CH618958A5 - Process for the preparation of novel secondary acyloxyamines - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären Acyloxyaminen und deren Salzen. The present invention relates to a process for the preparation of new secondary acyloxyamines and their salts.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel The compounds obtainable according to the invention correspond to the general formula

0 0

CH—GH-- CH — GH--

-CH, -CH,

--NH—— Ri --NH—— Ri

(I) (I)

worin Zt Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure und Z2 den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellen, wobei Acylreste Zt und Z2 gleich oder verschieden sind, und Ra einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloalophatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt. wherein Zt represents hydrogen or the acyl radical of an organic carboxylic acid and Z2 represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, wherein acyl radicals Zt and Z2 are the same or different, and Ra represents an optionally substituted aliphatic, cycloalophatic or araliphatic hydrocarbon radical.

Acylreste Zt und Z2 entsprechen der Formel -C(=0)-R, worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiertes mono- oder polycyclisches Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, sowie Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl. Substitu-enten von Niederalkyl sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z. B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen, solche von Cycloalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen, und/oder funktionell abgewandeltes Carboxy, wie verestertes Carboxy, wie z. B. Nie-deralkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan, wobei substituierte Reste einen oder mehrere Substitu-enten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können. Acyl radicals Zt and Z2 correspond to the formula -C (= 0) -R, in which R denotes an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as optionally substituted lower alkyl, furthermore lower alkenyl or lower alkynyl, optionally substituted mono- or polycyclic cycloalkyl, optionally substituted phenyl or phenyl-lower alkyl, and phenyl-lower alkenyl or phenyl-lower alkynyl. Substitu ent of lower alkyl and lower alkenyl or lower alkynyl are, for. B. optionally etherified or esterified hydroxy, such as hydroxy, lower alkoxy and / or halogen, such as cycloalkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower alkynyl, optionally, for. B. by halogen, substituted lower alkyl, such as lower alkyl or trifluoromethyl, optionally etherified or esterified hydroxy, such as hydroxy, lower alkoxy or halogen, and / or functionally modified carboxy, such as esterified carboxy, such as. B. Nie-deralkoxycarbonyl, amidated carboxy, e.g. B. carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, or cyan, where substituted radicals may have one or more substituents in any of the positions suitable for substitution.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste Rj sind in erster Linie Niederalkyl, können aber auch Niederalkenyl oder Niederalkinyl sein, während cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste Rt z. B. mono- oder polycyclisches Cycloalkyl sind. Araliphati-sche Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl. Substituenten von Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z. B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyloxy und/oder Halogen, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. Carbamoyl, N-Niederalkyl-Carb-amoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, oder insbesondere solche von Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl z. B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy oder Halogen, und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z. B. gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, oder Cyan, wobei substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können. Aliphatic hydrocarbon radicals Rj are primarily lower alkyl, but can also be lower alkenyl or lower alkynyl, while cycloaliphatic hydrocarbon radicals Rt z. B. are mono- or polycyclic cycloalkyl. Araliphatic hydrocarbon radicals are in particular phenyl-lower alkyl, also phenyl-lower alkenyl or phenyl-lower alkynyl. Substituents of lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkynyl are, for. B. optionally etherified or esterified hydroxy, such as hydroxy, lower alkoxy, phenyloxy and / or halogen, optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, esterified carboxy, e.g. B. lower alkoxycarbonyl, amidated carboxy, e.g. B. carbamoyl, N-lower alkyl-carb-amoyl or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, or in particular those of cycloalkyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower alkynyl z. B. optionally, such as halogen, substituted lower alkyl, such as lower alkyl or trifluoromethyl, optionally etherified or esterified hydroxy, such as hydroxy, lower alkoxy, methylenedioxy or halogen, and / or optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, esterified carboxy, e.g. B. lower alkoxycarbonyl, amidated carboxy, e.g. B. optionally N-substituted carbamoyl, such as carbamoyl, N-lower alkyl-carbamoyl or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, or cyano, where substituted radicals may have one or more substituents in any of the positions suitable for substitution.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Patentanmeldung enthalten mit «nieder» bezeichnete Reste und Verbindungen bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome. In connection with the present patent application, radicals and compounds labeled "lower" contain up to 7, in particular up to 4, acyl radicals up to 5 carbon atoms.

Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Patentanmeldung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen: The general terms used in connection with the present patent application have e.g. B. The following meanings:

Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere am a-Kohlenstoffatom, verzweigt sein und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, im Zusammenhang mit Ri, Isopropyl oder tert.-Butyl und im Zusammenhang mit R z. B. ebenfalls tert.-Butyl. Lower alkyl can be unbranched or, especially at the a-carbon atom, branched and is z. As methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, in connection with Ri, isopropyl or tert-butyl and in connection with R z. B. also tert-butyl.

Niederalkenyl enthält eine oder mehrere Doppelbindungen und ist z. B. Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 3,3-Dimethylal-lyl, während Niederalkinyl z. B. Propargyl bedeutet. Lower alkenyl contains one or more double bonds and is e.g. B. allyl, 1- or 2-methylallyl or 3,3-dimethylalyl, while lower alkynyl z. B. means propargyl.

3 618 958 3,618,958

Monocyclisches Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopen-tyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z. B. Dicyclo[2,2,llheptyl (Norbornyl), Bicyclo[2,2,2]octyl oder Adamantyl, wie 1-Adamantyl ist. Monocyclic cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, while polycyclic cycloalkyl z. B. Dicyclo [2,2, llheptyl (norbornyl), bicyclo [2,2,2] octyl or adamantyl, such as 1-adamantyl.

5 Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, während Phenylniederalkenyl z. B. Cinnamyl, und Phenylniederalkinyl z. B. Phenylpropargyl, wobei der Rest R z. B. auch Styryl oder Phenyläthinyl sein kann. 5 Phenyl lower alkyl is e.g. B. benzyl, 1- or 2-phenylethyl, while phenyl lower alkenyl z. B. cinnamyl, and phenyl-lower alkynyl z. B. phenylpropargyl, the radical R z. B. can also be styryl or phenylethynyl.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isolo propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy. Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isolo propyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy or tert-butyloxy, also n-pentyloxy or neopentyloxy.

Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein. Halogen is especially chlorine or bromine, but can also be fluorine and iodine.

Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl oder 15 Äthoxycarbonyl, während N-Niederalkyl- und N,N-Dinieder-alkyl-carbamoyl z. B. N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarb-amoyl, N-Äthylcarbamoyl, N-Äthyl-N-methyl-carbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl ist. Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. methoxycarbonyl or 15 ethoxycarbonyl, while N-lower alkyl and N, N-di-lower alkyl-carbamoyl z. B. N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methyl-carbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl.

Niederalkoxy-niederalkyl ist z. B. Methoxymethyl, Äth-20 oxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, l-Methoxy-2-propyl, l-Äthoxy-2-propyl oder l-Äthoxy-2-butyl, wobei im Zusammenhang mit dem Rest Rj Niederalkoxy vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylteils vorzugsweise durch mindestens 2, üblicherweise 2—3 Kohlenstoffatome getrennt 25 ist. Lower alkoxy-lower alkyl is e.g. B. methoxymethyl, eth-20 oxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, l-methoxy-2-propyl, l-ethoxy-2-propyl or l-ethoxy-2-butyl, wherein in connection with the rest Rj lower alkoxy vom Linking carbon atom of the lower alkyl part is preferably separated by at least 2, usually 2-3 carbon atoms.

Phenyloxyniederalkyl ist z. B. Phenyloxymethyl und/oder insbesondere 2-Phenyloxyäthyl, wobei Phenyl in solchen Resten z. B. wie ein aromatischer Rest in einer araliphatischen Gruppe Rt substituiert sein kann. Phenyloxy lower alkyl is e.g. B. phenyloxymethyl and / or in particular 2-phenyloxyethyl, phenyl in such radicals, for. B. how an aromatic radical in an araliphatic group Rt can be substituted.

30 Halogenniederalkyl ist z. B. Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl. 30 halogen lower alkyl is e.g. B. fluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl or 2-bromoethyl.

Carboxyniederalkyl ist z. B. Carboxymethyl, 2-Carboxy-äthyl oder l-Carboxy-2-propyl, während Niederalkoxy-carbo-35 nylniederalkyl z. B. Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycar-bonyläthyl, l-Methoxycarbonyl-2-propyI, 1-Äthoxycarbonyl-2-butyl, l-Äthoxycarbonyl-3-butyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl oder l-Äthoxycarbonyl-2-propyl ist. Carboxy lower alkyl is e.g. B. carboxymethyl, 2-carboxy-ethyl or l-carboxy-2-propyl, while Niederalkoxy-carbo-35 nylniederalkyl z. B. methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, l-methoxycarbonyl-2-propyl, 1-ethoxycarbonyl-2-butyl, l-ethoxycarbonyl-3-butyl, 2-ethoxycarbonylethyl or l-ethoxycarbonyl-2-propyl.

Gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylniederalkyl ist 40 z. B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, l-Carbamoyl-2-pro-pyl, N-Methylcarbamoylmethyl, N-Äthylcarbamoylmethyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-N-Methylcarbamoylmethyl, 2-N-Äthylcarbamoyl-äthyl, 2-N,N-Dimethylcarbamoyläthyl, l-N-Methylcarbamoyl-2-propyl oder 1-N,N-Dimethylcarb-45 amoyl-2-propyl. Optionally N-substituted carbamoyl-lower alkyl is 40 z. B. carbamoylmethyl, carbamoylethyl, l-carbamoyl-2-propyl, N-methylcarbamoylmethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-N-methylcarbamoylmethyl, 2-N-ethylcarbamoyl-ethyl, 2-N, N-N, Dimethylcarbamoylethyl, 1N-methylcarbamoyl-2-propyl or 1-N, N-dimethylcarb-45 amoyl-2-propyl.

Cyanniederalkyl bedeutet z. B. Cyanmethyl, 1- oder 2-Cy-anäthyl, 3-Cyanpropyl und l-Cyan-2-propyl. Cyan lower alkyl means e.g. B. cyanomethyl, 1- or 2-cy-ethyl, 3-cyanopropyl and l-cyan-2-propyl.

Salze von Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxi-50 sehe Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. 55 Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Gly-kolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicyl-säure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, 60 Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfon-säure, 4-Chorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphtha-linsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den 65 freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweck-gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. Salts of compounds of formula I are acid addition salts, in particular pharmaceutically usable, non-toxic-50 see acid addition salts with suitable inorganic acids, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, for. B. 55 formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, benzoic acid, anthranilic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, emulsified acid, phenonic acid, phenonic acid, phenonic acid, phenonic acid, phenonic acid, phenolic acid, 60% Ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, 4-chorbenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylamine sulfonic acid. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the 65 free compounds and the salts are also to be understood as meaning the appropriate salts or free compounds, if appropriate.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in The compounds of the present invention can be found in

618 958 618 958

4 4th

Form von Isomerengemischen oder von einheitlichen Isomeren, insbesondere in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen. Form of isomer mixtures or of uniform isomers, in particular in the form of racemates or optical antipodes.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere cardioselektive /3-Rezeptoren-stimulierende Wirkungen von langer Wirkungsdauer auf, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So weisen die neuen Verbindungen eine positiv chronotrope und insbesondere eine positiv inotrope Wirkung auf, die sich z. B. am isolierten Vorhof des Meerschweinchens durch eine Steigerung der myocardialen Kontraktilität und der Herzfrequenz jeweils in einer Dosierung von etwa 0,003 y/ml bis 1 y/ml zeigen lässt. An der narkotisierten Katze lässt sich nach i. v.-Applikation der neuen Verbindungen in einer Dosierung von 0,003 mg/kg bis 1,0 mg/kg eine deutliche, langanhaltende Steigerung der myocardialen Kontraktilität (Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel) und der Herzfrequenz zeigen, ohne dass es zu einer Senkung des arteriellen Blutdrucks kommt. The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties, in particular cardioselective / 3-receptor-stimulating effects of long duration of action, which can be demonstrated on the basis of corresponding pharmacological experiments. So the new compounds have a positive chronotropic and in particular a positive inotropic effect, which z. B. on the isolated atrium of the guinea pig by increasing the myocardial contractility and the heart rate in each case in a dosage of about 0.003 y / ml to 1 y / ml. On the anesthetized cat, i. v. application of the new compounds in a dosage of 0.003 mg / kg to 1.0 mg / kg show a clear, long-lasting increase in myocardial contractility (rate of pressure increase in the left ventricle) and the heart rate without causing a decrease in arterial blood pressure is coming.

Diese pharmakologischen Wirksamkeiten charakterisieren die neuen Verbindungen als Cardiotonika, die allein oder in Kombination mit anderen Herz-Kreislauf-wirksamen Verbindungen, wie z. B. Herzglykosiden, in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Herzmuskelinsuffizienz verwendet werden können. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden. These pharmacological activities characterize the new compounds as cardiotonics, which alone or in combination with other cardiovascular-active compounds, such as. B. cardiac glycosides, in the form of pharmaceutical preparations for the treatment of cardiac insufficiency. However, the new compounds of the present invention can also be used as valuable intermediates for the preparation of other valuable, in particular pharmaceutically active compounds.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Zt Wasserstoff oder einen Acylrest und Z2 einen Acylrest bedeuten, wobei Acylreste Zt und Z2 gleich oder verschieden sein können und für die Gruppe der Formel -C(=0)—R stehen, worin R Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Ra Niederalkyl, Carb-oxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Carb-amoylniederalkyl, N-Niederalkyl-carbamoyl-niederalkyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoylniederalkyl oder Cyan-niederal-kyl, sowie gegebenenfalls polycyclisches Cycloalkyl, ferner, vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederal-kyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl oder Cyan substituiert sein kann, sowie Säureadditionssalze, insbesondere nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon. The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the formula I in which Zt is hydrogen or an acyl radical and Z2 is an acyl radical, where acyl radicals Zt and Z2 can be identical or different and for the group of the formula —C (= 0) —R are in which R is lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl or halogen-lower alkyl, furthermore phenyl or phenyl-lower alkyl, where phenyl can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, and in which Ra is lower alkyl, carboxy-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl, N. -Lower alkyl-carbamoyl-lower alkyl, N, N-di-lower-alkyl-carbamoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl, and optionally polycyclic cycloalkyl, furthermore preferably means phenyl-lower alkyl or phenyloxy-lower alkyl branched on the a-carbon atom, phenyl optionally by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl , Lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkyl carbamoy 1, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl or cyan may be substituted, and acid addition salts, in particular non-toxic, pharmaceutically usable acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Za Wasserstoff oder Acyl und Z2 Acyl bedeuten, wobei die beiden Acylgrup-pen Zt und Z2 gleich oder verschieden sein können und für den Rest der Formel —C(=0)—R stehen, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, ferner Phenyl ist, und worin Ri in erster Linie Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Isopropyl oder tert.-Butyl, sowie gegebenenfalls N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-substituiertes Carb-amoylniederalkyl, z. B. Carbamoylmethyl, l-Carbamoyl-2-pro-pyl, l-N-MethylcarbamoyI-2-propyloder 1-N,N-Dimethylcarb-amoyl-2-propyl, oder Cyanniederalkyl, z. B. Cyanmethyl oder l-Cyan-2-propyl, ferner im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, z. B. l-Methyl-2-phenyl-äthyl oder 1-Methyl-3-phenyl-propyl, Carbamoylphenyl-niederalkyl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl, z. B. 2-(2- oder 4-Carb- The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the formula I in which Za is hydrogen or acyl and Z2 is acyl, where the two acyl groups Zt and Z2 can be the same or different and for the rest of the formula —C (= 0 ) —R are where R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms, especially methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl, furthermore phenyl, and wherein Ri is primarily lower alkyl having up to 4 carbon atoms, especially isopropyl or tert-butyl , and optionally N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl-substituted carb-amoyl-lower alkyl, e.g. B. carbamoylmethyl, 1-carbamoyl-2-propyl, 1-N-methylcarbamoyl-2-propyl or 1-N, N-dimethylcarbamoyl-2-propyl, or cyano-lower alkyl, e.g. B. cyanomethyl or l-cyan-2-propyl, further preferably branched phenyl-lower alkyl in the lower alkyl part, for. B. l-methyl-2-phenyl-ethyl or 1-methyl-3-phenyl-propyl, carbamoylphenyl-lower alkyl or carbamoylphenyloxy-lower alkyl, e.g. B. 2- (2- or 4-carb

amoylphenyl)-äthyl oder 2-(2- oder 4-Carbamoylphenyl-oxy)-äthyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze, insbesondere nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon. amoylphenyl) ethyl or 2- (2- or 4-carbamoylphenyl-oxy) ethyl means, and acid addition salts, especially non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Zi Wasserstoff oder Acyl und Zj Acyl bedeutet, wobei Acylreste Zx und Z2 gleich oder verschieden sein können für die Gruppe der Formel -C(=0)—R stehen, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, oder tert.-Butyl, oder Phenyl darstellt, und Rt Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze, insbesondere nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the formula I in which Zi is hydrogen or acyl and Zj is acyl, where acyl radicals Zx and Z2 may be the same or different and represent the group of the formula —C (= 0) —R , wherein R lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. B. is methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl, or phenyl, and Rt is isopropyl or tert-butyl, and acid addition salts, especially non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen gezeigten Verbindungen der Formel I, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere ihre nicht-toxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze. The invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of the formula I shown in the examples, and to their acid addition salts, in particular to their non-toxic pharmaceutically usable acid addition salts.

Die neuen Verbindungen der Formel I oder Salze davon werden erfindungsgemäss in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel According to the invention, the new compounds of the formula I or salts thereof are prepared in a manner known per se by adding a compound of the formula

/•-0-CH2-£H-CH2-NH-R1(IX), / • -0-CH2- £ H-CH2-NH-R1 (IX),

worin Xt für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydrö-xygruppe steht, und Zj die oben gegebene Bedeutung hat, where Xt stands for a free or reactive esterified hydroxy group, and Zj has the meaning given above,

oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel Z2-OH (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. Ein erhaltenes Isomerengemisch kann in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. or a salt thereof, with a carboxylic acid of the formula Z2-OH (III) or a reactive derivative thereof, and, if desired, converting a free compound obtained into a salt or a obtained salt into the free compound. A mixture of isomers obtained can be separated into the individual isomers.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin Zt für Wasserstoff steht, kann, insbesondere bei Anwendung von mindestens zwei Äquivalenten des Acylierungsmittels, neben der Einführung der Gruppe -O—Z^ auch die phenolische Hydroxygruppe acyliert werden, besonders, wenn man von Ausgangsstoffen der Formel II ausgeht, worin Xa für Hydroxy steht. When a compound of the formula II in which Zt is hydrogen is reacted, in particular when using at least two equivalents of the acylating agent, the phenolic hydroxyl group can be acylated in addition to the introduction of the group —O — Z ^, especially when starting materials are used of formula II, where Xa is hydroxy.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Xx ist z. B. eine mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer starken organischen, insbesondere alophatischen oder aromatischen Sulfonsäure, z. B. Methansul-fonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. A reactive esterified hydroxy group Xx is e.g. B. with a strong inorganic acid such as a hydrohalic acid, e.g. As hydrochloric acid or hydrobromic acid, or a strong organic, especially alophatic or aromatic sulfonic acid, e.g. B. methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxy group.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin Xj für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wird vorzugsweise mit einem Salz der Säure der Formel III umgesetzt, wobei als Salze z. B. die Alkali- und Erdalkali-, vorzugsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, ferner Magnesium- und Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak und Aminen, bevorzugt mit tertiären Aminen, z. B. Triäthylamin, N-Äthyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Colli-din, Chinolin, Chinaldin oder 4-Dimethylaminopyridin, in Betracht kommen. Dabei arbeitet man bei dieser Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von, den Rest Xj. aktivierenden, in erster Linie polaren Lösungsmitteln, insbesondere Niederalkano-len, oder gegebenenfalls N-niederalkylierten Niederalkansäu-reamiden, z. B. Dimethylformamid, ferner Sulfolan, N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphor-säuretriamid oder Gemischen von geeigneten Lösungsmitteln, denen gegebenenfalls weitere inerte Lösungsmittel, etwa Halogenkohlenwasserstoffe oder gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe zugesetzt werden, ferner in einem s A starting material of the formula II, in which Xj stands for a reactive esterified hydroxyl group, is preferably reacted with a salt of the acid of the formula III, z. B. the alkali and alkaline earth metal, preferably lithium, sodium and potassium salts, also magnesium and calcium salts, and ammonium salts with ammonia and amines, preferably with tertiary amines, for. B. triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, collidine, quinoline, quinaldine or 4-dimethylaminopyridine, may be considered. This reaction is preferably carried out in the presence of, the rest Xj. activating, primarily polar solvents, especially lower alkanols, or optionally N-lower alkylated lower alkanoic amides, e.g. B. dimethylformamide, also sulfolane, N, N, N ', N'-tetramethylurea or hexamethylphosphoric triamide or mixtures of suitable solvents, to which further inert solvents, such as halogenated hydrocarbons or optionally substituted aromatic hydrocarbons, are optionally added, further in a s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

618 958 618 958

Temperaturbereich von etwa 20 bis 150° C, und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. Temperature range from about 20 to 150 ° C, and / or under an inert gas, for. B. nitrogen atmosphere.

Vorzugsweise setzt man Verbindungen der Formel II, Compounds of the formula II are preferably used

worin Xj für eine freie Hydroxygruppe steht, mit der Säure der Formel III oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon um. wherein Xj stands for a free hydroxyl group, with the acid of formula III or a suitable reactive derivative thereof.

Die Reaktion mit einer freien Säure der Formel III kann z. B. durch Erhitzen der Reaktionskomponenten unter Entfer- • nung gebildeten Wassers, wie unter Bildung azeotroper Was-ser-Lösungsmittelgemische, vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. mit Butanol, Benzol oder Xylol, wobei man gegebenenfalls in Anwesenheit von weiteren, vorzugsweise veresternden, sauren Substanzen, z. B. konz. Schwefelsäure, Thionylchlorid, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, Chlorsulfonsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure arbeitet. The reaction with a free acid of formula III can e.g. B. by heating the reaction components with removal • of water formed, such as to form azeotropic water-solvent mixtures. Suitable solvents are e.g. B. with butanol, benzene or xylene, optionally in the presence of further, preferably esterifying, acidic substances, for. B. conc. Sulfuric acid, thionyl chloride, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid, phosphoric acid or perchloric acid works.

Ferner kann die Acylierung mit einer Carbonsäure die Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, oder einer geeigneten Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol, erfolgen, wobei solche Umsetzungen in einem inerten, wasserfreien Reaktionsmedium vorgenommen werden. Furthermore, acylation with a carboxylic acid can be of formula III in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide, e.g. B. N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, or a suitable carbonyl compound, such as carbonyldiimidazole, take place, such reactions being carried out in an inert, anhydrous reaction medium.

Vorzugsweise wird jedoch ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin Xj für Hydroxy steht, und Zx üblicherweise Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel III umgesetzt. Ein solches ist insbesondere ein Anhydrid, inkl. ein gemischtes oder inneres Anhydrid, einer solchen Säure, ferner ein reaktionsfähiger Ester, inkl. ein organischer Silyl- oder Stannylester, oder ein reaktionsfähiges Amid einer solchen Säure. However, a starting material of the formula II in which Xj is hydroxy and Zx is usually hydrogen is preferably reacted with a reactive derivative of an acid of the formula III. Such is, in particular, an anhydride, including a mixed or internal anhydride, of such an acid, furthermore a reactive ester, including an organic silyl or stannyl ester, or a reactive amide of such an acid.

Ein gemischtes Anhydrid ist z. B. ein Anhydrid, das mit einem Derivat, z. B. einem Ester, der Halogen-, z. B. Chlorameisensäure, wie einem Chlorameisensäure-niederalkylester, z. B. -isobutylester, ferner mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure gebildet ist; reaktionsfähige Derivate mit letzteren sind die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. -chloride oder -bromide, bzw. Säureazide. Innere Anhydride sind z. B. die der Säure der Formel III entsprechenden Ketene oder die geeigneten Hydroxycarbonsäuren entsprechenden Laktone. A mixed anhydride is e.g. B. an anhydride with a derivative, e.g. B. an ester of halogen, e.g. B. chloroformic acid, such as a chloroformate lower alkyl, z. B. isobutyl ester, further with a hydrohalic acid, for. B. hydrochloric or hydrobromic acid, further formed with hydrochloric acid; reactive derivatives with the latter are the corresponding acid halides, e.g. B. -chloride or -bromide, or acid azides. Internal anhydrides are e.g. B. the ketenes corresponding to the acid of formula III or the suitable hydroxycarboxylic acids corresponding lactones.

Reaktionsfähige Ester von Carbonsäuren der Formel III sind z. B. Ester mit Niederalkanolen, die in a-Stellung eine Elektronen-abziehende Gruppe, wie eine Cyangruppe, enthalten, z. B. mit Cyanmethanol, mit gegebenenfalls, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenolen oder Phenylniederalkanolen, wie Benzylalkoholen, z. B. Phenol, 4-Nitrophenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Nitrobenzyl-alkohol, oder geeigneten N-Hydroxy-carbonsäureamiden oder -imiden, z. B. N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthali-mid. Geeignete Silyl- und Stannylester sind in erster Linie tri-aliphatisch substituierte Silyl- oder Stannylester, wie Tri-niederalkyl-silyl- oder -stannylester, z. B. Trimethylsilyl- oder Tri-n-butyl-stannylester. Reactive esters of carboxylic acids of formula III are e.g. B. esters with lower alkanols which contain an electron-withdrawing group, such as a cyano group, in the a-position, e.g. B. with cyanomethanol, optionally with, for. B. by nitro or halogen, such as chlorine, substituted phenols or phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohols, for. B. phenol, 4-nitrophenol, 2,3,4,5,6-pentachlorophenol or 4-nitrobenzyl alcohol, or suitable N-hydroxy-carboxamides or imides, e.g. B. N-Hydroxysuccinimide or N-Hydroxyphthali-mid. Suitable silyl and stannyl esters are primarily tri-aliphatic substituted silyl or stannyl esters, such as tri-lower alkyl silyl or stannyl esters, e.g. B. trimethylsilyl or tri-n-butyl stannyl ester.

Reaktionsfähige Amide von Säuren der Formel III sind z. B. die entsprechenden N-Acyl-Verbindungen von azahete-rocyclischen Verbindungen, wie 1-Acyl-imidazolide oder in 1-und/oder 5-Stellung gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, substituierten 3-Acyl-hydantoine, z. B. 3-Acyl-l,5,5-trime-thyl-hydantoin, sowie die entsprechenden N,N-Di-acyl-amide von Carbonsäuren, insbesondere von Niederalkylcarbonsäu-ren, z. B. Ameisensäure oder Essigsäure. Reactive amides of acids of formula III are e.g. B. the corresponding N-acyl compounds of azahete-rocyclic compounds, such as 1-acyl-imidazolides or in the 1-and / or 5-position, if necessary, for. B. by lower alkyl, substituted 3-acyl hydantoins, e.g. B. 3-acyl-l, 5,5-trimethyl-hydantoin, and the corresponding N, N-di-acyl amides of carboxylic acids, in particular of lower alkyl carboxylic acids, for. B. formic acid or acetic acid.

Die obgenannten reaktionsfähigen Derivate einer Carbonsäure der Formel III können als solche eingesetzt oder unter den Bedingungen der Reaktion z. B. aus der freien Carbonsäure oder einem andern Derivat davon in Gegenwart eines geeigneten, die Bildung des reaktionsfähigen Derivats, z. B. The above-mentioned reactive derivatives of a carboxylic acid of formula III can be used as such or under the conditions of the reaction, for. B. from the free carboxylic acid or another derivative thereof in the presence of a suitable, the formation of the reactive derivative, for. B.

eines Anhydrids, oder eines reaktionsfähigen Esters oder Amids herbeiführenden Reagens gebildet werden. an anhydride, or a reactive ester or amide-inducing reagent.

Die Umsetzung von Ausgangsstoffen der Formel II, worin X] Hydroxy darstellt, mit Carbonsäuren der Formel III oder s Derivaten davon wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei ein geeignetes Veresterungsmittel gleichzeitig als solches die-" nen kann, und, wenn notwendig, in Gegenwart z. B. von säurebindenden Mitteln und/oder Katalysatoren, unter Kühlen io oder Erwärmen, z. B. in einem -Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa 150° C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. The reaction of starting materials of the formula II, in which X] is hydroxy, with carboxylic acids of the formula III or derivatives thereof is carried out in a manner known per se, usually in the presence of a solvent, it being possible for a suitable esterifying agent to serve as such at the same time, and, if necessary, in the presence of, for example, acid-binding agents and / or catalysts, with cooling io or heating, for example in a temperature range from about -20 to about 150 ° C., in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Die Reaktion mit symmetrischen und gemischten Anhydriden, wie Säurehalogeniden, kann in Gegenwart von die Acy-15 lierung beeinflussenden Mitteln vorgenommen werden, wobei man z. B. säurebindende Mittel, wie anorganische, sowie organische Basen, ferner Gemische davon, oder saure Mittel (z. B. bei der Verwendung von Säurehalogeniden, z. B. -Chloriden), wie organische Säuren, die gleichzeitig auch als Lösungsmittel 20 dienen können, verwendet. Anorganische Basen sind z. B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkali-, sowie Erdmetallen, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, oder Calciumcarbonat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Magnesium- oder Calciumoxid, ferner Amine, vorzugs-25 weise tertiäre Amine, wie Triniederalkylamine, z. B. wie Tri-äthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, 1-Niederalkyl-piperidi-ne, z. B. 1-Äthylpiperidin, oder Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, Picolin, Collidin, Lutidin, Chinaldin, Chinolin oder 4-Dimethylamino-chinolin, sowie 30 Gemische derselben. Geeignete organische Säuren sind z. B. starke organische Carbonsäuren, wie starke, gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure. The reaction with symmetrical and mixed anhydrides, such as acid halides, can be carried out in the presence of agents influencing acylation, z. B. acid-binding agents, such as inorganic and organic bases, further mixtures thereof, or acidic agents (z. B. when using acid halides, z. B. chlorides), such as organic acids, which can also serve as a solvent 20 , used. Inorganic bases are e.g. B. the carbonates, hydroxides or oxides of alkali or alkaline earth metal, and earth metals, for. B. lithium, sodium, potassium, or calcium carbonate, lithium, sodium or potassium hydroxide, or magnesium or calcium oxide, also amines, preferably 25, such as tertiary amines, such as tri-lower alkylamines, for. B. like tri-ethylamine or ethyl-diisopropylamine, 1-lower alkyl-piperidi-ne, z. B. 1-ethyl piperidine, or bases of the pyridine type, e.g. B. pyridine, 4-dimethylamino-pyridine, picoline, collidine, lutidine, quinaldine, quinoline or 4-dimethylamino-quinoline, and 30 mixtures thereof. Suitable organic acids are e.g. B. strong organic carboxylic acids, such as strong, optionally substituted carboxylic acids, e.g. B. trifluoroacetic acid.

Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit und/oder Erniedrigung von Reaktionstemperaturen, kann es von Vorteil 35 sein, dem Reaktionsgemisch weitere, vorzugsweise katalytisch wirksame und in erster Linie saure Stoffe, wie anorganische Säuren oder Derivate davon, z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thionylchlorid, Perchlorsäure, Phos-phoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, ferner starke or-40 ganische Sulfon-, sowie Carbonsäuren, z. B. Methansulfonsäu-re, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 4-Chlorsulfon-säure oder 3-m-Nitrobenzolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, sowie die den Anhydriden entsprechenden Säuren der Formel III, ferner Lewis-Säuren z. B. Fluorborsäure, sowie 45 Bortrifluorid oder dessen Addukte mit Äthern zuzusetzen. Ausserdem kann der Zusatz von, einer Säure der Formel III entsprechenden Carbonsäuresalzen, wie von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallsalzen, ferner von entsprechenden Ubergangsmetall-, z. B. Zink-, Zinn-, Antimon- oder Bleisalzen, so sowie von gegebenenfalls N-substituierten Ammoniumsalzen von Säuren der Formel III die Acylierung günstig beeinflussen. To increase the reaction rate and / or lower reaction temperatures, it may be advantageous to add further, preferably catalytically active and primarily acidic substances, such as inorganic acids or derivatives thereof, e.g. Example, hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, thionyl chloride, perchloric acid, phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, and also strong or-40 ganic sulfonic and carboxylic acids, eg. Example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 4-chlorosulfonic acid or 3-m-nitrobenzenesulfonic acid or trifluoroacetic acid, and also the acids of the formula III corresponding to the anhydrides, furthermore Lewis acids, for. B. fluoroboric acid, and 45 boron trifluoride or its adducts with ethers. In addition, the addition of an acid of the formula III corresponding carboxylic acid salts, such as alkali, alkaline earth or earth metal salts, furthermore from corresponding transition metal, e.g. B. zinc, tin, antimony or lead salts, as well as optionally N-substituted ammonium salts of acids of formula III favorably affect the acylation.

Ketene als innere Anhydride können üblicherweise ohne zusätzliche Reagentien, ferner auch in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, und in Gegenwart eines geeigneten Lö-55 sungsmittels verwendet werden. Ketenes as internal anhydrides can usually be used without additional reagents, also in the presence of an acidic condensing agent, and in the presence of a suitable solvent.

Die Acylierung mit Hilfe von reaktionsfähigen Amiden von Säuren der Formel III wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines basischen Mittels, z. B. eines wasserfreien Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbo-60 nats, -hydroxids oder -oxids, oder besonders eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Erdmetallamids oder -niederalkan-olats, z. B. Natrium- oder Kaliumamid, oder Lithium-, Natrium, oder Aluminiummethanolat, -äthanolat oder insbesondere tert.-butanolat, vorgenommen. The acylation with the aid of reactive amides of acids of the formula III is conveniently carried out in the presence of a condensing agent, such as a basic agent, e.g. B. an anhydrous alkali metal or alkaline earth metal carbo-60 nate, hydroxide or oxide, or especially an alkali metal, alkaline earth metal or Erdmetallamids or-Niederalkan-olats, z. B. sodium or potassium amide, or lithium, sodium, or aluminum methoxide, ethanolate or in particular tert-butoxide.

65 Reaktionsfähige Ester als acylierende Mittel können in Gegenwart von basischen Reagentien, z. B. den obgenannten, wie auch von sauren Kondensationsmitteln verwendet werden. Letztere sind u. a. organische Sulfonsäuren, z. B. p-Toluol-sul- 65 Reactive esters as acylating agents can in the presence of basic reagents, for. B. the above, as well as acidic condensing agents. The latter are u. a. organic sulfonic acids, e.g. B. p-toluene-sul-

618 958 618 958

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fonsäure, ferner Mineralsäuren, z. B. Phosphorsäure oder eine sich davon ableitende, durch partielle Hydrolyse von Phosphor-oxychlorid mit Wasser erhältliche Säure. fonic acid, also mineral acids, e.g. B. phosphoric acid or a derivative thereof, obtainable by partial hydrolysis of phosphorus oxychloride with water.

Falls im oben beschriebenen Acylierungsverfahren Aus-gangsstoffe der Formel II verwendet werden, worin Zi für Wasserstoff steht, kann eine Acylgruppe auch gleichzeitig mit dem Acylrest Z2 eingeführt werden, wobei die Einführung auch stufenweise erfolgen kann. So kann bei Verwendung eines Anhydrids, wie eines Halogenids einer Säure der Formel III in Gegenwart einer, die phenolische Hydroxygruppe in eine in Salzform vorliegende Hydroxygruppe überführenden Base, If starting materials of the formula II in which Zi is hydrogen are used in the acylation process described above, an acyl group can also be introduced simultaneously with the acyl radical Z2, it being possible for the introduction to take place in stages. Thus, when using an anhydride, such as a halide, of an acid of the formula III in the presence of a base which converts the phenolic hydroxyl group into a hydroxyl group which is in salt form,

worin Zj° die Bedeutung von Zj hat oder für eine abspaltbare Gruppe steht, X2 eine Hydroxygruppe und X3 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie Halogen, z. B. Chlor oder Brom, darstellt, oder X2 und X3 zusammen eine Epoxy-gruppe bilden, mit einer Verbindung der Formel where Zj ° has the meaning of Zj or represents a cleavable group, X2 is a hydroxyl group and X3 is a reactive esterified hydroxyl group, such as halogen, e.g. B. chlorine or bromine, or X2 and X3 together form an epoxy group, with a compound of formula

H2N-RÌ (V) H2N-RÌ (V)

hergestellt werden. getting produced.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. So kann man Acylreste Zj solvolytisch, z. B. hydrolytisch, wie durch Behandeln mit wässerigem Alkalimetallhydrogencarbonat, z. B. Natriumhydro-gencarbonat, oder durch Umacylieren, z. B. beim Behandeln mit einer leicht zu acylierenden Stickstoffverbindung, wie einer azacylischen Verbindung, z. B. Imidazol, oder einem gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, substituierten Hydantoin, wie 1,5,5-Trimethyl-hydantoin, abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Diese Umacylierungsreaktion wird vorzugsweise inGegenwart eines inerten, üblicherweise polaren Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Zusatz eines weniger polaren Lösungsmittels und in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 150° C, vorzugsweise 30 bis 80° C, vorgenommen. Compounds of the formula I obtainable according to the invention can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se. So you can Solylolyt Zj Solvolytisch, z. B. hydrolytically, such as by treatment with aqueous alkali metal bicarbonate, e.g. B. sodium hydrocarbonate, or by transacylation, for. B. when treated with an easily acylated nitrogen compound, such as an azacylic compound, e.g. B. imidazole, or an optionally, for. B. by lower alkyl, substituted hydantoin, such as 1,5,5-trimethyl-hydantoin, split off and replaced by hydrogen. This transacylation reaction is preferably carried out in the presence of an inert, usually polar solvent, optionally with the addition of a less polar solvent and in a temperature range from about 20 to 150 ° C, preferably 30 to 80 ° C.

Wie bei den Herstellungsverfahren, muss auch bei der Durchführung der Zusatzschritte darauf geachtet werden, dass unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Umwandlung vorhandener Gruppierungen, insbesondere die Abspaltung einer Acylgruppe Zi und/oder Z2 zur Folge haben könnten, vermieden werden. As with the manufacturing process, care must also be taken when carrying out the additional steps that undesired side reactions which could result in the conversion of existing groups, in particular the splitting off of an acyl group Zi and / or Z2, are avoided.

Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig werden sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. The reactions described above can optionally be carried out simultaneously or in succession, and in any order. If necessary, they are carried out in the presence of diluents, condensing agents and / or catalytically active agents, at reduced or elevated temperature, in a closed vessel under pressure and / or in an inert gas atmosphere.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hy-drogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum mit geeigneten starken basischen Stoffen in Basenadditionssalze übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder oder eines Ketens, ferner eines 3-acylierten Hydantoins zuerst die phenolische Hydroxygruppe und erst nachträglich die alkoholische Hydroxygruppe acyliert werden, während z. B. bei Verwendung von Anhydriden von Säuren der Formel III in 5 Gegenwart der entsprechenden Säure im Gemisch z. B. mit Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder in Gegenwart von organischen Aminen vorzugsweise die alkoholische Hydroxygruppe zuerst acyliert wird. Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts which are also encompassed by the invention, the new compounds or salts thereof also being able to be present as hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof. Acid addition salts of the new compounds can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with basic agents such as alkali metal hydroxides, carbonates or -hy-bicarbonates or ion exchangers, in the free compounds and these in turn can be converted into suitable base addition salts with suitable strong basic substances. On the other hand, free bases obtained can be acylated with organic or or a ketene, furthermore a 3-acylated hydantoin first the phenolic hydroxyl group and only subsequently the alcoholic hydroxyl group, while e.g. B. when using anhydrides of acids of formula III in 5 presence of the corresponding acid in a mixture z. B. with sulfuric acid or perchloric acid, or in the presence of organic amines, preferably the alcoholic hydroxy group is first acylated.

Die Ausgängsstoffe der Formel II sind bekannt oder kön-io nen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV, The starting materials of formula II are known or may be in a manner known per se, e.g. B. by treating a compound of formula IV,

(IV) (IV)

20 anorganischen Säuren, z. B. mit den obengenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säuren sowie Basenadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen eignen. 20 inorganic acids, e.g. B. form with the abovementioned acids, acid addition salts. For the production of acids and base addition salts, in particular those acids and bases are used which are suitable for the formation of pharmaceutically usable salts.

25 Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen 30 freisetzt. 25 These or other salts, especially acid addition salts of the new compounds, such as. As picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating and cleaning them, and releasing the bases 30 from the salts.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische 35 vorliegen. Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds can also be in the form of racemate mixtures 35 as optical antipodes or racemates, or if they contain at least two asymmetric carbon atoms.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diaste-40 reomeren) Racemate aufgetrennt werden. Racemate mixtures obtained can, due to the physicochemical differences of the diastereoisomers, in a known manner, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, separated into the two stereoisomeric (diaste-40 reomeric) racemates.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen 45 mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter so Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der bei-55 den Antipoden. Racemates obtained can be broken down into the antipodes by methods known per se, e.g. B. by recrystallization from an optically active solvent, by treatment with suitable microorganisms or by reacting 45 with an optically active substance which forms salts with the racemic compound, in particular acid, and separating the salt mixture obtained in this way, e.g. B. due to different solubilities, in the diastereomeric salts, from which the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are e.g. B. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the 55 antipodes.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente in Form ihres Salzes vorliegt. The invention also relates to those embodiments of the method in which a reaction component is in the form of its salt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharma-60 zeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parentera-65 len Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, The new connections can e.g. B. in the form of pharma-60 medicinal preparations are used which contain a pharmacologically effective amount of the active substance, optionally together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral, e.g. B. oral, or parenteral-65 len administration. So you use tablets or gelatin capsules, which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and / or lubricants,

K K

o—// \— o o - // \ - o

CH2 CH CH2 X3 CH2 CH CH2 X3

7 7

618 958 618 958

z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Na-triumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, AI-ginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisie-rungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Tablets can also contain binders, e.g. B. magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium triumcarboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, Al-ginsäure or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or have adsorbents, colorants, flavors and sweeteners. The new pharmacologically active compounds can also be used in the form of parenterally administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these z. B. in lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, for. B. mannitol, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically active substances, are known in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating, confectioning, solution or lyophilization processes, and contain from about 0.1 to 100%, in particular from about 1 to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,1 und etwa 2,0 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg. The dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition. The daily doses for oral administration are between about 0.1 and about 2.0 g for warm-blooded animals with a weight of about 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

Zu einer Lösung von 5,3 g racemischem l-(4-Hydroxyphe-noxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid in 50 ml Trifluoressigsäure werden bei 10-15° 5 ml Acetylbro-mid zugefügt. Es erfolgt Gasentwicklung. Nach dreistündigem Aufbewahren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung . unter vermindertem Druck bei 30° eingedampft. Das zurückgebliebene öl kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther gewaschen und anschliessend aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Acetoxyphenoxy)-2-acetoxy-3-isopropylamino-propan-hydrobromid vom Smp. 156-157°. To a solution of 5.3 g of racemic 1- (4-hydroxyphe-noxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride in 50 ml of trifluoroacetic acid are added 5 ml of acetylbro-mid at 10-15 °. There is gas evolution. After three hours of storage at room temperature, the reaction solution. evaporated under reduced pressure at 30 °. The remaining oil crystallizes when rubbed with ether. The crystals obtained are filtered off with suction, washed with ether and then recrystallized from acetone ether. The l- (4-acetoxyphenoxy) -2-acetoxy-3-isopropylamino-propane-hydrobromide of mp. 156-157 ° is obtained.

Beispiel 2 Example 2

Zu einer Lösung von 2,6 g racemischen l-(4-Hydroxyphen-oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid in 8 ml Trifluoressigsäure werden bei Raumtemperatur 2,6 ml Pivaloylchlorid zugefügt. Es erfolgt Gasentwicklung. Nach 48stündigem Aufbewahren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei 30° eingedampft. Das zurückgebliebene Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther gewaschen und anschliessend aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Pivaloy!oxyphenoxy)-2-pivaloyl-oxy-3-isopropylaminopropan-trifluoracetat vom Smp. 2.6 ml of pivaloyl chloride are added at room temperature to a solution of 2.6 g of racemic l- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride in 8 ml of trifluoroacetic acid. There is gas evolution. After storage at room temperature for 48 hours, the reaction solution is evaporated under reduced pressure at 30 °. The remaining oil crystallizes when rubbed with ether. The crystals obtained are filtered off with suction, washed with ether and then recrystallized from acetone ether. The 1- (4-pivaloy! Oxyphenoxy) -2-pivaloyl-oxy-3-isopropylaminopropane trifluoroacetate of mp.

• 112-113°. • 112-113 °.

Zur Umwandlung in das Hydrochlorid löst man das erhaltene Trifluoracetat-Salz in Methanol und filtriert durch eine in Methanol bereitete Säule aus 50 g Amberlite IRA-400 (Chlo-rid-Form). Nach Waschen und Eindampfen des Filtrats erhält man ein farbloses Öl, welches nach Umkristallieren aus Aceton das l-(4-Pivaloyloxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-3-isopropyl-aminopropan-hydrochlorid vom Smp. 169-170° liefert. For conversion into the hydrochloride, the trifluoroacetate salt obtained is dissolved in methanol and filtered through a column prepared in methanol from 50 g of Amberlite IRA-400 (chloroid form). After washing and evaporating the filtrate, a colorless oil is obtained which, after recrystallization from acetone, gives the 1- (4-pivaloyloxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-isopropyl-aminopropane hydrochloride, mp. 169-170 °.

In analoger Weise kann man, ausgehend von entsprechendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial, das S-(-)-l-(4-Piva-loyloxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropan oder ein Salz davon erhalten. The S - (-) - 1- (4-piva-loyloxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropane or a salt thereof can be obtained in an analogous manner, starting from a corresponding optically active starting material.

Beispiel 3 Example 3

7,0 g racemisches l-(4-Acetoxyphenoxy)-2-acetoxy-3-iso-propylaminopropan-hydrobromid und 0,7 g Imidazol werden in 100 ml Methanol gelöst und anschliessend 3V2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Öl mit Aceton angerieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht, mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-acetoxy-3-isopropyl-aminopropan-hydrobromid vom Smp. 163-164°. 7.0 g of racemic l- (4-acetoxyphenoxy) -2-acetoxy-3-iso-propylaminopropane hydrobromide and 0.7 g of imidazole are dissolved in 100 ml of methanol and then heated to boiling under reflux for 3-22 hours. Then it is evaporated under reduced pressure and the remaining oil is rubbed with acetone. The crystals obtained are filtered off with suction, washed with acetone and recrystallized from isopropanol. The l- (4-hydroxyphenoxy) -2-acetoxy-3-isopropyl-aminopropane hydrobromide of mp 163-164 ° is obtained.

Beispiel 4 Example 4

4,3 g racemisches l-(4-Pivaloyloxyphenoxy)-2-pivaloyl-oxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid und 0,2 g Imidazol werden in 45 ml Methanol gelöst und anschliessend 48 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Öl mit Äther angerieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das 1-(4-Hydroxy-phenoxy)-2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopro-pan-hydrochlorid vom Smp. 133—134°. 4.3 g of racemic l- (4-pivaloyloxyphenoxy) -2-pivaloyl-oxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride and 0.2 g of imidazole are dissolved in 45 ml of methanol and then heated to boiling under reflux for 48 hours. Then it is evaporated under reduced pressure and the remaining oil is rubbed with ether. The crystals obtained are filtered off with suction. After recrystallization from acetone, the 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride, mp. 133-134 °, is obtained.

In analoger Weise kann man, ausgehend vom entsprechenden, optisch aktiven Diester das S-(-)-l-(4-Hydroxy-phen-oxy)-2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropan oder ein Salz davon herstellen. In an analogous manner, starting from the corresponding optically active diester, the S - (-) - 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropane or a salt thereof can be prepared.

Beispiel 5 Example 5

1,0 g racemisches l-(4-Acetoxyphenoxy)-2-acetoxy-3-iso-propylaminopropan-hydrobromid werden in 50 ml Methanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 5 g Amberlite IRA-400 (Bi-carbonat-Form) versetzt und 10 Minuten gerührt. Dann wird vom Ionenaustauscher abfiltriert und das Filtrat bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck völlig eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Hierbei scheiden sich Kristalle ab. 1.0 g of racemic l- (4-acetoxyphenoxy) -2-acetoxy-3-iso-propylaminopropane hydrobromide are dissolved in 50 ml of methanol, 5 g of Amberlite IRA-400 (bicarbonate form) are added at room temperature and 10 Minutes stirred. The ion exchanger is then filtered off and the filtrate is completely evaporated at room temperature under reduced pressure. The remaining oil is dissolved in acetone and neutralized with ethereal hydrochloric acid. Here, crystals separate out.

Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Aceton erhält man das l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-acetoxy-3-isopropylaminopro-pan-hydrochlorid vom Smp. 160-161°. After recrystallization from isopropanol-acetone, the l- (4-hydroxyphenoxy) -2-acetoxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride, mp. 160-161 °, is obtained.

Beispiel 6 Example 6

Eine Lösung von 2,6 g racemischen l-(4-Hydroxyphen-oxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan-hydrochlorid in 8 ml Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur mit 1,3 ml Piva-loyl-chlorid versetzt, wobei eine Gasentwicklung einsetzt. A solution of 2.6 g of racemic l- (4-hydroxyphen-oxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane hydrochloride in 8 ml of trifluoroacetic acid is mixed with 1.3 ml of piva-loyl chloride at room temperature, a Gas evolution begins.

Nach 2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei 30° eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird in Aceton suspendiert, geringe Mengen unlöslicher Anteile werden abfiltriert und das Filtrat wird teilweise eingedampft. Nach Zusatz von Diäthyl-äther erhält man das l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid, Smp. 133—134° nach Umkristallisieren aus Aceton. After standing for 2 hours at room temperature, the reaction solution is evaporated at 30 ° under reduced pressure. The remaining oil is suspended in acetone, small amounts of insoluble matter are filtered off and the filtrate is partially evaporated. The addition of diethyl ether gives the 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride, mp. 133-134 ° after recrystallization from acetone.

Beispiel 7 Example 7

Analog zu den in den Beispielen 1—6 beschriebenen Arbeitsweisen lassen sich folgende Verbindungen: The following connections can be made analogously to the procedures described in Examples 1-6:

l-(4-Acetoxyphenoxy)-2-acetoxy-3-tert.-butylaminopro-pan, l-(4-Pivaloyloxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-3-tert.-butyl-aminopropan, 1- (4-acetoxyphenoxy) -2-acetoxy-3-tert-butylaminopropane, 1- (4-pivaloyloxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-tert-butylaminopropane,

l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-acetoxy-3-tert.-butylaminopro-pan, l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-3-tert.-butylami-nopropan, sowie deren Salze herstellen. Prepare l- (4-hydroxyphenoxy) -2-acetoxy-3-tert-butylaminopropane, l- (4-hydroxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-tert-butylamino-propane, and their salts.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

618 958 618 958

Beispiel 8 Example 8

Analog zu den in den Beispielen 2 und 4 beschriebenen Arbeitsweise lassen sich ausgehend vom jeweiligen entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterial folgende Verbindungen: Analogous to the procedure described in Examples 2 and 4, the following compounds can be started based on the corresponding optically active starting material:

S-(—)-l-(4-Pivaloyloxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-3-tert.-bu-tylaminopropan und S - (-) - l- (4-pivaloyloxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-tert-butylaminopropane and

S-(-) -1 - (4-Hydroxyphenoxy) -2-pivaloyIoxy-3 -tert. -butyl-aminopropan oder Salze dieser Verbindungen herstellen. S - (-) -1 - (4-hydroxyphenoxy) -2-pivaloyloxy-3-tert. -Butyl aminopropane or salts of these compounds.

Claims (17)

618 958 618 958 2 2nd PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären Acyl-oxyaminen der Formel 1. Process for the preparation of new secondary acyl-oxyamines of the formula 0-Zo 0-Zo I 2 I 2 ^•-0-CH2-CH-CH2-NH-R1 (I) ^ • -0-CH2-CH-CH2-NH-R1 (I) • = • • = • worin Wasserstoff oder den Acylrest der Formel —C(=0)-R und Z2 den Acylrest der Formel -C(=0)-R bedeuten, worin R jeweils einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei Acylreste Za und Z2 gleich oder verschieden sind, und Rt einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel y'~*\ I1 wherein hydrogen or the acyl radical of the formula —C (= 0) -R and Z2 denote the acyl radical of the formula —C (= 0) -R, where R in each case represents an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or aliphatic hydrocarbon radical, where acyl radicals Za and Z2 are the same or different, and Rt represents an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic or aliphatic hydrocarbon radical, or salts thereof, characterized in that a compound of the formula y '~ * \ I1 Z -O-*^ ^•-0-CH2-CH-CH2-NH-R1(II) • = • Z -O - * ^ ^ • -0-CH2-CH-CH2-NH-R1 (II) • = • worin Xj für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydro-xygruppe steht, und Zj die oben gegebene Bedeutung hat, where Xj stands for a free or reactive esterified hydroxy group, and Zj has the meaning given above, oder ein Salz davon, mit einer Carbonsäure der Formel Z^-OH (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. or a salt thereof, with a carboxylic acid of the formula Z ^ -OH (III) or a reactive derivative thereof, and, if desired, converting a free compound obtained into a salt or a obtained salt into the free compound. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin für eine freie Hydroxygruppe steht, mit einem Anhydrid, inkl. einem gemischten oder inneren Anhydrid, oder mit einem reaktionsfähigen Ester, inkl. einem organischen Silyl- oder Stannylester, oder einem reaktionsfähigen Amid einer Säure der Formel III umsetzt. 2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula II, in which stands for a free hydroxy group, with an anhydride, incl. A mixed or internal anhydride, or with a reactive ester, including an organic silyl or Stannyl ester, or a reactive amide of an acid of formula III. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat ein Säurehalogenid verwendet. 3. The method according to claim 1, characterized in that an acid halide is used as the reactive derivative. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einer organischen Säure als Lösungsmittel durchführt. 4. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in an organic acid as a solvent. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsäure als Lösungsmittel verwendet. 5. The method according to claim 4, characterized in that trifluoroacetic acid is used as the solvent. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate auftrennt. 6. The method according to claim 1, characterized in that a racemate mixture obtained is separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) racemates. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden zerlegt. 7. The method according to claim 1, characterized in that a racemate obtained is broken down into the optical antipodes. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Zt Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Zt Acyl bedeutet, den Acylrest Zx mittels Hydrolyse oder einer leicht zu acylierenden Stickstoffverbindung abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. 8. The method according to claim 1 for the preparation of compounds of the formula I in which Zt is hydrogen, characterized in that in an obtained compound of the formula I in which Zt is acyl, the acyl radical Zx is split off by hydrolysis or an easily acylated nitrogen compound and replaced by hydrogen. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als leicht zu acylierende Stickstoffverbindung Imid-azol verwendet. 9. The method according to claim 8, characterized in that imid-azole is used as the easily acylated nitrogen compound. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mittels Methylensulfonsäuregruppen enthaltendem Phenol-Formaldehyd-Harz (Amberlite) (IRA-400) in der Bicarbonatform durchführt. 10. The method according to claim 8, characterized in that one carries out the hydrolysis by means of phenol-formaldehyde resin (Amberlite) (IRA-400) containing methylene sulfonic acid groups in the bicarbonate form. s 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionskomponente ein Salz einer Verbindung der Formel II oder III einsetzt. 11. The method according to claim 1, characterized in that a salt of a compound of the formula II or III is used as the reaction component. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder io Salze davon herstellt, worin Zt und Z2 die angegebene Bedeutung haben, wobei Acylreste Zj und Z2 für die Gruppe der Formel -C(=0)-R stehen, worin R Niederalkyl, Niederalk-oxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl oder Phenyl oder Phe-nylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl durch Niederalkyl, Niels deralkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Ri Niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Nieder-alkoxycarbonyl-niederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl, N-Nie-deralkyl-carbamoyl-niederalkyl, N,N-Diniederalkyl-carb-amoylniederalkyl oder Cyan-niederalkyl, gegebenenfalls poly- 12. The method according to any one of claims 1-11, characterized in that compounds of the formula I or io salts thereof are prepared in which Zt and Z2 have the meaning given, where acyl radicals Zj and Z2 for the group of the formula -C (= 0 ) -R are where R is lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl or halogen-lower alkyl or phenyl or phenyl-lower alkyl, where phenyl can be substituted by lower alkyl, Niels deralkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, and wherein Ri is lower alkyl, carboxy-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl- lower alkyl, carbamoyl-lower alkyl, N-lower alkyl-carbamoyl lower alkyl, N, N-di-lower alkyl-carb-amoyl-lower alkyl or cyano-lower alkyl, optionally poly- 20 cyclisches Cycloalkyl, oder Phenylniederalkyl oder Phenyloxy-niederalkyl bedeutet, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalk-oxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Dinie-deralkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann. 20 means cyclic cycloalkyl, or phenyl-lower alkyl or phenyloxy-lower alkyl, where phenyl may optionally be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, lower alk-oxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, N, N-dinedie-deralkylcarbamoyl or cyano. 25 25th 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Z.J und Z2 die angegebene Bedeutung haben, wobei Acylgruppen Zt und Z2 für den Rest der Formel -C(=0)—R stehen, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 13. The method according to any one of claims 1-11, characterized in that compounds of formula I or salts thereof are prepared in which ZJ and Z2 have the meaning given, wherein acyl groups Zt and Z2 for the rest of the formula -C (= 0) —R are where R is lower alkyl of up to 4 30 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist, und worin Ri Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls N-Niederal-kyl- oder N,N-Diniederalkyl-substituiertes Carbamoylnieder-alkyl, Cyanniederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoylphenyl-niederalkyl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl bedeutet. 30 carbon atoms or phenyl, and wherein Ri is lower alkyl having up to 4 carbon atoms, optionally N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl-substituted carbamoyl-lower alkyl, cyano-lower alkyl, phenyl-lower alkyl, carbamoylphenyl-lower alkyl or carbamoylphenyloxy-lower alkyl. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder Salze davon herstellt, worin und Z2 die angegebene Bedeutung haben, wobei Acylreste Zt und Z2 für die Gruppe der 14. The method according to any one of claims 1-11, characterized in that compounds of formula I or salts thereof are prepared in which and Z2 have the meaning given, wherein acyl radicals Zt and Z2 for the group of 40 Formel —C(=0)—R stehen, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, und Ra Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet. 40 are —C (= 0) —R, where R is lower alkyl of up to 4 carbon atoms or phenyl, and Ra is isopropyl or tert-butyl. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—7 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4-Acetoxyphenoxy)-2-acet- 15. The method according to any one of claims 1-7 and 11, characterized in that l- (4-acetoxyphenoxy) -2-acet- 45 oxy-3-isopropylaminopropan oder Salze davon herstellt. 45 oxy-3-isopropylaminopropane or salts thereof. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—7 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4-Pivaloyloxyphenoxy)- 16. The method according to any one of claims 1-7 and 11, characterized in that l- (4-pivaloyloxyphenoxy) - 2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropan oder Salze davon herstellt. 2-pivaloyloxy-3-isopropylaminopropane or salts thereof. so 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—11, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-acetoxy- 17. Process according to any one of claims 1-11, characterized in that l- (4-hydroxyphenoxy) -2-acetoxy- 3-isopropylaminopropan oder Salze davon herstellt. 3-isopropylaminopropane or salts thereof. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—11, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-pivaloyl- 18. The method according to any one of claims 1-11, characterized in that l- (4-hydroxyphenoxy) -2-pivaloyl- 55 oxy-3-isopropylaminopropan oder Salze davon herstellt. 55 oxy-3-isopropylaminopropane or salts thereof. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt. 19. The method according to any one of claims 1-18, characterized in that obtained compounds of formula I are converted into their non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts.