CH617205A5 - - Google Patents
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Description
s Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (I), die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) und der 7-Aminodeacetoxycephalosporansäure io (7-ADCS) sind. The present invention relates to a new process for the preparation of cephalosporin intermediates of the general formula (I), the valuable intermediates for the synthesis of derivatives of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACS) and 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid io (7-ADCS) are.
Zum Stand der Technik sind die folgenden US-Patentschriften bekannt, in denen Synthesen zur Herstellung ähnlicher, The following US patents are known in the prior art, in which syntheses for the preparation of similar,
führung der Verbindung (IV) in die Zwischenverbindung (V) die jedoch nicht identischer Verbindungen beschrieben werden: Leading the compound (IV) into the intermediate compound (V) which, however, are not described as identical compounds:
in Anspruch 3 bzw. 4 angegebenen eingesetzt werden. US-PS Nrn. 3 862 164,3 880 872,3 900 487 und 3 927 013. specified in claim 3 and 4 are used. U.S. Patent Nos. 3,862,164,3,880,872,3,900,487 and 3,927,013.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 15 Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende dass als Reduktionsmittel zur Überführung der Zwischenver- Reaktionsschema erläutert werden: 7. The method according to claim 1, characterized in that the method according to the invention can be explained by the following that as a reducing agent for converting the intermediate reaction scheme:
4) 4)
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel The invention thus relates to a process for the preparation of cephalosporin intermediates of the general formula
H H
(I) (I)
COR COR
617205 617205
worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert sind; Thie- wherein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl having up to 12 carbon atoms, which are optionally substituted; Thie-
<CH2)n-, <CH2) n-,
10 10th
bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano oder eine geschützte Aminogruppe, Y eine geschützte Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppe, R? Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze 15 Zahl von 0 bis 4 bedeutet; R1 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, p-Methoxy-benzyloxy, p-Nitroben-zyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy, p-Halogenphenacyloxy, Phthalimidomethoxy, Amino frei oder substituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Cyclo- 20 alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, eine mononukleare heterocyclische Gruppe, worin R1 ferner Acyloxymethyloxy, Acylamidomethyloxy oder eine freie oder geschützte Hydra-zingruppe bedeutet, Z O-CO-Alkyl oder -OCONH2, wobei Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, 25 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel nylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Cyclohexadienylmethyl oder eine Gruppe der Formel len Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel R means, where X is hydrogen, halogen, a free or protected hydroxyl group, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano or a protected amino group, Y is a protected hydroxyl, amino or carboxyl group, R? Is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms and n is an integer of 0 to 4; R1 hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, benzyloxy, p-methoxy-benzyloxy, p-nitrobenzyloxy, benzhydryloxy, triphenylmethoxy, phenacyloxy, p-halophenacyloxy, phthalimidomethoxy, amino free or substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms; Cyclo-20 alkyl with 5 to 8 carbon atoms, phenyl, a mononuclear heterocyclic group, in which R1 furthermore means acyloxymethyloxy, acylamidomethyloxy or a free or protected hydrazine group, Z O-CO-alkyl or -OCONH2, where alkyl is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, 25 characterized in that a compound of the general formula nylmethyl, furylmethyl, naphthylmethyl, cyclohexenylmethyl, cyclohexadienylmethyl or a group of the formula len reagent to a compound of the general formula R
, (IV) , (IV)
COR COR
H ' H '
umgesetzt wird, worauf die Verbindung (IV) einer Allylhaloge-nierung in einem Lösungsmittel durch Umsetzen mit einem Halogenamid entweder unter der Einwirkung von Licht allein oder unter Erhitzen in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel is reacted, whereupon the compound (IV) of an allyl halogenation in a solvent is reacted with a halogen amide either under the action of light alone or with heating in the presence of free radical initiators to form a compound of the general formula
COR COR
worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einem Halogenamid in Anwesenheit von Metalloxyden, mit einem Halogenamid in Anweseheit von Freiradikalinitiatoren unter der Einwirkung von Licht oder 45 Wärme oder mit elementarem Halogen in Anwesenheit von Metalloxyden unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel wherein R and R1 have the meaning given above, in a solvent with a haloamide in the presence of metal oxides, with a haloamide in the presence of free radical initiators under the action of light or heat or with elemental halogen in the presence of metal oxides with simultaneous shift of the double bond a compound of the general formula
50 50
, (V) , (V)
, (III) , (III)
60 60
COR COR
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Haloge- 65 natom bedeutet, umgesetzt und die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung (III) in einem Lösungsmittel mit einem eine O-CO-Alkyl oder O-CONHrGruppe enthaltendem nukleophi- wherein R and R1 have the meaning given above and Hai represents a halogen atom, and the compound (III) obtained as an intermediate is reacted in a solvent with a nucleophile containing an O-CO-alkyl or O-CONHr group.
COR COR
unterworfen und schliesslich die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung (V) mit Reduktionsmitteln unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung umgesetzt wird. subjected and finally the compound (V) obtained as an intermediate is reacted with reducing agents with simultaneous shifting of the double bond.
Die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe von R kann vorzugsweise durch eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe oder Nitrogruppe substituiert sein. Als Halogenamid zur Überführung der Verbindung II in die Zwischenverbindung III kann N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jod-succinimid verwendet werden. Als Freiradikalinitiator zur Überführung der Verbindung II in die Zwischenverbindung III kann Azoisobutylnitril oder Benzoylperoxyd verwendet werden. Als elementares Halogen zur Überführung der Verbindung II in die Zwischenverbindung III wird zweckmässig Chlor oder Brom und als Metalloxyde CaO, HgO oder Ag20 eingesetzt. Als Halogenamide oder Freiradikalinitiatoren zur Überführung der Verbindung IV in die Zwischenverbindung V können ebenfalls N-Chlor, N-Brom oder N-Succinimid bzw. Azobi-sisobutyl oder Benzoylperoxyd verwendet werden. Als Reduktionsmittel zur Überführung der Zwischenverbindung V in die Verbindung I verwendet man im allgemeinen Zinkstaub oder Chrom(II)salze. The alkyl, cycloalkyl or alkenyl group of R can preferably be substituted by a free or protected hydroxyl group, amino group, cyano group or nitro group. N-chloro, N-bromo or N-iodosuccinimide can be used as the haloamide for converting the compound II into the intermediate compound III. Azoisobutyl nitrile or benzoyl peroxide can be used as the free radical initiator for converting the compound II into the intermediate compound III. Chlorine or bromine is expediently used as the elemental halogen for converting the compound II into the intermediate compound III and CaO, HgO or Ag20 as metal oxides. Halogen amides or free radical initiators for converting the compound IV into the intermediate compound V can also be N-chlorine, N-bromine or N-succinimide or azobisisobutyl or benzoyl peroxide. Zinc dust or chromium (II) salts are generally used as reducing agents for converting the intermediate compound V into the compound I.
Stufe 1) kann dadurch erfolgen, dass die Ausgangsverbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel entweder mit einem Halogenamid, wie N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid, in Step 1) can be carried out in that the starting compound II in a suitable solvent with either a haloamide, such as N-chloro, N-bromo or N-iodosuccinimide
617205 617205
Anwesenheit von Metalloxyden, wie AI2O3, oder mit einem Halogenamid in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren, wie Azobisisobutyronitril und ähnlichen Verbindungen, unter der Einwirkung von Licht oder Wärme umgesetzt wird. Presence of metal oxides, such as Al2O3, or with a halogen amide in the presence of free radical initiators, such as azobisisobutyronitrile and similar compounds, under the action of light or heat.
Ausserdem kann Stufe 1) dadurch bewirkt werden, dass die Ausgangsverbindung II in einem Lösungsmittel mit Halogenen, vorzugsweise Chlor oder Brom, in Anwesenheit von Metalloxyden, wie CaO, HgO, Ag20 und dergleichen, umgesetzt wird. In addition, stage 1) can be brought about by reacting the starting compound II in a solvent with halogens, preferably chlorine or bromine, in the presence of metal oxides, such as CaO, HgO, Ag20 and the like.
Stufe 2) ist eine nukleophile Substitutionsreaktion und wird dadurch bewirkt, dass die Verbindung III in einem Lösungsmittel mit nukleophilen Reaktanten, die den gleichen Rest besitzen, wie sie für «Z» angegeben sind, umgesetzt wird. Step 2) is a nucleophilic substitution reaction and is brought about by the fact that the compound III is reacted in a solvent with nucleophilic reactants which have the same residue as are indicated for “Z”.
Stufe 3) ist eine Allylhalogenierung und erfolgt dadurch, dass die Verbindung IV in einem Lösungsmittel mit einem Halogenamid entweder unter der Einwirkung von Licht allein oder unter Erhitzen in Anwesenheit von Freiradikalinitiatoren, wie Azobisisobutyronitril und ähnlichen Verbindungen umgesetzt wird. Step 3) is an allyl halogenation and is carried out by reacting the compound IV in a solvent with a haloamide either under the action of light alone or with heating in the presence of free radical initiators such as azobisisobutyronitrile and similar compounds.
In Stufe 4) wird das Halogen reduktiv entfernt mit gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung und Bildung der gewünschten Verbindung I. In step 4), the halogen is removed reductively with simultaneous shifting of the double bond and formation of the desired compound I.
Diese Umsetzung wird unter Verwendung von an sich bekannten Reduktionsmitteln, wie Zinkstaub in protischen Lösungsmitteln, Chrom(II)salzen und dergleichen, oder mittels elektrolytischer Methoden durchgeführt. This reaction is carried out using reducing agents known per se, such as zinc dust in protic solvents, chromium (II) salts and the like, or by means of electrolytic methods.
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen I können leicht in die entsprechenden Cephalosporinderivate übergeführt werden. The compounds I obtained by the novel process according to the invention can easily be converted into the corresponding cephalosporin derivatives.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. The following examples are intended to explain the present invention in more detail, but without restricting it to them.
15 15
Beispiel 1 : Example 1 :
Methyl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(VII) Methyl-a-bromoisopropylidene-3-phenoxymethyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (VII)
COOCH. COOCH.
(VI) (VI)
(VII) (E + Z) (VII) (E + Z)
Zu einer Lösung von 8 g Methyl-a-isopropenyl-3-phenoxy- gerührt. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum methyl-la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (VI) entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Benin 200 ml Benzol wurden 7 g N-Bromsuccinimid und 40 g AI2O3 zol/Äthylacetat 95 :5), wobei 8,2 g der Verbindung VII als zugesetzt und die erhaltene Suspension 20 Stunden lang Stirred to a solution of 8 g of methyl a-isopropenyl-3-phenoxy. After filtering, the solvent was removed in vacuo methyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (VI) and the residue was chromatographed (Silica gel; Benin 200 ml benzene, 7 g N-bromosuccinimide and 40 g Al2O3 zol / ethyl acetate 95: 5), 8.2 g of compound VII being added and the suspension obtained for 20 hours
Mischung der beiden Stereoisomeren erhalten wurden. Mixture of the two stereoisomers were obtained.
NMR (CDC13): 2,05 £ (s, 2,1H, 'c y NMR (CDC13): 2.05 £ (s, 2.1H, 'c y
COOC(H3) COOC (H3)
2,43 <f (s, 0,9H, ^C 2.43 <f (s, 0.9H, ^ C
/ /
3,93 <f (s, 0,9 H, 3.93 <f (s, 0.9 H,
CH_ / 3 CH_ / 3
C\ >' C \> '
COOC(H3) CH3 COOC (H3) CH3
\ X \ X
C = C ) , C = C),
/ \ / \
COOCH. COOCH.
3,95 f (s, 2,1 H, C 3.95 f (s, 2.1H, C
/ /
O C(H-) O C (H-)
\ \
— C ), - C),
COOCH. COOCH.
617205 617205
4,03. S (s, 0, 4.03. S (s, 0,
6H, 6H,
\ \
, C = / , C = /
COOC(H ) COOC (H)
/CH2Br / CH2Br
-t -t
\ \
) , ),
4,45 und 4 ,7 3 cf 4.45 and 4, 7 3 cf
(zwei d, J=9,5 Hz, 1,4H, (two d, J = 9.5 Hz, 1.4H,
^C_c' / \ '' ^ C_c '/ \' '
COOC(H3) COOC (H3)
CH2Br CH2Br
5,12 8 (m, 2H, -CH2-O), 5.12 8 (m, 2H, -CH2-O),
6,04 8 (d, 1=4,0 Hz, 1H, ß-Lactamproton), 6.04 8 (d, 1 = 4.0 Hz, 1H, β-lactam proton),
6,22 8 (zwei t, J=4,0 Hz, J' ~ 1 Hz, 1 H, ß-Lactamproton), 6.22 8 (two t, J = 4.0 Hz, J '~ 1 Hz, 1 H, β-lactam proton),
7,0-7,7 8 (m, 5H, aromatische Protonen). 7.0-7.7 8 (m, 5H, aromatic protons).
Beispiel 2: Example 2:
Methyl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (VII) Methyl-a-bromoisopropylidene-3-phenoxymethyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (VII)
3,46 g der Verbindung (VI) wurden in 200 ml CCU gelöst. Dann wurden 4 g CaO zugesetzt und zu der erhaltenen gerührten Suspension eine Lösung von 1,92 g Brom in 10 ml CCk trop- 3.46 g of compound (VI) were dissolved in 200 ml of CCU. Then 4 g of CaO were added and a solution of 1.92 g of bromine in 10 ml of CCk was added dropwise to the stirred suspension obtained.
15 fenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 Minuten wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde chromatogra-phiert (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 95 :5), wobei 3,3 g der Verbindung (VII) als Mischung der beiden Stereoisomeren (E + 20 Z) erhalten wurden. 15 added at room temperature. After 20 minutes the insoluble material was filtered off and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel; benzene / ethyl acetate 95: 5), 3.3 g of compound (VII) being obtained as a mixture of the two stereoisomers (E + 20 Z).
Beispiel 3: Example 3:
Methyl-a-bromisopropyliden-3-phenyl-lcc,5a,4-thia-2,6-25 diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (IX) Methyl-a-bromoisopropylidene-3-phenyl-lcc, 5a, 4-thia-2,6-25 diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (IX)
COOCH. COOCH.
(VIII) (VIII)
(IX) (E + Z) (IX) (E + Z)
Zu einer Lösung von 8 g Methyl-a-isopröpenyl-3-phenyl- 45 gerührt. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum la,5oc,4-thia-2,6-diaza-[ 3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (VIII) in entfernt und der Rückstand in CCk aufgenommen und filtriert. Stirred to a solution of 8 g of methyl-a-isopropenyl-3-phenyl-45. After filtering, the solvent was removed in vacuo la, 5oc, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (VIII) in and the residue in CCk taken up and filtered.
200 ml Benzol wurden 7 g N-Bromsuccinimid und 40 g AI2O3 Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 9 g der Verbin- 200 ml of benzene were 7 g of N-bromosuccinimide and 40 g of Al2O3. After evaporation of the solvent, 9 g of the compound
zugesetzt und die erhaltene Suspension 20 Stunden lang added and the suspension obtained for 20 hours
NMR (CDC1,) : 1,98 f(s, 1,8 H, "c NMR (CDC1,): 1.98 f (s, 1.8 H, "c
/ /
dung (IX) als Mischung der Stereoisomeren (E + Z) erhalten. CH-, tion (IX) obtained as a mixture of the stereoisomers (E + Z). CH-,
2,31 f (s, 1,2 H, c 2.31 f (s, 1.2H, c
/ /
COOC(H3) \ COOC (H3) \
COOC(H3) COOC (H3)
3,76 «T(s, 1,2 H, ^C 3.76 «T (s, 1.2H, ^ C
C ) , \ C), \
/ /
C ) , \ C), \
CH3 / CH3 /
) r ) r
/ /
COOCH. COOCH.
\ \
3,82 <f (s, 1 ,8 H, C 3.82 <f (s, 1.8 H, C
/ /
\ \
C(H3) C (H3)
C (H3) C^ ) , C (H3) C ^),
\ \
COOCH. COOCH.
7 7
617205 617205
3,94 und 4,03 (f(zwei d, J=10,0 Hz, 0,8H, 3.94 and 4.03 (f (two d, J = 10.0 Hz, 0.8H,
\ \
C- C-
COOC(H3) COOC (H3)
CH„Br CH "Br
/ 2 / 2nd
C ) , C),
\ \
4,37 und 4,65 cl (zwei d, J=9,0 Hz, 1 , 2H, 4.37 and 4.65 cl (two d, J = 9.0 Hz, 1, 2H,
\ \
C C.
\ \
) , ),
COOC(H3) COOC (H3)
CH2Br CH2Br
6,07 8 (d, J=4,0 Hz, 1H, ß-Lactamproton), 6.07 8 (d, J = 4.0 Hz, 1H, β-lactam proton),
6,25 8 (zwei t, J=4,0 Hz, J' ~ 1Hz, 1H, ß-Lactamproton), 6.25 8 (two t, J = 4.0 Hz, J '~ 1Hz, 1H, β-lactam proton),
7,2-7,6 und 7,7-8,0 8 (m, 5H, aromatische Protonen). 7.2-7.6 and 7.7-8.0 8 (m, 5H, aromatic protons).
Beispiel 4: Example 4:
MethyI-a-acetoxyisopropyliden-3-phenoxy-methyl-la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (X) Methyl-a-acetoxyisopropylidene-3-phenoxy-methyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (X)
H H
H—- H--
OAc OAc
(VII) (E + Z) (VII) (E + Z)
40 40
Zu einer Lösung von 7 g der Verbindung (VII) in 70 ml trok-kenem Aceton wurden 10 g Kaliumacetat zugesetzt und die erhaltene Suspension 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 6,2 g eines Rück- 45 standes erhalten wurden, der aus zwei Stereoisomeren besteht, die durch Säulenchromatographie (Silikagel; Benzol/Äthylace-tat 98 :2) getrennt werden können. Die spektroskopischen Daten der E- und Z-Komponenten sind im folgenden angegeben: 50 E-Isomer, Fp. 76-77 °C (Äthyläther): t 10 g of potassium acetate were added to a solution of 7 g of compound (VII) in 70 ml of dry acetone and the suspension obtained was stirred at room temperature for 24 hours. After filtering off the insoluble material, the solvent was evaporated in vacuo to give 6.2 g of a residue consisting of two stereoisomers, which can be separated by column chromatography (silica gel; benzene / ethyl acetate 98: 2). The spectroscopic data of the E and Z components are given below: 50 E isomer, mp. 76-77 ° C (ethyl ether): t
NMR (CDCb): 1,75 8 (s, 3H, CH3-C=), 2,05 8 (s, 3H, NMR (CDCb): 1.75 8 (s, 3H, CH3-C =), 2.05 8 (s, 3H,
COOCH3 (X) (E + Z) COOCH3 (X) (E + Z)
CH3-CO-), 3,78 8 (s, 3H, CH3O-), 4,99 (d, J=lHz, 2H, CH2-O-G(HS)), 5,13 8 (s, 2H, CH2-0-C0-C(H3)), 5,88 8 (d, J=4, OHz, 1H, ß-Lactamproton), 6,07 (zwei t, J=4,0 Hz und J=1 Hz, 1H, ß-Lactamproton) und 6,85-7,55 (m, 5H, aromatische Protonen). Z-Isomer: . CH3-CO-), 3.78 8 (s, 3H, CH3O-), 4.99 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2-OG (HS)), 5.13 8 (s, 2H, CH2- 0-CO-C (H3)), 5.88 8 (d, J = 4, OHz, 1H, β-lactam proton), 6.07 (two t, J = 4.0 Hz and J = 1 Hz, 1H , β-lactam proton) and 6.85-7.55 (m, 5H, aromatic protons). Z isomer:.
NMR (CDCU): 2,04 und 2,21 8 (zwei s, 3H jeweils, CH3-C— und CH3-C=0), 3,81 8 (s, 3H, CH3O), 4,63 8 (s, 2H, CH2-O), 5,02 8 (dd, 2H, CH2-O-CO), 5,90 und 6,10 8 (dd, J=4Hz, 2H, H des ß-Lactams), 6,8-7,5 8 (m, 5H, QHs). NMR (CDCU): 2.04 and 2.21 8 (two s, 3H each, CH3-C— and CH3-C = 0), 3.81 8 (s, 3H, CH3O), 4.63 8 (s , 2H, CH2-O), 5.02 8 (dd, 2H, CH2-O-CO), 5.90 and 6.10 8 (dd, J = 4Hz, 2H, H of the β-lactam), 6, 8-7.5 8 (m, 5H, QHs).
Beispiel 5: Example 5:
Methyl-oc-acetoxyisopropyliden-3-phenyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(XI) Methyl-oc-acetoxyisopropylidene-3-phenyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XI)
W W
OAc OAc
(IX) (E + Z) (IX) (E + Z)
COOCH. (XI) (E + Z) COOCH. (XI) (E + Z)
617205 617205
8 8th
4 g der Verbindung (IX) als Mischung der beiden Stereoiso- triert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei meren wurden in 80 ml trockenem Aceton gelöst und mit 8 g 3,7 g der Verbindung (XI) als Mischung der Stereoisomeren Kaliumacetat behandelt; dann wurde die Suspension 24 Stun- erhalten wurden. 4 g of compound (IX) as a mixture of the two stereoisomers and the solvent evaporated in vacuo, the mers being dissolved in 80 ml of dry acetone and treated with 8 g of 3.7 g of compound (XI) as a mixture of the stereoisomers of potassium acetate; then the suspension was obtained for 24 hours.
den lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Salze wurden abfil- the long stirred at room temperature. The salts were filtered off
/ CH3 / CH3
) , ),
NMR (CDCIO : 1,87 £~(s, 2,2 H, S NMR (CDCIO: 1.87 £ ~ (s, 2.2 H, S
/ ^ / ^
COOC(H3) COOC (H3)
1,99 f ( s, 0,8 H, ^ 1.99 f (s, 0.8H, ^
.c(h2)-o-co-ch3 .c (h2) -o-co-ch3
r r
COOC(H3) COOC (H3)
2,08 f (s, 2,2 H, C 2.08 f (s, 2.2H, C
/ /
) )
/ /
) , ),
\ \
) , ),
cooc(h3) c(h2)-0-c0-ch3 cooc (h3) c (h2) -0-c0-ch3
r ^ r ^
2,20 d (s, 0,8 H, C 2.20 d (s, 0.8H, C
/ /
C00C(H3) C00C (H3)
/ /
C ) , \ C), \
ch_ ch_
3,82 S(s, 3H, 0CH3), 3.82 S (s, 3H, 0CH3),
4,69 cf (s/ 0,5 H, N 4.69 cf (s / 0.5H, N
ch2- ch2-
Ï Ï
) , ),
cooc(h3) cooc (h3)
5 , 20 l ( s , 1 , 5 H, \ 5, 20 l (s, 1, 5 H, \
6,08 und 6,27 Ô (zwei d, J=4,OHz, 2H, ß-Lactamprotonen), 7,3-7,6 und 7,7-8,0 8 (m, 5H, aromatische Protonen). 6.08 and 6.27 Ô (two d, J = 4, OHz, 2H, ß-lactam protons), 7.3-7.6 and 7.7-8.0 8 (m, 5H, aromatic protons).
) , ),
/ \ / \
C00C(H3) CH2-Beispiel6: C00C (H3) CH2 example6:
Methyl-a-(r-brom-3-acetoxyisopropyliden)-3-phenyl-la,5a,4-thia- 2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XIII) Methyl-a- (r-bromo-3-acetoxyisopropylidene) -3-phenyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7- on (XIII)
OAc OAc
COOCH. COOCH.
H J H J
OAC OAC
(XI) (E + Z) (XI) (E + Z)
(XIII) (E + z) (XIII) (E + z)
0,2 g der Verbindung (XI) als Mischung der beiden Stereo- wurde der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Benzol/ 0.2 g of the compound (XI) as a mixture of the two stereo, the residue was chromatographed (silica gel; benzene /
isomeren wurden in 30 ml Benzol gelöst und mit 1 g N-Brom- 65 Chloroform), wobei 0,15 g der Verbindung (XIII) als Mischung succnimid behandelt; die erhaltene Lösung wurde mit einer der E- und Z-Isomeren erhalten wurden. isomers were dissolved in 30 ml of benzene and treated with 1 g of N-bromo-65 chloroform), 0.15 g of compound (XIII) being treated as a succnimide mixture; the resulting solution was obtained with one of the E and Z isomers.
Wolf|ramlampe (500 W) 30 Minuten lang bei Raumtemperatur E-Isomer: Wolf | ram lamp (500 W) for 30 minutes at room temperature E-isomer:
bestrahlt Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum irradiated After evaporation of the solvent in vacuo
NMR (CDCU): 2,01 8 (s, 3H, CHs-CO), 3,87 8 (s, 3H, CHsO), 4,53 8 (s, 2H, CH>Br), 4,83 8 (s, 2H, CH2-O-CO-), 6,07 und 6,26 8 (zwei d, J=4,0 Hz,2H,ß-Lactamprotonen), 7,3-8,18 (m, 5H, aromatische Protonen). NMR (CDCU): 2.01 8 (s, 3H, CHs-CO), 3.87 8 (s, 3H, CHsO), 4.53 8 (s, 2H, CH> Br), 4.83 8 ( s, 2H, CH2-O-CO-), 6.07 and 6.26 8 (two d, J = 4.0 Hz, 2H, ß-lactam protons), 7.3-8.18 (m, 5H, aromatic protons).
Z-Isomer: Z isomer:
NMR (CDCI3): 2,10 S (s, 3H, CHs-CO), 3,85 8 (s, 3H, CHsO), NMR (CDCI3): 2.10 S (s, 3H, CHs-CO), 3.85 8 (s, 3H, CHsO),
4,13 8 (s, 2H, CHîBr), 5,22 8 (dd, 2H, CH2-O-CO), 6,08 und 6,31 8 (dd, J=4,3 Hz, 2H, H des ß-Lactams), 7,6-8,3 8 (m, 5H, QHs). 4.13 8 (s, 2H, CHîBr), 5.22 8 (dd, 2H, CH2-O-CO), 6.08 and 6.31 8 (dd, J = 4.3 Hz, 2H, H des β-lactams), 7.6-8.3 8 (m, 5H, QHs).
Beispiel 7 : Example 7:
s MethyI-a-(3'-acetoxy-r-isopropenyl)-3-phenyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(XIV) s Methyl-a- (3'-acetoxy-r-isopropenyl) -3-phenyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate- 7-on (XIV)
OAc OAc
COOCH. COOCH.
H -] /—H H -] / —H
OAC OAC
(XIII) (XIII)
(XIV) (XIV)
1 g der Verbindung (XIII) wurde in 20 ml kalter 90%iger Essigsäure gelöst und mit einem Überschuss an Zinkmetall- 3ö staub behandelt. Nach Rühren während 30 Minuten wurden 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugesetzt und die orga- ■ nische Schicht abgetrennt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 95 :5), wobei 35 0,450 g der Verbindung (XIV) als Mischung der beiden Epime-ren erhalten wurden. 1 g of the compound (XIII) was dissolved in 20 ml of cold 90% acetic acid and treated with an excess of zinc metal dust. After stirring for 30 minutes, 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate were added and the organic layer was separated off, filtered and washed with water. The solvent was then evaporated off and the residue was chromatographed (silica gel; benzene / ethyl acetate 95: 5), giving 35 0.450 g of the compound (XIV) as a mixture of the two epimers.
NMR (CDCI3): 2,02 und 2,08 8 (zwei s, 3H, CH3-CO), 3,77 und 3,80 (zwei s, 3H, CH3O), 4,68 8 (s, 1,7 H, CH2-O-CO), 4,9-5,7 8 (m, 3,3 H, CH, -CH2-O-CO und =CH2), 5,8-6,3 8 (m, 2H, H des ß-Lactams), 7,4-8,18 (m, 5H, CsHs). NMR (CDCI3): 2.02 and 2.08 8 (two s, 3H, CH3-CO), 3.77 and 3.80 (two s, 3H, CH3O), 4.68 8 (s, 1.7 H, CH2-O-CO), 4.9-5.7 8 (m, 3.3 H, CH, -CH2-O-CO and = CH2), 5.8-6.3 8 (m, 2H , H of β-lactam), 7.4-8.18 (m, 5H, CsHs).
Beispiel 8: Example 8:
Methyl-a-bromisoprop,yliden-3-tert.butyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6%cetat-7-on (XVI) Methyl-a-bromoisoprop, ylidene-3-tert-butyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-heptene-6% acetate-7-one (XVI)
COOCH. COOCH.
-» • > - »•>
CH. CH.
H3C - c - ch3 H3C - c - ch3
H- H-
/ /
— H - H
-N -N
O O
Br Br
OOCH. OOCH.
(XV) (XV)
(XVI) (E + Z) (XVI) (E + Z)
3,0 g CaO-Staub wurden in einer Lösung von 2,96 g Methyl-a-isopropenyl-3-tert.butyl-1 a, 5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hep- 60 ten-6-acetat-7-on (XV) in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und der erhaltenen Suspension wurde eine Lösung aus 1 ml Brom in 50 ml Methylenchlorid unter Rühren während 30 Minuten zugesetzt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der rohe 65 Rückstand (3,8 g) auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat (98 :2 V/V) eluiert wurde; dabei wurden 3,2 g der Verbindung (XVI) als Mischung der E- und 3.0 g of CaO dust were dissolved in a solution of 2.96 g of methyl-a-isopropenyl-3-tert.butyl-1 a, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hep- 60 ten-6-acetate-7-one (XV) was suspended in 100 ml of methylene chloride and a solution of 1 ml of bromine in 50 ml of methylene chloride was added to the suspension obtained with stirring for 30 minutes. After filtering off the insoluble material, the solvent was removed in vacuo and the crude residue (3.8 g) was chromatographed on a silica gel column, eluting with benzene-ethyl acetate (98: 2 V / V); 3.2 g of compound (XVI) were obtained as a mixture of the E- and
Z-Isomeren erhalten. Obtain Z isomers.
E-Isomer: E isomer:
NMR (CDCI3): 1,30 8 (s, 9H, (CH3)3C-), 2,02 8 (s, 3H, CH3-C=), 3,87 8 (s, 3H, COOCHs), 4,35 und 4,70 8 (zwei d, 2H, J=9,5 Hz, -CH2-Br), 5,92 und 6,05 8 (zwei d, J=4 Hz, 2H, ß-Lac-tamprotonen). NMR (CDCI3): 1.30 8 (s, 9H, (CH3) 3C-), 2.02 8 (s, 3H, CH3-C =), 3.87 8 (s, 3H, COOCHs), 4, 35 and 4.70 8 (two d, 2H, J = 9.5 Hz, -CH2-Br), 5.92 and 6.05 8 (two d, J = 4 Hz, 2H, ß-Lac-tamprotons) .
Beispiel 9: Example 9:
MethyI-a-acetoxyisopropyliden-3-tert.butyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(XVII) Methyl-a-acetoxyisopropylidene-3-tert-butyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XVII)
617205 617205
10 10th
CH. CH.
H3C - C - CH3 H3C - C - CH3
H H
N S \ N S \
0 0
-—H --H
Br Br
COOCH. COOCH.
OAc OAc
(XVI) (E + Z) (XVI) (E + Z)
(XVII) (E + Z) (XVII) (E + Z)
3,0 g Methyl-a-bromisopropyliden-3-tert.butyl-la,5a,4-thia- 20 2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XVI) als Mischung der E- und Z-Isomeren wurden in 50 ml Aceton gelöst, mit 3,0 g wasserfreiem Kaliumacetat behandelt und über Nacht bei 40 °C gerührt. Nach Abkühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, 25 wobei die rohe Verbindung (XVII) als Mischung der E- und Z-Isomeren erhalten wurde. Die Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation aus Diäthyläther-Petroläther getrennt werden. 3.0 g methyl-a-bromoisopropylidene-3-tert-butyl-la, 5a, 4-thia-20 2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XVI) as a mixture of the E and Z isomers were dissolved in 50 ml of acetone, treated with 3.0 g of anhydrous potassium acetate and stirred at 40 ° C. overnight. After cooling, the insoluble material was filtered off and the solvent was evaporated in vacuo, 25 to give the crude compound (XVII) as a mixture of the E and Z isomers. The isomers can be separated from diethyl ether-petroleum ether by fractional crystallization.
E-Isomer: E isomer:
NMR (CDCb): 1,92 8 (s, 9H, (CHa^C-), 1,90 5 (s, 3H, CH3-C=), 2,12 5 (s, 3H, CH3CO), 3,84 5 (s, 3H.CH30-), 5,21 ô (s, 2H, CH2OCO-), 5,88 und 6,05 S (zwei d, 2H, ß-Lactamprotonen). NMR (CDCb): 1.92 8 (s, 9H, (CHa ^ C-), 1.90 5 (s, 3H, CH3-C =), 2.12 5 (s, 3H, CH3CO), 3, 84 5 (s, 3H.CH30-), 5.21 ô (s, 2H, CH2OCO-), 5.88 and 6.05 S (two d, 2H, β-lactam protons).
Beispiel 10: Example 10:
Benzhydryl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia- 2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XIX) Benzhydryl-a-bromoisopropylidene-3-phenoxymethyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XIX)
30 30th
(XVIII) (XVIII)
H-—1 H-1
(XIX) (E + Z) (XIX) (E + Z)
5,0 g Benzhydryl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-la,5a,4- NMR (CDCI3): 1,92 8 (s, CH3C=), 4,24 und 4,75 8 (zwei d, 5.0 g benzhydryl-a-isopropenyl-3-phenoxymethyl-la, 5a, 4 NMR (CDCI3): 1.92 8 (s, CH3C =), 4.24 and 4.75 8 (two d,
thia-2,6-diaza- [3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XVIII) wurden in CI-fe-Br), 5,78 und 6,05 8 (zwei d, 2H, ß-Lactamprotonen), thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XVIII) were found in CI-fe-Br), 5.78 and 6.05 8 (two d , 2H, ß-lactam protons),
Methylenchlorid gelöst und mit 5,0 g Bariumoxyd behandelt. Zu 60 6,7-7,5 8 (m, 16H, aromatische Protonen und CH-OCO-). Dissolved methylene chloride and treated with 5.0 g of barium oxide. To 60 6.7-7.5 8 (m, 16H, aromatic protons and CH-OCO-).
der erhaltenen Suspension wurde 1 ml Brom in 50 ml Methy- Z-Isomer: the suspension obtained was 1 ml of bromine in 50 ml of methyl Z isomer:
lenchlorid tropfenweise Unter Rühren bei Raumtemperatur NMR(CDCLi): 2,31 8 (s, CHsC=), 3,90 8 (s, CftBr), 5,78 und zugesetzt. Das unlösliche Material wurde darauf abfiltriert, das 6,05 8 (zwei d, 2H, ß:Lactamprotonen), 6,7 und 7,5 8 (m, 16H, Lene chloride dropwise with stirring at room temperature NMR (CDCLi): 2.31 8 (s, CHsC =), 3.90 8 (s, CftBr), 5.78 and added. The insoluble material was then filtered off, the 6.05 8 (two d, 2H, β: lactam protons), 6.7 and 7.5 8 (m, 16H,
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf aromatische Protonen und CH-OCO). Solvent removed in vacuo and the residue on aromatic protons and CH-OCO).
einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Benzol/ 65 chromatographed on a silica gel column, with benzene / 65
Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 5,2 g der Verbindung Beispiel 11 : Ethyl acetate was eluted; 5.2 g of the compound Example 11 were:
(XIX) als Mischung der E- und Z-Isomeren erhalten. BenzhydryI-a-acetoxyisopropyIiden-3-phenoxymethyI- (XIX) obtained as a mixture of the E and Z isomers. BenzhydryI-a-acetoxyisopropyIiden-3-phenoxymethyI-
E-Isomer: la,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XX) E-isomer: la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XX)
11 11
617205 617205
H — H -
H- H-
(XIX) (E + Z) (XIX) (E + Z)
(XX) (E + Z) (XX) (E + Z)
5,0 g Benzhydryl-a-bromisopropyliden-3-phenoxymethyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza- [3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XIX) als Mischung der E- und Z-Isomeren wurden in 50 ml Acetonitril gelöst, mit 5,0 g wasserfreiem Kaliumacetat behandelt und über Nacht bei 40 °C gerührt. Nach Abkühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei die rohe Verbindung (XX) als Mischung der E- und Z-Isomeren erhalten wurde. Die Isomeren können durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Eluieren mit Benzol-Athylacetat getrennt werden. 5.0 g benzhydryl-a-bromoisopropylidene-3-phenoxymethyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XIX) as a mixture of the E and Z isomers were dissolved in 50 ml of acetonitrile, treated with 5.0 g of anhydrous potassium acetate and stirred at 40 ° C. overnight. After cooling, the insoluble material was filtered off and the solvent was removed in vacuo, the crude compound (XX) being obtained as a mixture of the E and Z isomers. The isomers can be separated by chromatography on a silica gel column eluting with benzene-ethyl acetate.
30 30th
E-Isomer: E isomer:
NMR (CDCls): 1,83 8 (s, 3H, CHsC=), 2,05 8 (s, 3H, CHsCO), 4,85 8 (breites s, 2H, ÇHz-OG^Hs)), 5,15 8 (s, 2H, CHaOCO), 5,76 und 6,06 8 (zwei d, 2H, ß-Lactamprotonen), 6,9-7,7 8 (m, 16H, 35 aromatische Protonen und'CHQCO). NMR (CDCls): 1.83 8 (s, 3H, CHsC =), 2.05 8 (s, 3H, CHsCO), 4.85 8 (broad s, 2H, ÇHz-OG ^ Hs)), 5, 15 8 (s, 2H, CHaOCO), 5.76 and 6.06 8 (two d, 2H, β-lactam protons), 6.9-7.7 8 (m, 16H, 35 aromatic protons and'CHQCO).
Beispiel 12: Example 12:
Methyl-a-(r-brom-3'-acetoxyisopropyliden)-3-methyl-40 la,5a,4- thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XXII) Methyl-a- (r-bromo-3'-acetoxyisopropylidene) -3-methyl-40 la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate- 7-one (XXII)
CH. CH.
S S
H H
.— H .- H
OAc OAc
COOCH. COOCH.
OAc OAc
(XXI) (XXI)
(XXII) (XXII)
60 60
Eine Lösung aus 0,650 g Methyl-a-acetoxyisopropyliden-3-methyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XXI, E-Isomer) in 40 ml Benzol wurde mit 1,0 g N-Bromsucci-nimid behandelt und 10 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Bestrahlung mit einer 500 W-Wolframlampe am Rückfluss gehalten. Nach Entfernung des Siiccinimids wurde das nur teilweise bromierte rohe Produkt wieder mit 0,650 g N-Bromsuccinimid unter den gleichen Bedingungen, wie oben angegeben, behandelt: Die Reaktionsmischung wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 250 mg der Verbindung (XXII) erhalten. A solution of 0.650 g of methyl a-acetoxyisopropylidene-3-methyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate-7-one (XXI , E-isomer) in 40 ml of benzene was treated with 1.0 g of N-bromosuccinimide and refluxed for 10 minutes in a nitrogen atmosphere under irradiation with a 500 W tungsten lamp. After removal of the siiccinimide, the only partially brominated crude product was again treated with 0.650 g of N-bromosuccinimide under the same conditions as indicated above: the reaction mixture was chromatographed on a silica gel column after evaporation of the solvent, eluting with benzene-ethyl acetate; 250 mg of compound (XXII) were obtained.
617 205 617 205
12 12
Beispiel 13: Example 13:
Methyl-a-(3-acetoxy-1 '-isopropenyl)-3-methyl-l a,5a,4-thia-2,6- diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (XXIII) Methyl-a- (3-acetoxy-1 '-isopropenyl) -3-methyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetate- 7-one (XXIII)
H H
OAC OAC
H- H-
OAC OAC
COOCH. COOCH.
COOCH. COOCH.
(XXII) (XXII)
(XXIII) (Mischung der Epimeren) (XXIII) (mixture of epimers)
Eine Lösung von 0,350 g Methyl-a-(l'-brom-3'-acetoxyiso-propyIiden)-3- methyl-la,5a,4-thia-2,6-diaza-[3,2,0] -2-hepten-6-acetat-7-on (XXII) (Z-Isomer) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 °C gekühlt und mit 20 ml 20%iger wässeriger Essigsäure und 0,500 g Zinkstaub behandelt. Nach 30 Minuten unter Rühren wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter NaHC03-Lösung neutralisiert. Durch Extrahieren mit Äthylacetat wurden 300 mg der Verbindung (XXIII) als Mischung der beiden Epimeren erhalten, die durch Säulenchromatographie (Silikagel, eluiert mit Benzol-Äthylacetat 85 :15 25 V/V) getrennt werden können. NMR der Hauptkomponente (CDCh): A solution of 0.350 g of methyl a- (l'-bromo-3'-acetoxyiso-propylene) -3-methyl-la, 5a, 4-thia-2,6-diaza- [3,2,0] -2 -hepten-6-acetate-7-one (XXII) (Z-isomer) in 5 ml of tetrahydrofuran was cooled to 0 ° C. and treated with 20 ml of 20% aqueous acetic acid and 0.500 g of zinc dust. After 30 minutes with stirring, the insoluble material was filtered off and the filtrate was neutralized with saturated NaHCO 3 solution. Extraction with ethyl acetate gave 300 mg of the compound (XXIII) as a mixture of the two epimers, which can be separated by column chromatography (silica gel, eluted with benzene-ethyl acetate 85:15 15 V / V). NMR of the main component (CDCh):
2,10 8 (s, 3H, CH3CO), 2,30 8 (d, J ~ 1 Hz, 2H, CH3-C=), 3,79 8 (s, 3H, CH3O-), 4,65 8 (s, 2H, CHz-OCO), 4,95 8 (s, 1H, > N-CH-30 COO-), 5,37 und 5,52 8 (zwei m, jeweils 1H, =CH2), 5,77 8 (d, J=4,5 Hz, 1H, > N-CH-S), 5,95 8 (dq, J=4,5 Hz, J' ~ 1Hz, 1H, =N-CH-C=0). 2.10 8 (s, 3H, CH3CO), 2.30 8 (d, J ~ 1 Hz, 2H, CH3-C =), 3.79 8 (s, 3H, CH3O-), 4.65 8 ( s, 2H, CHz-OCO), 4.95 8 (s, 1H,> N-CH-30 COO-), 5.37 and 5.52 8 (two m, each 1H, = CH2), 5.77 8 (d, J = 4.5 Hz, 1H,> N-CH-S), 5.95 8 (dq, J = 4.5 Hz, J '~ 1Hz, 1H, = N-CH-C = 0 ).
1 1
G G
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