CH619709A5

CH619709A5 - Process for the preparation of carbamates of 2-halogenoergolines and 2-halogenoergolenes

Info

Publication number: CH619709A5
Application number: CH327375A
Authority: CH
Inventors: Inventore Rinuncia Menzionato
Original assignee: Siphar Sa
Priority date: 1975-03-14
Filing date: 1975-03-14
Publication date: 1980-10-15
Also published as: SE7603231L; BE839521A; DE2610864A1; JPS51146498A; FR2303548B1; FR2303548A1; GB1522907A; CA1076107A; DK109576A

Description

(II) La presente invenzione riguarda la preparazione di composti aventi la seguente formula generale:

dove Ra, R, x y hanno il significato sopra descritto viene sottoposto ad alogenazione con un composto scelto tra N-alo-genoalcilamide e clorobenzotriazolo in un solvente aprotico a temperatura compresa tra —10° e +150°, ed il prodotto di reazione viene isolato e purificato.

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato in che quando Rj e R2 sono uniti tra loro per formare uno o più anelli contenenti C2-C12 termini formano un radicale piperidinico, esametileninimico, azabiciclico o [3,2,2] nonanico.

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N-CH3

Hat

(1)

dove i radicali R, RA, x y, Hai hanno il seguente significato:

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Ri a) Ra = —C—

Il R2 o in cui Rx e R2 a loro volta rappresentano H; alchili semplici o ramificati (Cj-Cg); aliciclici (C3-C12); fenile, benzile, fene-tile sostituiti nell'anello aromatico e/o nella catena alifatica con alchili, alcossili, un gruppo diossimetilenico, ossidrili, alogeni; in combinazioni e numero variabile; inoltre Rj ed R2 possono essere tra loro uniti

RA

-nc: Ì r2-'

per formare uno o più anelli contenenti (C2-C12) termini (ad es. per formare un radicale piperidinico, esametileniminico, azabiciclo [3,2,2] nonanico ecc.) oppure uniti da catene contenenti oltre che atomi di carbonio anche altri atomi, come ad. es.

(CH2)n (CH2)n dove Z rappresenta un atomo di O, N-R3 (dove R3=H, alchile, fenile, aralchile, ecc. ed n=24), per formare eterociclici come morfolina, piperazina.

b) R=H, alchile semplice o ramificato (Q-Cg)

c) x y può essere il radicale -CH2-CH;^ (in entrambe le due configurazioni stereoisomere possibili) oppure il radicale -CH=Cc^ e d) Hai=Cl, Br, I.

Si è trovato che i composti della formula generale 1 si possono preparare a partire da composti con la seguente formula generale:

N-CH

R

dove R, RA, x~~~y hanno il significato sopra descritto per alogenazione con una N-alogeno-acilammide, in particolare scelta tra N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-clorp-succinimide, N-iodosuccinimide, oppure con derivati del tipo clorobenzotriazolo, in solventi aprotici come diossano, te-traidrofurano, etilenglicole dimetiletere, dietilenglicole dimetiletere, ecc. a temperature comprese tra —10° e +150°. Negli esempi che seguono si descrivono in dettaglio le tecniche di preparazione delle nuove sostanze.

I composti alogenati così ottenuti vengono isolati e purificati con le comuni metodiche chimiche, ad es. tramite cristallizzazione, oppure tramite cromatografia su colonna di Si02, A12Oi3, Florisil ecc. I nuovi composti ottenuti secondo la presente invenzione sono generalmente solidi e cristallini a temperatura ambiente e formano sali solidi e quasi sempre cristallini con acidi.

Gli acidi usati per la formazione di questi sali possono essere ad es. inorganici (acido cloridrico, bromidrico, solforico) oppure organici ad es. maleico, tartarico, metansolfo-nico.

I nuovi composti possono essere usati come farmaci tal quali o sotto forma di adatti sali con acidi minerali od organici dei tipi farmaceuticamente accettabili. Per questo scopo possono essere opportunamente formulati in adatte composizioni farmaceutiche come compresse o confetti o gocce o capsule o soluzione o sospensione in capsule di gelatina molle per uso orale, fiale per uso partenterale, supposte per uso enterale. Altresì si possono ottenere delle preparazioni a cessione protratta, al fine di assicurare un effetto terapeuticamente prolungato nel tempo.

Per tutte queste preparazioni si possono utilizzare gli eccipienti e le tecniche normalmente usate nella galenica farmaceutica.

Si è trovato che i nuovi composti ottenuti secondo la presente invenzione manifestano interessanti proprietà farmacologiche a dosi estremamente basse su diversi distretti e organi di varie specie animali.

In particolare i nuovi prodotti mostrano un'attività vaso-dilatatrice e ipotensiva sul sistema circolatorio periferico, spasmolitica sulla muscolatura liscia gastro-intestinale o bloccante dei recettori a-adrenergici sia in vitro che in vivo.

In particolare il composto V, descritto nella parte esemplificativa, manifesta alcune delle attività sopra elencate in modo selettivo così da rendere particolarmente utile il suo impiego terapeutico. Il prodotto antagonizza l'effetto spasmo-geno dell'adrenalina, sulla vescichetta seminale di cavia, a concentrazioni comprese tra 0,1 e 10 (ig/mi, come pure l'effetto vasocostrittore dell'adrenalina, sull'arteria caudale di ratto isolata e perfusa, a concentrazioni comprese tra 10 e 100 |ig. Inoltre antagonizza l'effetto contratturante dell'adrenalina e della noradrenalina sul «vas deferens» di cavia e di ratto alle dosi comprese tra 0,1 e 10 [ig/ml.

In vivo poi è in grado di proteggere ratti (ED50 4-8 |ig/kg e.v. e 250-300 [Ag/kg os) e topi (ED50 60-80 |ig/kg e.v. e 1,1-1,25 mg/kg os) dall'effetto letale dell'adrenalina.

In questo test il prodotto si dimostra equiattivo alla ni-cergolina quando è somministrato per via endovenosa, ma dalle 30 alle 60 volte più attivo quando è somministrato per via orale.

Nel cane anestetizzato il composto somministrato endovena alle dosi di 10-15 |xg/kg non ha modificato la frequenza cardiaca e la contrattilità miocardica, mentre ha diminuito la pressione arteriosa, le resistenze arteriose femorali ed ha aumentato il flusso arterioso femorale nella misura del 20-100%.

Nel ratto «pithed» il composto somministrato e.v. antagonizza l'effetto ipertensivo dell'adrenalina alle dosi comprese tra 20-40 (ig/kg dimostrandosi 5-10 volte più attivo della nicergolina.

L'attività antiacetilcolinica, antiistaminica e antiseroto-ninica in vitro si manifesta a dosi rispettivamente 1000,100, 200 volte superiore di quella che esplica come a-bloccante.

La DL50 su ratti e topi è compresa rispettivamente tra 20-30 mg/kg e 35-50 mg/kg per via endovenosa e 0,9-1,2 g/kg e 400-600 mg/kg per via orale.

II composto appartiene alla classe dei derivati ergolenici nella quale si trovano sostanze che provocano effetti stimolanti il sistema nervoso centrale (SNC); sono stati effettuati sugli animali vari esami comportamentali per stabilire una sua eventuale azione eccitante ed allucinogena. In nessuno dei test provati (nuoto del ratto, comportamento di topi,

ratti, conigli, cani) si è trovato che il composto ha manifestato proprietà eccitanti, al contrario ha provocato sempre modificazioni elettroencefalografiche di tipo sedativo.

Il composto V, in base alle trovate proprietà farmacologiche e tossicologiche ed al suo elevato indice terapeutico,

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può essere impiegato come vasodilatatore cerebrale e periferico, antiipertensivo e nell'arteriosclerosi cerebrale.

Secondo le indicazioni fornite dalle prove farmacologiche sopra brevemente accennate, si prevede per i composti della presente invenzione un uso terapeutico basato su un dosaggio giornaliero massimo di 5-30 mg e, conseguentemente, il ricorso a composizioni farmaceutiche con dosaggi di ingrediente attivo di 1-10 mg per le compresse e di 1-5 mg per le fiale (tenendo ovviamente conto delle differenze di assorbimento sopra menzionato).

Negli esempi che seguono sono riportati alcuni metodi generali di preparazione dei nuovi composti secondo l'invenzione di formula generale 1. Inoltre sono elencati i nuovi composti ottenuti secondo la presente invenzione con le loro proprietà chimico-fisiche.

Gli esempi si intendono solo come illustranti ma non limitativi dell'invenzione.

Esempio 1

Ad una soluzione di D-6-metil-8ß-(N,N-dimetilcarba-moilossimetil)-9,l 0-dideidroergolina (1,0 g) in diossano anidro (60 mi) si aggiunge sotto agitazione e sotto azoto a temperatura ambiente una soluzione di N-bromosuccinimide (0,7 g) in diossano anidro (20 mi). La miscela di reazione viene scaldata a 65° per 15 minuti, poi viene raffreddata a temperatura ambiente e versata in una soluzione acquosa (2N) di Na2COs (120 mi). La soluzione si estrae tre volte con cloroformio, gli estratti riuniti vengono lavati con acqua ed evaporati a secco a temperature inferiori a 40-45°C. Il residuo viene sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice (100 g) disattivata ed il prodotto puro (I) si eluisce con CH2C12 + 1 % CH3OH, e si cristallizza da etere etilico.

Esempio 2

Ad una soluzione di D-6-metil-8ß-(peridroazepiniIcarbo-nilossimetil)-ergolina (2 g) in diossano anidro (120 mi) si aggiunge sotto agitazione e sotto azoto una soluzione di N-bromosuccinimide (1,12 g) in diossano anidro (50 mi). La miscela di reazione viene scaldata a 75° e si mantiene a questa temperatura per 3 ore. Si versa in acqua e ghiaccio, si alcalinizza con NHjOH, e si estrae con cloroformio. Gli estratti vengono lavati con acqua, seccati su Na2S04 ed evaporati a secco. Il prodotto (V) viene ottenuto puro dopo cromatografia su gel di silice (150 g) per eluizione con CH2C12 + 1 % MeOH.

Esempio 3

Ad una soluzione di D-6-metil-8ß-(peridroazepinilcarbo-nilossimetil)ergolina (2 g) in tetraidrofurano anidro (50 cc) si aggiunge a temperatura ambiente una soluzione di g. 1,36 di N-clorobenzotriazolo in tetraidrofurano (20 cc). Dopo 15 minuti si versa la miscela di reazione in acqua, si alcalinizza con NH4OH e si estrae con etere. Gli estratti vengono lavati con soluzione satura di NaCl ed evaporati a secco. Il prodotto VII viene ottenuto puro dopo cromatografia su Si02 per eluizione con CH2C12 + 0,5 MeOH.

I) D-2-bromo-6-metil-8ß-(N,N-dimetilcarbamoilossime-til)-9,l 0-dideidroergolina, p.f. 187-9° (etere etilico), [a]D20+ 46,3° (c=0,5, C,H0N) M+ (m/e 403, 405. Per C19H22N;3i02Br (404,3) calc. C, 56,44; H, 5,48; N, 10,39; trov. C, 56,88; H, 5,71; N, 9,97;

u.v. (MeOH X,nax 302 nm (e 11700), 242 nm (e 23000), 228 nm (e 21500), I.R. (KBr) 1675, 1603 cm"1.

II) D-bromo-6-metil-8ß-(2-fenilisopropil-carbamoilossi-metil)-9,10 dideidroergolina, p.f. 120-130° tartrato (EtOH/ etere etilico)

M+ 493-495

Per CaoH^NsOgBr (644,5) calc. % C 55,91; H. 5,32; N 6,52; trov. % C 57,10; H, 5,68; N, 6,52; u.v. (MeOH) Amax 302 (e 11020)

I.R. (KBr) 1600, 1700 cm"1

III) D-2-bromo-6-metil-8ß-(peridroazepinilcarbonilossi-metil)-9,10-dideidroergolina, p.f. 195-196° tartrato (EtOH) [a]D20+ 52,38 (c=0,5 C5H5N) M+ 457-459;

Per C2JHa4Na08Br (608,48) calc. % C, 53,3; H, 5,63; N, 6,91;

trov. % C, 53,21; H, 5,92; N, 6,95;

u.v. (MeOH) Àmax 302 (e 11230), 242 (e 23750), 228

(e 22500), 210 (e 19850); I.R. 1760, 1670,1595 cm"1.

IV) D-2-bromo-6-metil-8ß-(N,N-dimetilcarbamoilossi-metil)-ergolina, p.f. 232-234 (EtOAc) [a]D20= —78 (0,5% in MeOH) M+ 405-407

Per C29H24Na02Br (406,33) calc. % C, 56,16; H, 5,95; N, 10,34; trov. % C, 56,22; H, 6,13; N, 9,96 u.v. (MeOH) Amax 282 (e 9700), 226 (e 34400) I.R. (KBr) 1675, 1607 cm-1.

V) D-2-bromo-6-metil-8ß-(peridroazepinilcarbonilossi-metil)-ergolina, p.f. 182-4° (etere etilico), [a]D20 —87,0° (C=0,5, C5H3N), M+ (m/e) 459, 461.

Per CÄoN/^Br (460,4) calc. C, 60,0; H, 6,57; N, 9,13;

trov. C, 60,47; H, 6,65; N, 9,15

u.v. (MeOH) 280 nm (e 9220), 227 nm (e 32460)

I.R. (KBr) 1725, 1680, 1603 cm"1.

VI) D-2-bromo-6-metil-8ß-(3-azabiciclo [3,2,2] nonanil--carboniIossimetil)-ergolina, p.f. 226-227° (MeOH);

[a]D20 = -84,2 (c = 0,5, C5HBN), M+ 487-485

Per C25Hsl2N3p2Br (486,5) calc. % C, 61,73; H, 6,63; N, 8,64;

trov. % C, 61,70; H, 6,85; N, 8,39

u.v. (MeOH Àmax 280 (e 9680), 227 (e 34240); I.R. (CHCLj) 1670, 1605 cm-1.

VII) D-2-cloro-6-metil-8ß-(peridroazepinicarbonilossime-til)-ergolina, p.f. 179-181 (etile acetato), p.f. 215-18 (tartrato); [a]D20 = -70,5 (c = 0,5 C5H5N) (tartrato) M+417,415

Per CmH:mN,,02C1 (415,9); calc. % C, 66,41; H, 7,27; N, 10,10; trov. % C, 66,50; H, 7,07; N, 9,49 u.v. (MeOH Aniax 273 (e 9380), 225 (e 33.200); I.R. (KBr) 1690 cm-1.

VIII) D-2-iodo-6-metil-8 ß-(peridroazepinilcarbonilossi-metil)-ergolina, p.f. 173-175 (etile acetato), [a]D20 = —77,3 (c = 0,5 C5H5N); M+ 507

Per C2aHìa0NsO2J (507,43) calc. % C, 54,44; H, 5,96; N, 8,28; trov. % C, 54,61; H, 6,04; N, 8,01 u.v. (MeOH) Amax 277 (e 10500); 229 (e 34000); I.R. (KBr) 1665 cm-1.

IX) D-2-bromo-1,6-dimetil-8ß-(peridroazepinilcarbonil-ossimetil)-ergolina,

p.f. 181-3° (maleato) (EtOH 99), [a]D20 = -46,2 (c = 0,5, C5H3N) M+ 475,473

Per C28H3GNaO(! Br (490,52); calc. % C, 56,95; H, 6,14; N, 7,12; trov. % C, 57,49; H, 6,23; N, 6,99.

u.v. (MeOH) Amax 285 m[i (e 12160), 227 mp. (e 29300); I.R. (KBr) 1690 cm-1.

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Claims

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RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di carbammati di 2-aloergoline e 2-aloergoleni aventi formula (I)

ch2-o-ra

-CH,

io

(I)

Hai

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dove i radicali RA, R, x y; Hai hanno il seguente significato: a) 20

Rr\

ra = -c-N- j

I! R2-'

o in cui Rx e R2 a loro volta rappresentano H; alchili semplici o ramificati (Cj-C8); aliciclici (C3-Ci2); fenile, benzile, fe-netile sostituiti nell'anello aromatico e/o nella catena alifa-tica con alchili, alcossili, un gruppo diossimetilenico, ossidrili, alogeni; in combinazioni e numero variabile;

inoltre Rt e R2 possono essere tra loro uniti -N;

Rx

R2

per formare uno o più anelli contenenti (C2-C12) termini oppure uniti da catene contenenti oltre che atomi di carbonio anche altri atomi,

b) R=Hi alchile semplice o ramificato (CrC5);

c) x ~y può essere il radicale -CH2-CH^ (in entrambe le due configurazioni stereoisomere possibili) oppure il radicale -CH=Cc^ e d) Hai=CI, Br, I,

caratterizzato dal fatto che un composto avente formula (II)

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n-ch,
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato in che quando Rx e R2 sono uniti da catene contenenti oltre che atomi di carbonio anche altri atomi formano

(CH2)n (CH2)n dove Z rappresenta un atomo di O, N-R3 con Rs H, alchile, fenile o aralchile ed n 2-4, specialmente per formare mor-pholina o piperazina.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta N-alogenoacilamide è scelta tra N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-clorosuccinimi-de ed N-iodosuccinimide.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente aprotico è scelto tra diossano, tetraidrofurano, etilenglicole dimetiletere, dietilengli-col dimetiletere e simili.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara la D-2-bromo-6-metil-8ß-(N,N--dimetilcarbamoilossimetil)-9,10-dideidroergolina.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-bromo-6-metil-8g-(2-fenil-isopropil-carbamoilossimetil)-9,10-dideidroergolina.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-bromo-6-metil-8ß-(peridro-azepinilcarbonilossimetil)-9,10-dideidroergolina.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-bromo-6-metiI-8ß-(N,N-di-metilcarbamoilossimetil)-ergolina.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-bromo-6-metil-8ß-(peri-droazepinilcarbonilossimetil)-ergolina.
11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-bromo-6-metil-8ß-(3-aza-biciclo[3,2,2]nonanil-carbonilossimetil)-ergolina.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-cloro-6-metil-8ß-(peri-droazepinilcarbonilossimetil)-ergolina.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-iodo-6-metil-8ß-(peridro-azepinilcarbonilossimetil)-ergolina.
14. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara D-2-bromo-l,6-dimetil-8ß--(peridroazepinilcarbonilossimetil)-ergolina.
15. Carbammati di 2-aloergoline e 2-aloergoleni aventi formula (I), preparati secondo il procedimento della rivendicazione 1.

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