pour la préparation de composés dans lesquels le groupe R3 ou R4 est un groupement hydroxy. The compounds in which any of the groups R3 and R4 is a benzyloxy group serve as intermediates for the preparation of compounds in which the group R3 or R4 is a hydroxy group.

Le pouvoir anti-allergique des composés de l'invention est évalué par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (ACP) The anti-allergic power of the compounds of the invention is evaluated by the passive skin anaphylaxis test (PCA)

(Ovary, J. Immun. 81, 355, 1958). Dans l'essai ACP, des animaux normaux reçoivent une injection intradermique (i.d.) d'anticorps contenus dans du sérum obtenu à partir d'animaux sensibilisés de façon active. Les animaux sont ensuite soumis par voie intraveineuse à l'antigène mélangé à un colorant comme le Bleu Evans. L'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par la réaction antigène-anticorps a pour résultat que le colorant s'échappe du site de l'injection d'anticorps. On asphyxie ensuite les animaux d'essai et on détermine l'intensité de la réaction en mesurant le diamètre et l'intensité de la coloration bleue qui apparaît sur la face interne de la peau des animaux. (Ovary, J. Immun. 81, 355, 1958). In the PCA test, normal animals receive an intradermal injection (i.d.) of antibodies contained in serum obtained from actively sensitized animals. The animals are then subjected intravenously to the antigen mixed with a dye such as Evans Blue. The increase in capillary permeability caused by the antigen-antibody reaction results in the dye escaping from the site of the antibody injection. The test animals are then asphyxiated and the intensity of the reaction is determined by measuring the diameter and the intensity of the blue coloration which appears on the internal face of the skin of the animals.

Les composés de formule I sont préparés par réaction d'un composé de formule dans laquelle R3 et R4 répondent à la définition ci-dessus, avec un Oxalate de dialkyle; et lorsque l'un quelconque des groupes R3 et R4 est un groupement benzyloxy, on débenzyle l'éther benzylique, si on le désire. The compounds of formula I are prepared by reaction of a compound of formula in which R3 and R4 correspond to the definition above, with a dialkyl oxalate; and when any of the groups R3 and R4 is a benzyloxy group, the benzyl ether is debenzylated, if desired.

L'ester obtenu, présentant le groupe -COR0 (R° = alkyle en Ci à Ct) peut être saponifié pour donner l'acide (R° = H) et ses sels. The ester obtained, having the group -COR0 (R ° = C1 to Ct alkyl) can be saponified to give the acid (R ° = H) and its salts.

Il est à noter que les composés préparés selon l'invention sont similaires à ceux du droit antérieur. Les données techniques y figurant sont applicables à la réalisation du point de vue chimique, de la préparation des composés condensés, bien que, par ailleurs, les composés particuliers obtenus selon la présente invention et leurs propriétés ne soient pas nécessairement réalisables à partir des données figurant dans la description du droit antérieur. It should be noted that the compounds prepared according to the invention are similar to those of the prior law. The technical data appearing therein are applicable to carrying out from the chemical point of view, the preparation of condensed compounds, although, moreover, the particular compounds obtained according to the present invention and their properties are not necessarily achievable from the data appearing in the description of the prior right.

On utilise souvent un catalyseur pour faciliter la condensation. Des catalyseurs appropriés sont l'ammoniac, des aminés primaires, secondaires et tertiaires comme la n-butylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine, la Pyrrolidine, des alcoolates et des fluorures de métaux alcalins, le fluorure stanneux et des résines échangeuses d'ions basiques du type amine, comme l'Amberlite IR-45 (polystyrène faiblement basique avec des groupes polyamines, fourni par la Rohm & Haas Co.) et la De-Acidite G (résine de polystyrène portant des groupements diéthylamino, fournie par la Permutit Co., Ltd, Londres). A catalyst is often used to facilitate condensation. Suitable catalysts are ammonia, primary, secondary and tertiary amines such as n-butylamine, diethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, Pyrrolidine, alcoholates and alkali metal fluorides, stannous fluoride and basic ion-exchange resins of the amine type, such as Amberlite IR-45 (weakly basic polystyrene with polyamine groups, supplied by Rohm & Haas Co.) and De-Acidite G (polystyrene resin carrying diethylamino groups, supplied by Permutit Co., Ltd, London).

La quantité de catalyseur utilisé n'est pas déterminante, et elle peut varier dans de larges limites, à savoir d'environ 0,1% à environ 100% en poids par rapport à l'aldéhyde carbocylique de départ. La gamme de concentration préférée pour la catalyseur va d'environ 10% à environ 30% en poids de l'aldéhyde carbocyclique de départ. The amount of catalyst used is not decisive, and it can vary within wide limits, namely from about 0.1% to about 100% by weight relative to the starting carbocylic aldehyde. The preferred concentration range for the catalyst is from about 10% to about 30% by weight of the starting carbocyclic aldehyde.

La réaction peut s'effectuer à une température allant d'environ 0°C à environ 50°C, et généralement aux environs de la température ambiante pendant une durée allant d'environ un quart d'heure à cinq heures. Les produits de la réaction se séparent généralement du mélange réactionnel sous forme de solides, et sont recueillis par filtration. Ceux qui ne se séparent pas sous forme de solides sont recueillis par évaporation du solvant ou en le versant dans un grand volume de non-solvant du produit final. The reaction can be carried out at a temperature ranging from approximately 0 ° C. to approximately 50 ° C., and generally around ambient temperature for a period ranging from approximately a quarter of an hour to five hours. The reaction products generally separate from the reaction mixture as solids, and are collected by filtration. Those which do not separate out as solids are collected by evaporation of the solvent or by pouring it into a large volume of non-solvent for the final product.

L'oxalate de dialkyle de l'opération fournit le fragment à un seul carbone nécessaire pour compléter le noyau de pyrimidine condensé. The dialkyl oxalate of the operation provides the single carbon fragment necessary to complete the condensed pyrimidine nucleus.

Le procédé consiste à utiliser le 2-amino-3-carboxamide approprié (Formule II) comme réactif que l'on condense avec l'ester dioxalique qui fournit seulement le fragment à un seul carbone pour compléter le noyau de la pyrimidine. The process involves using the appropriate 2-amino-3-carboxamide (Formula II) as a reactant which is condensed with the dioxalic ester which provides only the single carbon moiety to complete the pyrimidine nucleus.

La réaction du dérivé de l'acide 2-aminoquinoléine-3-car-boxylique avec dialkyle Oxalate s'effectue de préférence dans un solvant inerte vis-à-vis du milieu réactionnel, et, de préférence, un seul solvant permettant l'élimination, par distillation, de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits. Comme solvants représentatifs des solvants utilisables pour cette cycli-sation, on citera des hydrocarbures aromatiques tels que le xylène, le toluène, le benzène; un excès de l'oxalate de dialkyle choisi comme réactif; la tétraline et la décaline. The reaction of the 2-aminoquinoline-3-carboxylic acid derivative with dialkyl Oxalate is preferably carried out in a solvent inert with respect to the reaction medium, and preferably a single solvent allowing the elimination , by distillation, alcohol and water formed as by-products. As solvents representative of the solvents which can be used for this cycli-sation, mention will be made of aromatic hydrocarbons such as xylene, toluene, benzene; an excess of the dialkyl oxalate chosen as reactant; tetralin and decaline.

Il est facile de déterminer, par expérimentation, les solvants qui conviennent. Un solvant préféré est un excès de l'oxalate de dialkyle, compte tenu de sa capacité de solubiliser les réactifs et de permettre une élimination simple de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits. Bien que la température de réaction ne soit pas déterminante, on effectue, généralement, la réaction à température élevée pour faciliter l'élimination de l'alcool et de l'eau. Lorsqu'on utilise comme solvant un Oxalate de dialkyle, on peut opérer à des températures d'environ 150°C à environ 185°C. Il est parfois avantageux de terminer par une période de fusion ou de chauffage pour réaliser la cyclisation maximale et obtenir le dérivé de l'acide pyri-midoi[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylique désiré. L'addition d'une faible quantité d'une base telle que l'hydrure de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins est fréquemment utile pour favoriser la cyclisation. It is easy to determine, by experimentation, which solvents are suitable. A preferred solvent is an excess of the dialkyl oxalate, given its ability to dissolve the reagents and to allow simple removal of the alcohol and water formed as by-products. Although the reaction temperature is not critical, the reaction is generally carried out at elevated temperature to facilitate removal of the alcohol and water. When a dialkyl oxalate is used as the solvent, it can be operated at temperatures from about 150 ° C to about 185 ° C. It is sometimes advantageous to end with a melting or heating period to achieve maximum cyclization and obtain the pyri-midoi [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylic acid derivative desired. . The addition of a small amount of a base such as sodium hydride or alkali metal alcoholates is frequently useful to promote cyclization.

La transformation est effectuée par oxydation au moyen d'anhydride chromique dans la pyridine (réactif de Sarett) ou d'anhydride chromique-pyridine-eau (réactif de Cornforth). Ce dernier réactif est préféré pour sa facilité de préparation et de manipulation par rapport au réactif de Sarett. Une oxydation ultérieure de 2-carboxaldéhyde, par exemple, par l'anhydride chromique-acide sulfurique, à environ 30°-50°C donne l'acide 2-carboxylique. The transformation is carried out by oxidation using chromic anhydride in pyridine (Sarett reagent) or chromic anhydride-pyridine-water (Cornforth reagent). The latter reagent is preferred for its ease of preparation and handling over the Sarett reagent. Subsequent oxidation of 2-carboxaldehyde, for example, by chromic anhydride-sulfuric acid, at about 30 ° -50 ° C gives 2-carboxylic acid.

Les composés de Formule I dans laquelle l'un quelconque des groupes R3 et R4 est un groupement benzyloxy, servent d'intermédiaires pour la préparation des composés hydroxylés correspondants. La débenzylation s'effectue commodément en traitant l'éther benzylique par l'acide trifluoracétique. Les produits débenzylés sont obtenus sous la forme de leurs tri-fluor acétates . Les composés hydroxylés, de leur côté, sont des intermédiaires pour la préparation des dérivés alcanoyloxylés et benzoyloxylés correspondants, par acylation, en utilisant l'anhydride d'acide approprié, par exemple l'anhydride acétique. On utilise en général une quantité catalytique d'acide p- The compounds of Formula I in which any of the groups R3 and R4 is a benzyloxy group, serve as intermediates for the preparation of the corresponding hydroxylated compounds. Debenzylation is conveniently carried out by treating the benzyl ether with trifluoroacetic acid. Debenzylated products are obtained in the form of their tri-fluoride acetates. The hydroxylated compounds, for their part, are intermediates for the preparation of the corresponding alkanoyloxylated and benzoyloxylated derivatives, by acylation, using the appropriate acid anhydride, for example acetic anhydride. In general, a catalytic amount of p- acid is used.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

SO SO

55 55

60 60

65 65

619 951 619,951

4 4

toluène-sulfonique pour accélérer la réaction. toluene sulfonic to accelerate the reaction.

Les produits de l'invention et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour la suppression (traitement prophylactique et thérapeutique) des symptômes et réactions allergiques chez les mammifères et peuvent être administrés soit comme agents thérapeutiques isolés, soit sous forme de mélange d'agents thérapeutiques, par exemple avec la théophylline ou avec des aminés sympathico-mimétiques, par les voies orale, parentérale ou par inhalation. Ils peuvent être administrés seuls, mais on les administre, en général, avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie d'administration adoptée et de la pratique pharmaceutique courante. The products of the invention and their pharmaceutically acceptable cationic salts are useful for the suppression (prophylactic and therapeutic treatment) of allergic symptoms and reactions in mammals and can be administered either as isolated therapeutic agents or as a mixture of therapeutic agents. , for example with theophylline or with sympathomimetic amines, by the oral, parenteral or inhalation routes. They can be administered alone, but they are generally administered with a pharmaceutical support chosen taking into account the route of administration adopted and current pharmaceutical practice.

Des procédés typiques d'administration et des compositions de butylène sont décrits, avec plus de détail, dans la demande de brevet précitée. Typical methods of administration and butylene compositions are described in more detail in the aforementioned patent application.

Il est nécessaire que l'ingrédient actif forme une proportion de la composition telle que l'on obtienne une forme de dosage appropriée. On peut, évidemment, administrer à peu près en même temps plusieurs doses unitaires. Bien qu'on puisse utiliser, dans certains cas, des compositions contenant moins de 0,005% en poids d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005% d'ingrédient actif, sinon la quantité de support devient excessive. L'activité augmente avec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75, 95 % ou même davantage en poids de l'ingrédient actif. It is necessary that the active ingredient forms a proportion of the composition such that an appropriate dosage form is obtained. Obviously, several unit doses can be administered at approximately the same time. Although compositions containing less than 0.005% by weight of active ingredient can be used in some cases, it is preferred to use compositions containing not less than 0.005% of active ingredient, otherwise the amount of carrier becomes excessive. The activity increases with the concentration of the active ingredient. The composition may contain 10, 50, 75, 95% or even more by weight of the active ingredient.

Le mode opératoire de l'essai ACP utilisé pour évaluer les composés de l'invention montre une excellente corrélation entre l'activité des composés dans cet essai et leur utilité pour le traitement de l'asthme allergique. La capacité des agents d'interférer avec les réactions ACP est mesurée chez les rats Charles River Wistar, 170-210 g. Les antisérums réaginiques sont préparés suivant Mota, Immunology, 7, 681 (1964) en utilisant de l'albumine d'œuf de poule et B. pertussis. L'antisérum hyperimmun à l'albumine d'œuf de poule est préparé suivant Orange et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). 48 heures avant l'exposition à l'antigène, on injecte l'antisérum réagi-nique par voie intradermique (i.d.) dans la peau rasée du dos d'un rat normal; cinq heures avant l'exposition, on injecte de même l'antisérum hyperimmun; cinq heures plus tard, en un troisième endroit, on ajoute 60 meg de dichlorhydrate d'hista-mine (i.d.) à titre de contrôle de types de blocage antihistami-nique et non spécifique; on administre alors les composés de l'invention ou du sérum physiologique par voie intraveineuse, puis aussitôt, 2,5 mg du colorant bleu d'Evan et 5 mg d'oval-bumine dans du sérum physiologique. Dans le cas de l'administration orale, le bleu d'Evan et l'ovalbumine sont administrés cinq minutes après le médicament. Trente minutes plus tard, on asphyxie les animaux au moyen de chloroforme, on enlève la peau du dos et on la retourne pour l'examiner. Une note est donnée à chaque site d'injection, égale au produit du diamètre du site en mm et d'un facteur de 0,1, 0,5,1, 2, 3 ou 4 proportionnel à l'intensité de la coloration. On fait la somme des notes pour un site d'injection donné pour chaque groupe de huit animaux et on la compare aux témoins traités par le sérum physiologique. La différence est exprimée en pourcent de blocage du composé utilisé. The procedure of the PCR test used to evaluate the compounds of the invention shows an excellent correlation between the activity of the compounds in this test and their usefulness for the treatment of allergic asthma. The ability of agents to interfere with PCR reactions is measured in Charles River Wistar rats, 170-210 g. The reactin antisera are prepared according to Mota, Immunology, 7, 681 (1964) using chicken egg albumin and B. pertussis. The hyperimmune antiserum to chicken egg albumin is prepared according to Orange et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). 48 hours before exposure to the antigen, the reaction antiserum is injected intradermally (i.d.) into the shaved skin of the back of a normal rat; five hours before exposure, the hyperimmune antiserum is also injected; five hours later, in a third place, 60 meg of hista-mine dihydrochloride (i.d.) is added as a check on antihistamic and non-specific blocking types; the compounds of the invention or physiological serum are then administered intravenously, then immediately, 2.5 mg of Evan blue dye and 5 mg of oval-bumine in physiological serum. In the case of oral administration, Evan's blue and ovalbumin are administered five minutes after the drug. Thirty minutes later, the animals are asphyxiated with chloroform, the back skin is removed and turned over to examine it. A score is given at each injection site, equal to the product of the diameter of the site in mm and a factor of 0.1, 0.5.1, 2, 3 or 4 proportional to the intensity of the coloring. The scores are summed for a given injection site for each group of eight animals and compared to the controls treated with physiological saline. The difference is expressed in percent blocking of the compound used.

On essaye par le mode opératoire ci-dessus des composés représentatifs de l'invention et on exprime les activités obte nues en degré (%) de protection. Representative compounds of the invention are tested by the above procedure and the activities obtained are expressed in degree (%) of protection.

N-H N-H

Tableau I Table I

Activité antiallergique de dérivés de l'acide pyrimido[4,5-b] quinoléine-4 (3H)-one-2-carboxylique (Formule I). Antiallergic activity of pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylic acid derivatives (Formula I).

Voie intraveineuse* Voie orale* Intravenous use * Oral use *

R R

R3 R3

R4 R4

mg/kg mg / kg

% %

mg/kg mg / kg

% %

COOC2H5 COOC2H5

CH3COO CH3COO

OCHs OCHs

3 3

0,003 0.003

100 53 100 53

10 10

40 40

COOC2H5 COOC2H5

OH OH

OCH3 OCH3

0,03 0,01 0,003 0,0003 0.03 0.01 0.003 0.0003

97 97

98 94 38 98 94 38

30 30

6 6

COOH COOH

OH OH

OCH3 OCH3

3 3

0,01 0,003 0.01 0.003

100 86 90 100 86 90

COO- COO-

OH OH

OCH3 OCH3

3 3

100 100

10 10

67 67

(n-C;H9) (n-C; H9)

0,003 0.003

52 52

COO- COO-

CHsCOO CHsCOO

OCH3 OCH3

3 3

100 100

10 10

36 36

(n-C4Hs) (n-C4Hs)

COOC2H5 COOC2H5

OH OH

H H

0,3 0.3

92 92

10 10

13 13

0,03 0.03

21 21

3 3

4 4

COOH COOH

OH OH

H H

3 3

0,03 0,003 0.03 0.003

100 91 4 100 91 4

COOC2H5 COOC2H5

OCHs OCHs

OH OH

0,003 0.003

0,3 0.3

3,0 3.0

0 0

100 100 100 100

* Les chiffres au-dessus de la ligne indiquent qu'une valeur particulière est la moyenne de deux déterminations ou davantage. * The numbers above the line indicate that a particular value is the average of two or more determinations.

On estime qu'une dose orale journalière efficace des composés de l'invention chez l'homme d'environ 10 à environ 1.500 mg par jour, la gamme préféré étant d'environ 10 à environ 600 mg par jour, en une seule dose ou en doses fractionnaires, ou d'environ 0,2 à environ 12 mg/kg de poids du corps, soulage efficacement la broncho-constriction. Ces valeurs sont données à titre d'exemple et il peut, évidemment, y avoir des cas particuliers justifiant des gammes de doses supérieures ou inférieures. It is estimated that an effective daily oral dose of the compounds of the invention in humans of about 10 to about 1,500 mg per day, the preferred range being from about 10 to about 600 mg per day, in a single dose or in fractional doses, or from about 0.2 to about 12 mg / kg of body weight, effectively relieves broncho-constriction. These values are given by way of example and there may, of course, be special cases justifying ranges of higher or lower doses.

Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse ou par inhalation, la dose journalière effective est d'environ 0,5 à environ 400 mg par jour, et de préférence, d'environ 0,25 à 200 mg/jour, ou d'environ 0,005 à 4 mg/kg de poids du corps en une seule dose ou en doses fractionnaires. When administered intravenously or by inhalation, the effective daily dose is from about 0.5 to about 400 mg per day, and preferably from about 0.25 to 200 mg / day, or from about 0.005 to 4 mg / kg bodyweight in a single dose or in fractional doses.

Exemple 1 Example 1

7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle Ethyl 7-benzyloxy-8-methoxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate

A) a-cyano-p-(2-nitro-4-méthoxy-5-benzyloxyphényl)-acrylamide A) a-cyano-p- (2-nitro-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl) -acrylamide

On ajoute de la pipéridine (2,1 g, 0,0237 mole) et du 2-cyano-acétamide (22,0 g, 0,263 mole) à une suspension de 3-benzyloxy-4-méthoxy-6-nitrobenzaldéhyde (0,237 mole) dans du méthanol (500 cm3). On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit dans un bain de glace et on le filtre. On lave avec de l'isopropanol froid (300 cm3) le gâteau de filtration jaune vif, puis on le sèche à l'air. Rendement: 45 g; point de fusion: 157—158°C. Piperidine (2.1 g, 0.0237 mole) and 2-cyanoacetamide (22.0 g, 0.263 mole) are added to a suspension of 3-benzyloxy-4-methoxy-6-nitrobenzaldehyde (0.237 mole). ) in methanol (500 cm3). The mixture is heated under reflux for 2 hours, then cooled in an ice bath and filtered. The bright yellow filter cake is washed with cold isopropanol (300 cm3), then air-dried. Yield: 45 g; melting point: 157-158 ° C.

En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le nitrobenzaldéhyde alcoxy substitué approprié, on prépare les composés ci-dessous: Following the above procedure, but using the appropriate substituted alkoxy nitrobenzaldehyde, the compounds below are prepared:

s s

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

619 951 619,951

CONH CONH

CN CN

R2 R2

R3 R3

R4 R4

Rs p.f.(°C) Rs m.p. (° C)

Rendement Yield

% %

H H

OC2H5 OC2H5

OC7H7 OC7H7

H H

167-167,5 (déc.) 167-167.5 (dec.)

73 73

H H

OCH3 OCH3

OC7H7 OC7H7

H H

182-3 182-3

52 52

H H

OC7H7 OC7H7

H H

H H

125-6 125-6

47 47

B) 6-benzyloxy-7-méthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide B) 6-benzyloxy-7-methoxy-2-aminoquinoline-3-carboxamide

On ajoute de la poudre de fer (65,2 g, 1,22 moles) sur une période d'une demi-heure à une suspension du produit du mode opératoire A (0,271 mole) dans une solution à 50% d'acide acétique et de N,N-di-diméthylformamide (750 cm3) à 75°C. Lorsque l'addition de la poudre de fer est terminée, on chauffe le mélange à 90°C, pendant 4 heures et on le filtre pendant qu'il est chaud. On lave le gâteau de filtration à l'acide acétique chaud (150 cm3). On ajoute progressivement le filtrat rouge foncé à de l'acide chlorhydrique IN (1.500 cm3), on recueille le précipité rose par filtration et on le fait recristalliser dans un excès (10%) d'hydroxyde de sodium aqueux. On filtre le solide, on le lave à l'isopropanol froid et on le sèche, ce qui donne le produit recherché sous la forme de cristaux jaunes. Rendement = 80%, point de fusion 264—266°C. Iron powder (65.2 g, 1.22 moles) is added over a period of half an hour to a suspension of the product of procedure A (0.271 mole) in a 50% solution of acetic acid and N, N-di-dimethylformamide (750 cm3) at 75 ° C. When the addition of the iron powder is complete, the mixture is heated to 90 ° C for 4 hours and filtered while it is hot. The filter cake is washed with hot acetic acid (150 cm3). The dark red filtrate is gradually added to IN hydrochloric acid (1,500 cm 3), the pink precipitate is collected by filtration and it is recrystallized from an excess (10%) of aqueous sodium hydroxide. The solid is filtered, washed with cold isopropanol and dried, giving the desired product in the form of yellow crystals. Yield = 80%, melting point 264-266 ° C.

En répétant le mode opératoire B ci-dessus, mai en utilisant l'a-cyano-P-(2-nitrophényl)acrylamide approprié, obtenu par !e mode opératoire A, on prépare les composés ci-dessous: By repeating procedure B above, but using the appropriate α-cyano-P- (2-nitrophenyl) acrylamide, obtained by procedure A, the compounds below are prepared:

r3 r3

r4 r4

p.f.(°C) mp (° C)

Rendement Yield

% %

OC2H5 OC2H5

OC7H7 OC7H7

279-80 (déc.) 279-80 (dec.)

73 73

OCHs OCHs

OC7H7 OC7H7

282-3 (déc.) 282-3 (dec.)

95 95

OC7H7 OC7H7

H H

238-9 238-9

94 94

C) 7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido 4,5-b quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle C) ethyl 7-benzyloxy-8-methoxy pyrimido 4,5-b quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate

Dans un ballon à fond rond, équippé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un appareil Dean-Stark, et contenant un mélange d'oxalate de diéthyle (50 cm3) et de xylène (80 cm3) sous reflux, on ajoute le produit du mode opératoire B (0,012 mole). On élimine par distillation le xylène, l'eau et l'éthanol et on les recueille sur une période de quatre heures. Lorsque tout le xylène est éliminé, on porte le mélange réactionnel à 185°C, on le refroidit à environ 100°C, puis on le verse lentement dans du chloroforme (300 cm3). On refroidit la solution chloroformique et on sépare le précipité brun par filtration. On décolore le filtrat avec du charbon, on le concentre, et on le refroidit, ce qui donne une masse cristalline. On reprend les cristaux dans du chloroforme chaud, on traite la solution par du charbon, on la filtre et on la concentre, ce qui donne des cristaux jaune pâle, rendement: 25 %, p.f. 274-275°C. In a round bottom flask, equipped with a stirrer, a reflux condenser and a Dean-Stark apparatus, and containing a mixture of diethyl oxalate (50 cm3) and xylene (80 cm3) under reflux , the product of procedure B (0.012 mol) is added. The xylene, water and ethanol are distilled off and collected over a four hour period. When all the xylene is removed, the reaction mixture is brought to 185 ° C., it is cooled to approximately 100 ° C., then it is slowly poured into chloroform (300 cm 3). The chloroform solution is cooled and the brown precipitate is separated by filtration. The filtrate is discolored with charcoal, concentrated, and cooled, giving a crystalline mass. The crystals are taken up in hot chloroform, the solution is treated with charcoal, filtered and concentrated, which gives pale yellow crystals, yield: 25%, m.p. 274-275 ° C.

On chauffe ensuite sous reflux, pendant 3 jours, un mélange de 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (0,5 g, 2 millimoles), de cyanoformiate d'éthyle (0,43 g, 44 millimoles) et de benzène (30 cm3). On refroidit ensuite le mélange, on le filtre et on extrait le solide par du chloroforme. Par concentration de l'extrait chloroformique, on obtient le produit cherché que l'on fait recristalliser dans du chloroforme. Then heated under reflux, for 3 days, a mixture of 6,7-dimethoxy-2-aminoquinoline-3-carboxamide (0.5 g, 2 millimoles), ethyl cyanoformate (0.43 g, 44 millimoles) and benzene (30 cm3). The mixture is then cooled, filtered and the solid is extracted with chloroform. By concentration of the chloroform extract, the desired product is obtained which is recrystallized from chloroform.

En suivant le mode opératoire C ci-dessus, mais en utilisant le 2-aminoquinoléine-3-carboxamide alcoxy-substitué approprié, obtenu par le mode opératoire B ci-dessus et l'ester approprié de l'acide oxalique, on prépare les composés ci- By following procedure C above, but using the appropriate alkoxy-substituted 2-aminoquinoline-3-carboxamide, obtained by procedure B above and the appropriate ester of oxalic acid, the compounds are prepared. this-

dessous: below:

-H -H

COR HORN

r° r °

R3 R3

r4 r4

p.f. m.p.

(°C) (° C)

Rendement Yield

% %

OC2H5 OC2H5

OC2H5 OC2H5

OC7H7 OC7H7

241-2 241-2

(déc.) (Dec.)

41 41

OC2H5 OC2H5

OCH3 OCH3

OC7H7 OC7H7

254-5 254-5

(déc.) (Dec.)

8 8

O-n-C-tHs O-n-C-tHs

OC7H7 OC7H7

OCHs OCHs

261-2 261-2

(déc.) (Dec.)

13 13

OC2H5 OC2H5

OC7H7 OC7H7

H H

256-7 256-7

(déc.) (Dec.)

32 32

D) Acide 7-ben2yloxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quino-léine-4(3H)-one-2-carboxylique D) 7-ben2yloxy-8-methoxy pyrimido [4,5-b] quino-leine-4 (3H) -one-2-carboxylic acid

On agite, à la température ambiante, pendant 20 heures, du 7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (7,4 mA-) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % (37,5 cm3). L'ester se dissout en dix minutes, et il apparaît progressivement un précipité de couleur claire. On acidifie le mélange réactionnel par addition lente d'acide chlorhydrique aqueux à 10% (13 cm3). Le précipité de couleur claire se dissout et il se forme un précipité jaune. On agite le mélange d'acide pendant 45 minutes, puis on le filtre. On lave le gâteau de filtration à l'eau, puis on le sèche sous vide. Stirred, at room temperature, for 20 hours, ethyl 7-benzyloxy-8-methoxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate (7.4 mA-) in 5% aqueous sodium hydroxide (37.5 cm3). The ester dissolves in ten minutes, and a light colored precipitate gradually appears. The reaction mixture is acidified by the slow addition of 10% aqueous hydrochloric acid (13 cm3). The light colored precipitate dissolves and a yellow precipitate is formed. The acid mixture is stirred for 45 minutes, then filtered. The filter cake is washed with water, then dried under vacuum.

Les autres produits de l'Exemple I-C sont hydrolysés suivant le mode opératoire D en donnant les acides correspondants. The other products of Example I-C are hydrolyzed according to procedure D, giving the corresponding acids.

Exemple 2 Example 2

7-benzyloxy-8-éthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle Ethyl 7-benzyloxy-8-ethoxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate

A) a-cyano-ß -(2-nitro-4-benzyloxy-5-éthoxyphenyl) -acrylamide A) a-cyano-ß - (2-nitro-4-benzyloxy-5-ethoxyphenyl) -acrylamide

On chauffe, sous reflux, au bain-marie bouillant, pendant 2 heures, un mélange de 3-éthoxy-4-benzyloxy-6-nitrobenzaldé-hyde (0,0592 mole), de 2-cyanoacétamide (5,24 g 0,0622 mole), de pipéridine (0,37 g, 4,36 millimoles) et d'éthanol (92 cm3). On le refroidit dans un bain de glace. Le produit précipite et est recueilli par filtration, lavé à l'éthanol froid et séché. Heated, under reflux, in a boiling water bath, for 2 hours, a mixture of 3-ethoxy-4-benzyloxy-6-nitrobenzaldehyde (0.0592 mole), 2-cyanoacetamide (5.24 g 0, 0622 mole), piperidine (0.37 g, 4.36 millimoles) and ethanol (92 cm3). It is cooled in an ice bath. The product precipitates and is collected by filtration, washed with cold ethanol and dried.

Il est suffisamment pur pour être utilisé dans l'opération suivante. It is pure enough to be used in the next operation.

B) 6-éthoxy-7-benzyloxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide B) 6-ethoxy-7-benzyloxy-2-aminoquinoline-3-carboxamide

On ajoute progressivement de la poudre de fer (8,52 g, 0,152 Iron powder is gradually added (8.52 g, 0.152

mole) sur une période de 40 minutes, à une suspension du produit obtenu par le mode opératoire A (0,034 mole) dans l'acide acétique (100 cm3) à 85°C. Lorsque l'addition de la s mole) over a period of 40 minutes, to a suspension of the product obtained by procedure A (0.034 mole) in acetic acid (100 cm3) at 85 ° C. When the addition of the s

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619951 619951

6 6

poudre de fer est complète, on chauffe le mélange à 95-lOO'C, pendant 1,5 heures, puis on le filtre chaud à travers de la terre de diatomées. On refroidit le filtrat dans un bain de glace, puis on le filtre, ce qui fournit un solide cristallin jaune brun. On partage le solide entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on la concentre, ce qui donne l'amide cherché sous forme de cristaux jaunes. iron powder is complete, the mixture is heated to 95-100 ° C for 1.5 hours, then filtered hot through diatomaceous earth. The filtrate is cooled in an ice bath, then filtered, which gives a yellow-brown crystalline solid. The solid is partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated, which gives the desired amide in the form of yellow crystals .

C) 7-benzyloxy-8-methoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle C) ethyl 7-benzyloxy-8-methoxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate

On chauffe pendant 18 heures à 160°C un mélange d'Oxalate de diéthyle (57,2 g, 0,392 mole) et de produit du mode opératoire B (0,0261 mole), sous atmosphère d'azote, et on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute de l'hexane (300 cm3), on agite le mélange et on le filtre, ce qui donne le produit désiré. On le lave à l'hexane et on le sèche. A mixture of diethyl oxalate (57.2 g, 0.392 mole) and product of procedure B (0.0261 mole) is heated for 160 hours at 160 ° C., under a nitrogen atmosphere, and allowed to cool. at room temperature. Hexane (300 cm3) is added, the mixture is stirred and filtered, which gives the desired product. It is washed with hexane and dried.

Exemple 3 Example 3

7-hydroxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (trifluoracétate) (débenzylation) On chauffe sous reflux pendant 2,5 heures une solution de 7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (250 mg, 0,618 millimole) dans de l'acide trifluoroacétique (5 cm3). (On peut aussi agiter le mélange à la température ambiante pendant trois jours). On verse alors le mélange réactionnel dans l'éther (25 cm3) et on recueille, par filtration, le précipité jaune vif de trifluoracétate obtenu, on le lave à l'éther et on le sèche. 7-hydroxy-8-methoxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-ethyl carboxylate (trifluoroacetate) (debenzylation) A solution of 7- is refluxed for 2.5 hours ethyl benzyloxy-8-methoxy pyrimido- [4,5-b] -quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate (250 mg, 0.618 millimole) in trifluoroacetic acid (5 cm3). (The mixture can also be stirred at room temperature for three days). The reaction mixture is then poured into ether (25 cm 3) and the bright yellow precipitate of trifluoroacetate obtained is collected by filtration, washed with ether and dried.

Rendement = 194 mg, 72%; p.f. 279°C. Yield = 194 mg, 72%; m.p. 279 ° C.

Composition pour C15H13N3CF5COOH 1/2 H2O: Composition for C15H13N3CF5COOH 1/2 H2O:

C H N C H N

Calculé: 46,58% 3,42% 9,58% Calculated: 46.58% 3.42% 9.58%

Trouvé: 46,81% 3,41% 9,21% Found: 46.81% 3.41% 9.21%

En répétant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant l'ester n-butylique correspondant (862 mg, 0,199 millimole) à la place de l'ester éthylique, on obtient avec 8 cm3 d'acide trifluoracétique et une durée de reflux de 3,5 heures, le trifluoracétate du 7-hydroxy-8-méthoxy-pyrimido]4,5-b]quino-léine-4(3H)-one-2-carboxylate de n-butyle (0,67 g, 74%); p.f. 240 °C (déc). By repeating the above procedure, but using the corresponding n-butyl ester (862 mg, 0.199 millimole) in place of the ethyl ester, the result is with 8 cm 3 of trifluoroacetic acid and a reflux time of 3.5 hours, 7-hydroxy-8-methoxy-pyrimido trifluoroacetate] 4,5-b] quino-lein-4 (3H) -one-2-n-butyl carboxylate (0.67 g, 74% ); m.p. 240 ° C (dec).

Composition pour C17H17O5N3CF3COOH: Composition for C17H17O5N3CF3COOH:

C H N F C H N F

Calculé: 49,89% 3,96% 9,18% 12,46% Calculated: 49.89% 3.96% 9.18% 12.46%

Trouvé: 49,93% 3,97% 8,79% 11,17% Found: 49.93% 3.97% 8.79% 11.17%

On débenzyle de la même façon, le 7-benzyloxypyri-mido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle, ce qui donne un rendement de 74% en hémitrifluoracétate de 7-hydroxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle; p.f. 274-175°C (déc). Debenzyl in the same way, ethyl 7-benzyloxypyri-mido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate, which gives a yield of 74% in hemitrifluoroacetate of 7-hydroxypyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-ethyl carboxylate; m.p. 274-175 ° C (dec).

Composition pour C14H11P4N31/2 CF3COOH: Composition for C14H11P4N31 / 2 CF3COOH:

C H N . C H N.

Calculé: 57,43% 3,66% 13,39% Calculated: 57.43% 3.66% 13.39%

Trouvé: 57,75% 4,05% 13,65% Found: 57.75% 4.05% 13.65%

Exemple 4 Example 4

Acide 7-hydroxy-8-méthoxypyrimido[4,5-b)quinoléine- 7-hydroxy-8-methoxypyrimido acid [4,5-b) quinoline-

4(3H)-one-2-carboxylique On forme une bouillie avec le trifluoracétate hémihydraté du 7-hydroxy-8-méthoxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)- 4 (3H) -one-2-carboxylic A slurry is formed with the trifluoroacetate hemihydrate of 7-hydroxy-8-methoxypyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -

one-2-carboxylate d'éthyle (200 mg, 0,456 millimole) dans de l'hydroxyde de sodium 0,1N (5 cm3) et on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium à 15%, en agitant jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'acidifie fortement par addition d'acide trifluoracétique. On sépare le précipité qui se forme par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'alcool isopropylique et on le sèche à l'air. Rendement = 114 mg; p.f. 281°C (déc.) ethyl one-2-carboxylate (200 mg, 0.456 millimole) in 0.1N sodium hydroxide (5 cm3) and 15% sodium hydroxide is added dropwise, stirring until that the dissolution is complete. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then strongly acidified by the addition of trifluoroacetic acid. The precipitate which forms is separated by filtration, washed with water, then with isopropyl alcohol and dried in air. Yield = 114 mg; m.p. 281 ° C (dec.)

Composition pour C13H9O5N32H2O: Composition for C13H9O5N32H2O:

C H N C H N

Calculé: 48,29% 4,02% 13,00% Calculated: 48.29% 4.02% 13.00%

Trouvé: 47,30% 3,32% 12,73% Found: 47.30% 3.32% 12.73%

On transforme de même l'hémitrifluoracétate du 7-hydroxy-pyrimidino[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (210 mg) en acide 7-hydroxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylique. Rendement = 191 mg, 91%; p.f. 340°C (déc.). The hemitrifluoroacetate of 7-hydroxy-pyrimidino [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate (210 mg) is likewise transformed into 7-hydroxypyrimido acid [4,5-b ] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylic. Yield = 191 mg, 91%; m.p. 340 ° C (dec.).

Exemple 5 Example 5

7-méthoxy-8-hydroxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxyIate d'éthyle On agite à la température ambiante pendant 8 jours une solution de 7-méthoxy-8-benzyloxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (198 mg, 0,488 millimole) dans de l'acide trifluoracétique (4 cm3). On ajoute de l'éther (15 cm3) et on sépare, par filtration, le précipité jaune qui se forme. On reprend le précipité dans du chloroforme et on filtre la solution à travers de la terre de diatomées, pour éliminer une petite quantité de matières insolubles présentes. On décolore le filtrat sur du charbon et on le concentre sous pression réduite à un faible volume. On filtre et on sèche le solide qui se forme. Rendement: 9 mg, 6%; p.f. 265-266°C (déc.). 7-methoxy-8-hydroxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxyIate A solution of 7-methoxy-8-benzyloxypyrimido- is stirred at room temperature for 8 days [4,5-b] -quinoline-4 (3H) -one-2-ethyl carboxylate (198 mg, 0.488 millimole) in trifluoroacetic acid (4 cm3). Ether (15 cm 3) is added and the yellow precipitate which forms is separated by filtration. The precipitate is taken up in chloroform and the solution is filtered through diatomaceous earth, to remove a small amount of insoluble matter present. The filtrate is discolored on charcoal and concentrated under reduced pressure to a small volume. The solid which forms is filtered and dried. Yield: 9 mg, 6%; m.p. 265-266 ° C (dec.).

Exemple 6 Example 6

7-acétoxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (p-toluènesulfonate) On chauffe à 100°C, pendant 24 heures, un mélange d'anhydride acétique (4 cm3), de trifluoracétate du 7-hydroxy-8-méthoxy-pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle hémihydraté (250 mg, 0,572 millimole) et d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (100 mg, 0,572 millimole). On extrait ensuite, sous vide, l'anhydride acétique du mélange réactionnel. On dissout le résidu solide dans du chloroforme chaud, et on décolore la solution sur du charbon actif. On ajoute du benzène (4 volumes) à la solution décolorée que l'on refroidit ensuite dans de la glace. On recueille, par filtration, les cristaux qui se séparent, puis on les sèche à l'air. Rendement = 174 mg, 58%; p.f. 215-217°C. 7-acetoxy-8-methoxy pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-ethyl carboxylate (p-toluenesulfonate) A mixture of 24 hours at 100 ° C. acetic anhydride (4 cm3), trifluoroacetate of 7-hydroxy-8-methoxy-pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate ethyl hemihydrate (250 mg, 0.572 millimole) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (100 mg, 0.572 millimole). The acetic anhydride is then extracted under vacuum from the reaction mixture. The solid residue is dissolved in hot chloroform, and the solution is discolored over activated carbon. Benzene (4 volumes) is added to the discolored solution which is then cooled in ice. The crystals which separate are collected by filtration and then dried in air. Yield = 174 mg, 58%; m.p. 215-217 ° C.

Composition pour C17H15O6N3C7H8O3S: Composition for C17H15O6N3C7H8O3S:

C H N C H N

Calculé: 54,43% 4,37% 7,98% Calculated: 54.43% 4.37% 7.98%

Trouvé: 53,74% 4,28% 7,24% Found: 53.74% 4.28% 7.24%

On répète le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le trifluoracétate de l'ester n-butylique correspondant (200 mg, 0,437 millimole) à la place du trifluoracétate de l'ester éthylique. On recueille le produit par concentration de la solution chloroformique au tiers de son volume et filtration du solide qui précipite plutôt que par précipitation par le benzène. Rendement = 30 mg, 18%; p.f. 260-261°C (déc.). The above procedure is repeated, but using the corresponding trifluoroacetate of the n-butyl ester (200 mg, 0.437 millimole) in place of the trifluoroacetate of the ethyl ester. The product is collected by concentration of the chloroform solution to one third of its volume and filtration of the solid which precipitates rather than by precipitation with benzene. Yield = 30 mg, 18%; m.p. 260-261 ° C (dec.).

s s

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

b b

Claims (8)

619 951 619,951 2 2 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of formula (I) (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: and their pharmaceutically acceptable salts, in which: R° est un groupe alcoxy en Ci à Gt, et R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi (a) l'hydrogène, alcoxy en Ci à Gt et benzyloxy (b) hydroxy et alcanoyloxy en Ci à Ca, au moins un substituant R3 et R4 étant choisi dans le groupe (b), R ° is a C1 to Gt alkoxy group, and R3 and R4 are independently selected from (a) hydrogen, C1 to Gt alkoxy and benzyloxy (b) hydroxy and C1 to Ca alkanoyloxy, at least one substituent R3 and R4 being chosen from group (b), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule characterized in that a compound of formula is reacted 0 0 R4 est un groupement benzyloxy, à une débenzylation pour obtenir le groupement-OH. R4 is a benzyloxy group, at a debenzylation to obtain the —OH group. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un de R3 et R4 est un groupement hydroxy. 4. Method according to claim 1, characterized in that one of R3 and R4 is a hydroxy group. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'un de R3 et R4 est un groupement hydroxy. 5. Method according to claim 2, characterized in that one of R3 and R4 is a hydroxy group. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre des radicaux R3etR4 est un groupement alcoxy en Ci à Ci. 6. Method according to claim 4, characterized in that the other of the radicals R3 and R4 is a C1 to Ci alkoxy group. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R° est un groupement butoxy, Rs est un groupement -OH, et R4 est un groupement -OCH3. 7. Method according to claim 1, characterized in that R ° is a butoxy group, Rs is a group -OH, and R4 is a group -OCH3. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 8. Method according to claim 1, characterized in that R° est un groupement éthoxy, R3 est un groupement -OCH3, et R4 est un groupement -OH. R ° is an ethoxy group, R3 is a -OCH3 group, and R4 is a -OH group. avec un Oxalate de dialkyle. with a dialkyl oxalate. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I, dans laquelle R° est un radical -OH, caractérisé en ce qu'on prépare un composé par le procédé selon la revendication 1 et qu'on soumet le composé obtenu à une hydrolyse d'ester. 2. Process for the preparation of a compound of formula I, in which R ° is a radical -OH, characterized in that a compound is prepared by the process according to claim 1 and that the compound obtained is subjected to hydrolysis to ester. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé obtenu dans la formule duquel R3 et/ou 3. Method according to claim 1, characterized in that a compound obtained in the formula of which R3 and / or is subjected 40 40