CH617186A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von w-nor-Cycloalkyl-13,14-dehydro-prosta-2j glandinen. The present invention relates to a process for the preparation of w-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prosta-2j glandins.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind optisch aktive oder racemische Prostaglandine der folgenden Formel The compounds obtainable according to the invention are optically active or racemic prostaglandins of the following formula

30 30th

H OH H OH

COOR COOR

35 35

(IV) (IV)

OH OH

\ \

1^6 1 ^ 6

C£C-C-C-(Ctt2)r-Rr C £ C-C-C- (Ctt2) r-Rr

(I) (I)

C=C~C-C—(CHp) -Ro C = C ~ C-C- (CHp) -Ro

" M "M

k5r7 k5r7

bei einer Temperatur von 25 bis 38°C einer Ätherspaltung unterwirft. subject to ether cleavage at a temperature of 25 to 38 ° C.

7. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel k à 7. Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins of the formula k à

R5R7 R5R7

'n 'n

40 40

worin R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder das Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, R4 und R5 die Hydroxylgruppe und « das andere das Wasserstoffatom bedeuten, Ra und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, n die Zahlen 0,1,2 wherein R represents the hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms or the cation of a pharmaceutically acceptable base, R4 and R5 represent the hydroxyl group and «the other represents the hydrogen atom, Ra and R7 independently of one another represent hydrogen atoms or alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, n the numbers 0,1,2

oder 3 darstellt, R8 den Rest or 3, R8 represents the remainder

COOR COOR

50 50

ch ch

-tÇVm -tÇVm

CE0-c-c-(ci»2)n-Rg k M CE0-c-c- (ci »2) n-Rg k M

r5r7 r5r7

worin R, R4, R5, Rb, R7, R8 und n die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der im Anspruch 1 gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 wherein R, R4, R5, Rb, R7, R8 and n have the meanings mentioned in claim 1, characterized in that an optically active compound or a racemic mixture of compounds of the formula II given in claim 1 with a Wittig reagent as claimed in claim 1 1 given formula, the compound obtained of the formula III given in claim 1, wherein Y and one of R'4

55 bedeutet, worin m die Zahlen 1,2, 3,4 oder 5 darstellt, und W den Rest -CH.-, das Sauerstoffatom, das Schwefelatom oder den Rest ^NR,, bedeutet, worin Rg das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder Rs den 1-Adamantyl-, 2-nor-Bornyl-, 2-Bicyclo-6o -r2,2,2]-octyl- oder 4-tert.-ButyI-cyclohexylrest darstellt. 55 denotes, in which m represents the numbers 1, 2, 3, 4 or 5, and W denotes the radical -CH.-, the oxygen atom, the sulfur atom or the residue ^ NR ,, where Rg denotes the hydrogen atom or an alkyl residue with 1 represents up to 4 carbon atoms, or Rs represents the 1-adamantyl, 2-nor-bornyl, 2-bicyclo-6o -r2,2,2] octyl or 4-tert-butyl cyclohexyl radical.

Die Doppelbindung in der 5(6)-StelIung ist eine cis-Dop-pelbindung. The double bond in the 5 (6) position is a cis-double bond.

In den Formeln in der vorliegenden Beschreibung geben die unterbrochenen Linien (mini) an, dass die Substituenten 65 in der a-Konfiguration vorliegen, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Kette liegen, während die schweren ausgezogenen Linien ( ) angeben, dass die Substituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Rin In the formulas in the present description, the broken lines (mini) indicate that the substituents 65 are in the a configuration, i.e. are below the plane of the ring or chain, while the heavy solid lines () indicate that the substituents are in the β configuration, i.e. above the level of the Rin

617186 617186

4 4th

ges bzw. der Kette Hegen. Die wellenförmige Linie (£ ) gibt an, dass die Gruppen entweder in der a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes, oder in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Ringes, vorliegen. ges or the chain Hegen. The wavy line (£) indicates that the groups are either in the a configuration, i.e. below the level of the ring, or in the β configuration, i.e. above the level of the ring.

Wie aus der obigen Formel (I) eindeutig hervorgeht, kann die am Kohlenstoffatom in der 15-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe entweder in der a-Konfiguration As is clearly evident from the above formula (I), the hydroxyl group present on the carbon atom in the 15-position can either be in the a-configuration

15 15

15R-01e) 15R-01e)

H OH H OH

oder in der ß-Konfiguration or in the ß configuration

15 15

( -A- (-A-

15S-01e) 15S-01e)

^5- ^ 5-

H OH H OH

vorliegen. are available.

In jenen Fällen, in denen am Kohlenstoffatom in der 16-Stellung nur eine einzige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorhanden ist, kann der besagte Substituent entweder ein 16S-AlkyIrest (a-Konfiguration) oder ein 16R-AI-kylrest (ß-Konfiguration) oder ein 16(S,R)-Alkylrest, d.h. ein Gemisch der beiden 16S-und 16R-Diastereoisomeren, sein. In those cases in which only a single alkyl group with 1 to 4 carbon atoms is present on the carbon atom in the 16-position, the said substituent can either be a 16S-alkyl radical (a configuration) or a 16R-alkyl radical (β configuration) ) or a 16 (S, R) -alkyl radical, ie a mixture of the two 16S and 16R diastereoisomers.

Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein. The alkyl groups can be branched or straight chain groups.

Sofern das Symbol R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl- oder Heptylrest handeln, während das Symbol n vorzugsweise die Zahl 1 darstellt. If the symbol R denotes an alkyl radical with 1 to 12 carbon atoms, it will preferably be the methyl, ethyl or heptyl radical, while the symbol n preferably represents the number 1.

In jenen Fällen, in denen R(J und/oder R7 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wird der Alkylrest vorzugsweise der Methylrest sein. In those cases in which R (J and / or R7 represent alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, the alkyl radical will preferably be the methyl radical.

Sofern im Rest If in the rest

-ch das Symbol W den Rest -CH„- darstellt, wird dieser Rest vorzugsweise der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-rest sein. Sofern das Symbol W das Sauerstoff oder das Schwefelatom oder einen ^;NR9-Rest ist, bedeutet das Symbol m vorzugsweise die Zahl 3. Sofern Rg den 4-tert.-Butyl-cyclohexylrest darstellt, kann dieser Rest entweder ein Endo-oder ein Hexorest sein. -ch the symbol W represents the radical -CH “-, this radical will preferably be the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical. If the symbol W is oxygen or the sulfur atom or a ^; NR9 radical, the symbol m preferably means the number 3. If Rg represents the 4-tert-butylcyclohexyl radical, this radical can be either an endo or a hexo radical be.

Sofern das Symbol R3 eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, bedeutet, wird es sich vorzugsweise um den Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxyrest handeln. If the symbol R3 denotes an acyloxy group which is derived from a carboxylic acid, it will preferably be the acetoxy, propionyloxy or benzoyloxy radical.

Beispiele von Kationen von pharmazeutisch zulässigen Basen sind entweder metallische Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminium, oder organische Aminkatio-nen, wie z.B. Trialkylamine. Examples of cations of pharmaceutically acceptable bases are either metallic cations, such as sodium, potassium, calcium or aluminum, or organic amine cations, e.g. Trialkylamines.

Die nor-Verbindungen sind solche, in welchen das Symbol n die Zahl 3 darstellt. Die Di-nor-verbindungen sind solche, in welchen das Symbol n die Zahl 2 darstellt, die Tri-nor-Verbindungen sind jene, in welchen das Symbol n die Zahl 1 darstellt und die Tetra-nor-Verbindungen sind jene, in welchen das Symbol n die Zahl 0 bedeutet. The nor compounds are those in which the symbol n represents the number 3. The di-nor compounds are those in which the symbol n represents the number 2, the tri-nor compounds are those in which the symbol n represents the number 1 and the tetra-nor compounds are those in which the Symbol n means the number 0.

Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen, bevorzugten Verbindungen sind die folgenden: Examples of preferred compounds obtainable according to the invention are the following:

5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl--prost-5-en-13-insäure; 5c-9a, 11a, 15S-trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl - prost-5-en-13-acidic acid;

5c-9a, 11«,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-cycloheptyl--prost-5-en-13-insäure; 5c-9a, 11 ", 15S-trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-cycloheptyl - prost-5-en-13-acidic acid;

5 5c-9a,l l«,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cycIopentyl--prost-5-en-13-insäure; 5 5c-9a, 11 ", 15S-trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclopentyl - prost-5-en-13-acidic acid;

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl--prost-5-en-13-insäure-9a-propionat; 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insoic acid 9a-propionate;

5c-9«,lla,15 S-Trihydroxy-20,19-di-nor-l 8-cyclohexyl-prost-10 -5-en-13-insäure; 5c-9 ", 11a, 15 S-trihydroxy-20,19-di-nor-l 8-cyclohexyl-prost-10 -5-en-13-acidic acid;

5c-9a, lia, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l 6-cyclo-hexyl-prost-5-en-l 3-insäure; 5c-9a, lia, 15S-trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l 6-cyclo-hexyl-prost-5-en-l 3-acidic acid;

5c-9-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-cyclohexyl--prost-5-ea-13-insäure; 5c-9-oxo-l 1a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-cyclohexyl - prost-5-ea-13-acidic acid;

15 5c-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cycIohexyl--16S-methyl-prost-5-en-l 3-insäure; 15 5c-9-Oxo-l la, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l 3-acidic acid;

5 c-9-Oxo-l 1 a, 15 S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cycIohexyl--16R-methyl-prost-5-en-13-insäure. 5 c-9-Oxo-l 1 a, 15 S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-prost-5-en-13-acidic acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-20 dungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen nachstehenden Formel The compounds of the general formula I are obtained according to the invention by an optically active compound or a racemic mixture of compounds of the general formula below

25 25th

30 30th

35 35

40 40

(ii) (ii)

R R

R, R,

HT Y HT Y

-4 l26 -4 l26

B-C—C-(CH2)n-R8 B-C-C- (CH2) n -R8

1 i 1 i

R' R. R 'R.

o O

X X

worin das Symbol B den Rest -C=C- oder -CH=C bedeutet, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt, und worin 45 die Symbole R0, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, eines der Symbole R'4 und R'5 die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere das Wasserstoffatom bedeuten, Y die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe be-jo deutet, mit einem Wittigreagens der Formel wherein the symbol B represents -C = C- or -CH = C, where X represents the bromine, chlorine or iodine atom, and wherein 45 the symbols R0, R7, R8 and n have the above meanings, one of the symbols R'4 and R'5 denote the hydroxyl group or a hydroxyl group protected by etherification and the other represents the hydrogen atom, Y denotes the hydroxyl group or a hydroxyl group protected by etherification, with a Wittig reagent of the formula

(+) ( Ì (+) (Ì

(Ra)3-P-(CH2)Jl-COOR Hai (Ra) 3-P- (CH2) JI-COOR shark

55 55

worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ra einen Aryl- oder Alkylrest und Hai das Brom- oder Chloratom bedeuten, umsetzt, wobei für den Fall, dass B den Rest wherein R represents the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, Ra represents an aryl or alkyl radical and Hai represents the bromine or chlorine atom, in the event that B represents the radical

X X

I I.

-CH=C- -CH = C-

bedeutet, gleichzeitig Dehydrohalogenierung stattfindet, und 65 in der erhaltenen Verbindung der Formel means, dehydrohalogenation takes place simultaneously, and 65 in the compound of the formula obtained

60 60

5 5

617186 617186

H. OH H. OH

COOR COOR

> >

*4*6 * 4 * 6

C=C-C-C-(CH2)n-R8 C = C-C-C- (CH2) n-R8

à k r'5r7 à k r'5r7

(iii) (iii)

eventuell vorhandene Schutzgruppen Y und/oder R'4 bzw. R'b durch eine Ätherspaltungsreaktion abspaltet. any protective groups Y and / or R'4 or R'b which are present are split off by an ether cleavage reaction.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R das Wasserstoff atom darstellt, mit einer Base umsetzen, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu gelangen, worin R ein Kation darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, verestern, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu gelangen, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen bedeutet, hydrolysieren, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, zu erhalten. If desired, a compound of the general formula I in which R represents the hydrogen atom can be reacted with a base in order to obtain a compound of the general formula I in which R represents a cation or a compound of the general formula I in which R represents the Hydrogen atom, esterify to obtain a compound of general formula I in which R represents an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, or hydrolyze a compound of general formula I in which R represents an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms to obtain a compound of general formula I, wherein R represents the hydrogen atom.

Die bekannten Schutzgruppen, d.h. Äthergruppen, sollten unter milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch saure Hydrolyse, in Hydroxylgruppen überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen sind die folgenden: The known protecting groups, i.e. Ether groups should under mild reaction conditions, e.g. can be converted into hydroxyl groups by acid hydrolysis. Examples are acetal ether, enol ether and silyl ether. The preferred groups are the following:

(CII3)3SiO- (CII3) 3SiO-

~\ /OAlk ~ \ / OAlk

LA LA

0 0

0 — 0 -

X X

I I.

-CH=C- -CH = C-

5 bedeutet, worin das Symbol X das Chloratom darstellt, ist es erforderlich, beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol zu verwenden, die Reaktionsdauer bis auf 10 Stunden zu erhöhen oder, sofern man kürzere Reaktionszeiten als wünschenswert erachtet, ist ein reichlicher Über-io schuss an Wittigreagens (mindestens 5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol für eine Reaktionsdauer von ungefähr 30 Minuten) zu verwenden. 5 means, in which the symbol X represents the chlorine atom, it is necessary to use, for example, 1.5 to 2.5 moles of Wittig reagent per mole of lactol, to increase the reaction time to 10 hours or, if shorter reaction times are considered desirable use an abundant excess of Wittig reagent (at least 5 moles of Wittig reagent per mole of lactol for a reaction time of about 30 minutes).

Sofern im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest If in the lactol of formula II the symbol B the rest

15 15

-CH=C- -CH = C-

bedeutet, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, 20 können das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung vorhandene Wasserstoffatom und das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung haftende Halogenatom entweder in der transStellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise wird es 25 sich aber um die trans-Stellung handeln. where X represents the bromine, chlorine or iodine atom, 20 the hydrogen atom present on the carbon atom in the 13-position and the halogen atom adhering to the carbon atom in the 14-position can either in the trans position (geometric trans isomers) or in the cis position (geometric cis isomers) are present. However, it will preferably be the trans position.

Die Wittigreaktion erfolgt unter Anwendung der für diese Reaktionsarten üblichen Bedingungen, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Hexan, Dimethyl-sulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexa-methylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxyd, bei 0°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur. The Wittig reaction is carried out using the conditions customary for these types of reaction, i.e. in an organic solvent, such as diethyl ether, hexane, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, in the presence of a base, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, at 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture and preferably at room temperature or at a lower temperature.

Sofern das Symbol Ra im Wittigreagens einen Alkylrest darstellt, wird es sich vorzugsweise um den Äthylrest handeln. If the symbol Ra in the Wittig reagent represents an alkyl radical, it will preferably be the ethyl radical.

Die Herstellung des Wittigreagens ist ausführlich durch 40 Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, Nr. 4, 406 beschrieben worden. The preparation of the Wittig reagent is detailed in 40 triplets, quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.

Es ist evident, dass aus wirtschaftlichen Gründen im Lactol der Formel II das Symbol B vorzugsweise eine It is evident that, for economic reasons, the symbol B in the lactol of the formula II is preferably one

30 30th

35 35

OAlk OAlk

45 45

X X

-CH=C-Gruppe so ist, worin X vorzugsweise das Brom- oder Jodatom darstellt, weil dann sowohl die Bildung der Dreifachbindung als auch die Alkylierung mit dem Wittigreagens gleichzeitig in nur einer Stufe stattfinden. -CH = C group, where X is preferably the bromine or iodine atom, because then both the formation of the triple bond and the alkylation with the Wittig reagent take place simultaneously in only one step.

Wenn im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest If in the lactol of formula II the symbol B the rest

55 55

worin W das Sauerstoffatom oder die Methylengruppe und Alk einen niederen Alkylrest bedeuten. Wenn im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest where W is the oxygen atom or the methylene group and Alk is a lower alkyl radical. If in the lactol of formula II the symbol B the rest

X X

I I.

-C=C- oder -CH=C- -C = C- or -CH = C-

bedeutet, worin X das Brom- oder Jodatom darstellt, kann man die Wittigreaktion unter Verwendung von ungefähr 2 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol durchführen. In diesem Falle ist eine Reaktionsdauer von 10 bis 20 Minuten ausreichend. Sofern im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest where X represents the bromine or iodine atom, the Wittig reaction can be carried out using approximately 2 moles of Wittig reagent per mole of lactol. In this case, a reaction time of 10 to 20 minutes is sufficient. If in the lactol of formula II the symbol B the rest

X X

-CH=C- -CH = C-

60 darstellt, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeuten, findet während der Umsetzung mit dem Wittigreagens die Dehydrohalogenierung gleichermassen leicht statt, wenn das am Kohlenstoff atom in der 13-Stellung haftende Wasserstoffatom und das am Kohlenstoff atom in der 14-Stellung haf-65 tende Halogenatom in der trans-Stellung oder aber in der cis-Stellung vorliegen. 60, in which X represents the bromine, chlorine or iodine atom, the dehydrohalogenation takes place equally easily during the reaction with the Wittig reagent if the hydrogen atom adhering to the carbon atom in the 13-position and that to the carbon atom in the 14-position halogen atom in the trans position or in the cis position.

Erfindungsgemäss werden auch optisch aktive oder race-mische Verbindungen der Formel According to the invention, optically active or race-mixed compounds of the formula are also used

617186 617186

6 6

h. H.

Hi Hi

\ \

/ /

<s <s

OH OH

,R3 , R3

COOR COOR

\ \

?ii?6 ? ii? 6

c=C-C-C-(CH2)n~^8 c = C-C-C- (CH2) n ~ ^ 8

i A i A

Rr-Rr gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der zuvor gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der zuvor gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'„ je eine Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, und das andere von R'4 und R'0 das Wasserstoff atom bedeuten, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel worin R, R4, R5, R0, R7, Rs und n die oben erwähnten Bedeutungen haben und R3 eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acyloxygruppe bedeutet, hergestellt, indem man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der zuvor gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der zuvor gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der zuvor gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'5 je eine Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, und das andere von R'4 und R's das Wasserstoffatom bedeuten, durch Acylierung mit einer Carbonsäure der Formel R3H oder durch Behandeln mit einem Anhydrid oder einem Chlorid dieser Carbonsäure in ein entsprechendes 9a-Acyloxyderivat überführt und letzteres einer Ätherspaltung unterwirft. Reacting Rr-Rr given formula II with a Wittig reagent of the formula given above, the resulting compound of formula III given above, wherein Y and one of R'4 and R 'each have a protective group which is linked to the chain by an ethereal oxygen atom , and the other of R'4 and R'0 denote the hydrogen atom, oxidizes and the resulting compound of the formula wherein R, R4, R5, R0, R7, Rs and n have the meanings mentioned above and R3 one derived from a carboxylic acid Acyloxy group means prepared by reacting an optically active compound or a racemic mixture of compounds of the formula II given above with a Wittig reagent of the formula given above, the compound obtained of the formula III given above, wherein Y and one of R'4 and R '5 each represents a protective group which is connected to the chain by an ethereal oxygen atom and the other of R'4 and R's represent the hydrogen atom, by acylation with a carboxylic acid of the formula R3H or by treatment with an anhydride or a chloride of this carboxylic acid in a corresponding 9a-acyloxy derivative and the latter is subjected to ether cleavage.

Die Acylierung der 9a-Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel III mit einer Carbonsäure der Formel R3H kann beispielsweise durch Behandeln mit einem Anhydrid oder mit einem Chlorid einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base, d.h. nach an sich in der organischen Chemie üblicher Methode, durchgeführt werden. The acylation of the 9a-hydroxy group in compounds of formula III with a carboxylic acid of formula R3H can be carried out, for example, by treatment with an anhydride or with a chloride of a carboxylic acid in the presence of a base, i.e. according to the usual method in organic chemistry.

Die Ätherspaltung erfolgt mit Vorteil unter Bedingungen milder saurer Hydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Poly-carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und dies in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Di-methoxyäthan oder niedrigen aliphatischen Alkoholen. The ether cleavage is advantageously carried out under conditions of mild acidic hydrolysis, for example with mono- or poly-carboxylic acids, such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid or tartaric acid, and this in a solvent, such as water, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or lower aliphatic alcohols.

Vorzugsweise verwendet man 0,ln- bis O,25n-Polycarbon-säuren, z.B. Oxalsäure oder Zitronensäure, in Gegenwart eines geeigneten, niedrigsiedenden Colösungsmittels, welches mit Wasser mischbar ist und leicht im Vakuum am Ende der Umsetzung entfernt werden kann. It is preferred to use 0, ln to O, 25n polycarbonic acids, e.g. Oxalic acid or citric acid, in the presence of a suitable, low-boiling cosolvent, which is miscible with water and can be easily removed in vacuo at the end of the reaction.

Erfindungsgemäss werden auch optisch aktive oder race-mische Prostaglandine der Formel According to the invention, optically active or race-mixed prostaglandins of the formula are also used

10 10th

15 15

20 20th

COOR COOR

|i,*6 | i, * 6

■C-C- C CK« ) ■ C-C- C CK «)

2 „ 8 2 "8

*5 "1 * 5 "1

(IV) (IV)

einer Ätherspaltung unterwirft. subject to ether cleavage.

Die Oxydation der 9a-Hydroxygruppe unter Bildung einer Oxogruppe kann beispielsweise mit einem Jonesreagens geschehen. The oxidation of the 9a-hydroxy group to form an oxo group can be done, for example, with a Jones reagent.

25 Die ersteren Verbindungen lassen sich als einziges Produkt herstellen, wenn man bei Temperaturen im Bereiche zwischen ungefähr 25°C und ungefähr 35 bis 38°C arbeitet, während beim Arbeiten bei höheren Temperaturen, beispielsweise bei Rückflusstemperatur während ungefähr 3 Stunden, 30 die letzteren Vebindungen als einzige Produkte erhalten werden. 25 The former compounds can be produced as the only product if one works at temperatures in the range between approximately 25 ° C. and approximately 35 to 38 ° C., while when working at higher temperatures, for example at reflux temperature for approximately 3 hours, 30 the latter compounds are the only products to be obtained.

Die Lactole der Formel II lassen sich ihrerseits durch ein mehrstufiges Verfahren herstellen, indem man als Ausgangsmaterial ein optisch aktives oder racemisches Lacton der fol-35 genden Formel verwendet The lactols of the formula II can in turn be prepared by a multistage process by using an optically active or racemic lactone of the following formula as the starting material

40 40

45 45

(V) (V)

I I.

rch=g-c- rch = g-c-

2e 2e

-f-<CVr,-R8 -f- <CVr, -R8

50 50

c00r c=c-c-c-(ch2) -b„ c00r c = c-c-c- (ch2) -b "

iL iL

R5R7 R5R7

worin Rt eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, je nachdem, ob in 10,11-Stellung eine einfache Bindung (R, = OH) oder eine Doppelbindung (RX=H) vorliegt, und die anderen Symbole die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt, indem man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der zuvor worin das Symbol Y' die Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe oder eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein 55 ätherisches Sauerstoffatom mit dem Ring verbunden ist, darstellt, die Symbole X, R0, R-, Rs und n die obigen Bedeutungen haben und worin das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung haftende Wasserstoffatom und das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (Prostaglandinnumerierung) haftende 60 Halogenatom entweder in der trans-Stellung oder in der cis-Stellung vorliegen. wherein Rt represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, depending on whether a single bond (R, = OH) or a double bond (RX = H) is present in the 10,11 position, and the other symbols have the meanings mentioned above , by representing an optically active compound or a racemic mixture of compounds of the above wherein the symbol Y 'is the hydroxyl group, an acyloxy group or a known protective group which is connected to the ring by a 55 essential oxygen atom, the symbols X, R0, R-, Rs and n have the above meanings and in which the hydrogen atom adhering to the carbon atom in the 13-position and the halogen atom adhering to the carbon atom in the 14-position (prostaglandin numbering) are present either in the trans position or in the cis position .

Dieses mehrstufige Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, ausgehend von Lactonen der Formel V, umfasst die folgenden Stufen: 65 (a) die Reduktion der 15-Oxogruppe (Prostaglandinnumerierung) eines Lactons der Formel V unter Bildung eines Gemisches von 15S- und 15R-01en der folgenden beiden Formeln This multistage process for the preparation of compounds of general formula II, starting from lactones of formula V, comprises the following steps: 65 (a) the reduction of the 15-oxo group (prostaglandin numbering) of a lactone of formula V to form a mixture of 15S- and 15R-01s of the following two formulas

617186 617186

X X

56 56

''Y, CH = C—-£!—Ç—(CH2 ) n~Rg '' Y, CH = C—- £! —Ç— (CH2) n ~ Rg

HO H Br HO H Br

(Via) (15S-01) (Via) (15S-01)

oder zu einer Verbindung der folgenden Formel or to a compound of the following formula

10 10th

(Vllb) (Vllb)

5« 5 «

'C=C—C—C—(CH0) -Rß 'C = C-C-C- (CH0) -Rß

A i ,2 n A i, 2 n

OH H R? OH H R?

20 zu gelangen, worin die Symbole Y', R6, R„ R„ 20 to arrive, in which the symbols Y ', R6, R "R"

CH=C- CH = C-

\ \

H HO H HO

|6 -C— | 6 -C—

ü ü

R„ R "

■<CH2>rTR8 ■ <CH2> rTR8

(VIb) (VIb)

(15R-01) (15R-01)

und n die obigen B sdeutungen haben. Gewünschtenfalls kann man die Reduktion nach der Dehydrohalogenierung vornehmen. Die Reduktion der 15-Oxogruppe erfolgt in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Diäthyl-25 äther, Dimethoxyäthan, Dioxan oder Benzol, oder in einem Gemisch davon unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere von Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid oder Natriumtrimethoxybor-hydrid. and n have the above meanings. If desired, the reduction can be carried out after the dehydrohalogenation. The 15-oxo group is suitably reduced in an organic solvent such as e.g. Acetone, diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane or benzene, or in a mixture thereof using, for example, metal borohydrides, in particular sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride or sodium trimethoxyborohydride.

30 Die Trennung der 15S-01e von den 15R-01en kann durch Chromatographie, beispielsweise durch Kieselgelchromatographie, oder durch fraktioniertes Umkristallisieren erfolgen. Die Dehydrohalogenierung kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-35 amid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, welche beispielsweise ein Alkalimetallamid, Kalium--tert.-butylat oder das Anion worin Y\ X, RG, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, worauf man das 15S-01 vom 15R-01 abtrennt und gewünschtenfalls den abgetrennten Alkohol dehydrohalogeniert, um zu einer Verbindung der folgenden Formel 30 The 15S-01e can be separated from the 15R-01s by chromatography, for example by silica gel chromatography, or by fractional recrystallization. The dehydrohalogenation can be carried out in a solvent, preferably, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylform-35 amide or hexamethylphosphoramide, in the presence of a base which is, for example, an alkali metal amide, potassium tert-butoxide or the anion in which Y \ X, RG, R7, R8 and n have the meanings given above, whereupon the 15S-01 is separated from the 15R-01 and, if desired, the separated alcohol is dehydrohalogenated to give a compound of the following formula

40 40

QHyS- CH2(-) QHyS- CH2 (-)

sein kann, durchgeführt werden. can be carried out.

(b) Die Überführung einer Verbindung der folgenden For- (b) The transfer of a connection of the following types

45 mei 45 may

50 50

(Vlla) (Vlla)

h c=c-c-5-(cH2)n-R8 h c = c-c-5- (cH2) n-R8

Oli H R Oli H R

7 7

55 55

60 60

(Vili) (Vili)

h le bc^sB-C—C— h le bc ^ sB-C — C—

i i i i

R5 R7 R5 R7

-(CH2)n-R8 - (CH2) n-R8

65 worin die Symbole Y', R„, R7, R8, B und n die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R4 und R5 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, in eine Verbindung der folgenden Formel 65 wherein the symbols Y ', R ", R7, R8, B and n have the above meanings and one of the symbols R4 and R5 represents the hydrogen atom and the other symbol the hydroxyl group, into a compound of the following formula

617186 617186

8 8th

R"», R. R "», R.

(ix) (ix)

=o = o

>b_ç_.0_(ch2)n-r3 > b_ç_.0_ (ch2) n-r3

R5 Rr R5 Rr

10 10th

15 15

ft 1« ft 1 «

«-M-(CHa)n-R8 ^5 r7 «-M- (CHa) n-R8 ^ 5 r7

(X) (X)

worin die Symbole B, Rc, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben, das Symbol Y" eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom am Ring haftet, und eines der Symbole R"4 und R"5 eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom an der Kette haftet, und das andere Symbol das Wasserstoffatom bedeuten. wherein the symbols B, Rc, R7, Rs and n have the above meanings, the symbol Y "a known protective group which is attached to the ring by an ethereal oxygen atom, and one of the symbols R" 4 and R "5 a known protective group which adheres to the chain through an ethereal oxygen atom, and the other symbol means the hydrogen atom.

Die Verätherung einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel IX wird in jenen Fällen, in welchen in den Verbindungen der Formel VIII das Symbol Y' eine Acyloxygruppe bedeutet, durch Verseifen beispielsweise durch milde Behandlung mit einem Alkali, erfolgen. Wobei man zu einer Verbindung der Formel VIII gelangt, worin Y' die Hydroxylgruppe bedeutet. The etherification of a compound of the formula VIII to form a compound of the formula IX will take place in those cases in which in the compounds of the formula VIII the symbol Y 'denotes an acyloxy group, by saponification, for example by mild treatment with an alkali. This leads to a compound of formula VIII in which Y 'is the hydroxyl group.

Die Verätherung erfolgt vorzugsweise mit einem Vinyl-äther der Formel worin W -O- oder -CH.- bedeutet, in Gegenwart einer kata-lytischen Menge von beispielsweise Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, oder mit einem Silyläther, beispielsweise durch Umsetzung eines trisubsti-tuierten Chlorsilans in Gegenwart einer säurebindenden Base, z.B. eines Trialkylamins, für den gebildeten Chlorwasserstoff oder mit einem Enoläther, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem 1,1-Dialkoxy-cyclopentan oder Cyclohexan bei Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel, worauf man den gebildeten Alkohol abdestilliert, um zu Mischungen von Dialkoxyäthern oder Enoläthern zu gelangen, was von der Menge des verwendeten Katalysators oder von der angewandten Erhitzungsdauer abhängt. The etherification is preferably carried out with a vinyl ether of the formula in which W denotes -O- or -CH.-, in the presence of a catalytic amount of, for example, phosphorus oxychloride, p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, or with a silyl ether, for example by reacting a trisubsti -tuiert chlorosilane in the presence of an acid-binding base, for example a trialkylamine, for the hydrogen chloride formed or with an enol ether, for example by reaction in the presence of an acid catalyst with a 1,1-dialkoxycyclopentane or cyclohexane at reflux temperature in an inert solvent, whereupon the alcohol formed is distilled off to give mixtures of dialkoxy ethers or enol ethers, depending on the amount of catalyst used or the heating time used.

(c) Die Reduktion einer Verbindung der Formel IX unter Bildung eines Lactolderivates der folgenden Formel worin die Symbole Y", B, R"4, R"5, R0, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Reduktion erfolgt durch 2o Behandeln mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium--bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol, oder in einem Gemisch davon bei einer Temperatur unterhalb 30°C. (c) The reduction of a compound of formula IX to form a lactol derivative of the following formula wherein the symbols Y ", B, R" 4, R "5, R0, R7, R8 and n have the meanings given above. This reduction is carried out by 2o Treat with diisobutyl aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in an inert solvent such as toluene, n-heptane, n-hexane or benzene, or in a mixture thereof at a temperature below 30 ° C.

25 (d) Eventuelle Ätherabspaltung bei Verbindungen der Formel X unter Bildung einer Verbindung mit freien Hydroxylgruppen in den 11- und 15-Stellungen. Diese Ätherabspaltung kann durch milde saure Hydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung einer Mono-30 oder Polycarbonsäure erfolgen. 25 (d) Possible ether cleavage in the case of compounds of the formula X to form a compound with free hydroxyl groups in the 11 and 15 positions. This ether can be split off by mild acid hydrolysis in a water-miscible solvent with a solution of a mono-30 or polycarboxylic acid.

Sämtliche Verbindungen unter den obigen Absätzen (a) bis (d) können entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Gemische davon sein. All of the compounds in paragraphs (a) to (d) above can be either optically active compounds or racemic mixtures thereof.

Die Lactone der Formel V können ihrerseits in einem ein-35 stufigen Verfahren durch Umsetzung eines Aldehyds der folgenden Formel The lactones of formula V can in turn in a one-35 step process by reacting an aldehyde of the following formula

0 0

40 40

45 45

50 50

(XI) (XI)

'cito worin das Symbol Y' die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenphosphonatcarbanion der folgenden Formel 'cito in which the symbol Y' has the above meaning, with a halophosphonate carbanion of the following formula

55 55

60 60

?-(CH2>n-R8 (X") ? - (CH2> n-R8 (X ")

65 65

worin das Symbol Rb einen niederen Alkylrest darstellt und die Symbole X, Rc, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden. wherein the symbol Rb represents a lower alkyl radical and the symbols X, Rc, R7, R8 and n have the meanings given above.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, welches mit Vorteil trockenes Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch davon ist, wobei man eine Suspension von 1,1 bis 1,2 This reaction is preferably carried out in a solvent which is advantageously dry benzene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or a mixture thereof, a suspension of 1.1 to 1.2

9 9

6Ï7186 6Ï7186

Mol-Äquivalenten des Halogenphosphonatcarbanions verwendet. Mol equivalents of the halophosphonate carbanion used.

Sofern im Aldehyd der Formel XI das Symbol Y' eine Acyloxygruppe ist, kann sie beispielsweise der Acetoxy-, Pro-pionyloxy-, Benzoyloxy- oder p-Phenylbenzoyloxyrest sein. Sofern das Symbol Y' eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit dem Ring verbunden ist, darstellt, kann es sich beispielsweise um eine der oben erwähnten ätherischen Schutzgruppen handeln. If the symbol Y 'in the aldehyde of the formula XI is an acyloxy group, it can be, for example, the acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy or p-phenylbenzoyloxy radical. If the symbol Y 'represents a known protective group which is connected to the ring by an etheric oxygen atom, it can be, for example, one of the etheric protective groups mentioned above.

Aldehyde der Formel XI lassen sich im wesentlichen gemäss E. J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences, 180, 24 (1971) herstellen. Aldehydes of formula XI can be essentially according to E. J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences, 180, 24 (1971).

Halogenphosphonatcarbanionen der Formel XII können ihrerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Halogen-phosphonat der folgenden Formel Halogen phosphonate carbanions of formula XII can in turn be obtained by using a halogen phosphonate of the following formula

R, 0 R, 0

0 X 0 X

R, R,

. U t I =o b \l I =. . U t I = o b \ l I =.

P-C-C-C-(Cfl9) -Ro P-C-C-C- (Cfl9) -Ro

/Iii 2 n 8 / Iii 2 n 8

H 0 R? H 0 R?

V V

(XIII) (XIII)

worin die Symbole Rb, X, R0, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid oder einem Alkyliithiumderivat oder dem Anion wherein the symbols Rb, X, R0, R7, Rs and n have the above meanings, with an equivalent amount of a base, preferably sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride or an alkyl lithium derivative or the anion

<-) <-)

ch3-so2-ch2 ch3-so2-ch2

umsetzt. Halogenphosphonate der Formel XIII können dadurch erhalten werden, dass man ein Phosphonat der folgenden Formel implements. Halogen phosphonates of formula XIII can be obtained by using a phosphonate of the following formula

R, 0 R, 0

0 H 0 h

• 26 • 26

P"ÌÌ"f"(CH2)n"R8 (XIV) P "ÌÌ" f "(CH2) n" R8 (XIV)

R, 0 b R, 0 b

II t II t

HÖR LISTEN

7 7

worin die Symbole Rb, R0, R„ Rs und n die obigen Bedeutungen haben, halogeniert. Diese Halogenierung kann in üblicher Weise erfolgen, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung von ß-Ketoestern vorgeht. Phosphonate der Formel XIV können nach bekannten Methoden beispielsweise gemäss E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) und E. H. Corey und G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88,5654 (1966) erhalten werden. Vorzugsweise wird man die Phosphonate der Formel XIV dadurch herstellen, dass man Lithiummethylphosphonat mit einem niederen Alkylester einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen Säure umsetzt. Sofern die aliphatische Säure asymmetrische Kohlenstoffatomen enthält, ist es möglich, entweder die race-mische Säure oder eine ihrer optischen Antipoden zu verwenden. wherein the symbols Rb, R0, R "Rs and n have the above meanings, halogenated. This halogenation can be carried out in a conventional manner, the procedure being essentially the same as for the halogenation of β-keto esters. Phosphonates of the formula XIV can be prepared by known methods, for example according to E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) and E.H. Corey and G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88,5654 (1966). The phosphonates of the formula XIV are preferably prepared by reacting lithium methylphosphonate with a lower alkyl ester of an optionally substituted aliphatic acid. If the aliphatic acid contains asymmetric carbon atoms, it is possible to use either the racemic acid or one of its optical antipodes.

Die niedrigen Alkylester geeigneter aliphatischer Säuren können nach bekannten Methoden erhalten werden. So kann man beispielsweise den ß-Cyclobutylpropionsäureäthylester dadurch erhalten, dass man Cyclobutylformiat mit einer Verbindung der folgenden Formel kondensiert und hierauf das erhaltene Produkt beispielsweise mittels Palladium auf Kohle reduziert, wobei man den ß-Cy-clobutylacrylsäureäthylester erhält. Die Äthylester der f-Cy-clopropylbuttersäure, Y-Cyclobutylbuttersäure und 6-Cyclo-5 propylvaleriansäure können beispielsweise aus den entsprechenden Estern der Cyclopropylessigsäure, Cyclobutylessig-säure und Cyclopropylpropionsäure nach Reduktion der Alkohole und Umwandlung in die Halogenide durch Malon-säuresynthese, wie dies in der organischen Chemie bekannt io ist, und durch anschliessende Veresterung der erhaltenen Säuren erhalten werden. The lower alkyl esters of suitable aliphatic acids can be obtained by known methods. For example, the ß-cyclobutylpropionic acid ethyl ester can be obtained by condensing cyclobutyl formate with a compound of the following formula and then reducing the product obtained, for example using palladium on carbon, to give the ß-cy-clobutylacrylic acid ethyl ester. The ethyl esters of f-cy-clopropylbutyric acid, Y-cyclobutylbutyric acid and 6-cyclo-5 propylvaleric acid can, for example, from the corresponding esters of cyclopropylacetic acid, cyclobutylacetic acid and cyclopropylpropionic acid after reduction of the alcohols and conversion into the halides by malonic acid synthesis, such as this is known in organic chemistry, and can be obtained by subsequent esterification of the acids obtained.

So kann man andererseits die Ester, beispielsweise Äthylester von substituierten Propionsäuren, beispielsweise Cyclo-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 15 (2'-Tetrahydrofuryl)-, 1-Adamantyl-, 2-nor-Bornyl-, 2-Bicy-clo-[2,2,2]-octyl- oder 4-tert.-Butylcyclohexylpropionsäuren, dadurch herstellen, dass man in bekannter Weise von den entsprechenden substituierten Essigsäuren ausgeht, beispielsweise durch Reduktion der substituierten Essigsäuren zu pri-20 mären Alkoholen, Überführung der Alkohole in die Mesylate und anschliessend in die Halogenide und schliesslich durch Umsetzung mit einem Cyanid, beispielsweise einem Alkali-cyanid, unter Bildung von Nitrilen der substituierten Propionsäuren, welche hierauf durch in der organischen Chemie 25 übliche Methoden in die substituierten Propionsäureester übergeführt werden. Die a-Methylierung der Enolate der oben erwähnten Ester, welche durch Umsetzung der Ester mit Li-thiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (gemäss der in Org. Synthesis, 50, 58 und in Tetrahedron Letters, 2425 30 (1973) beschriebenen Methode) erhalten werden können, On the other hand, one can use the esters, for example ethyl esters of substituted propionic acids, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 15 (2'-tetrahydrofuryl), 1-adamantyl, 2-nor-bornyl -, 2-Bicyclo [2,2,2] octyl- or 4-tert-butylcyclohexylpropionic acids, by producing in a known manner from the corresponding substituted acetic acids, for example by reducing the substituted acetic acids to pri- 20 mary alcohols, conversion of the alcohols into the mesylates and then into the halides and finally by reaction with a cyanide, for example an alkali cyanide, to form nitriles of the substituted propionic acids, which are then substituted into the substituted ones by methods customary in organic chemistry Propionic acid esters are transferred. The a-methylation of the enolates of the above-mentioned esters, which can be obtained by reacting the esters with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (according to the method described in Org. Synthesis, 50, 58 and in Tetrahedron Letters, 2425 30 (1973)),

führt zu den a-methylsubstituierten Estern der obigen Säuren, beispielsweise der a-Methyl-ß-cyclobutylpropion-, a-Methyl-ß-cyclopropylpropion-, a-Methyl-ß-cyclopentyl-propion-, a-Methyl-ß-cyclohexylpropion-, a-Methyl-Y-cyclo-35 propylbutter-, a-Methyl-y-cyclobutylbutter- bzw. a-Methyl--S-cyclopropylvaleriansäure, sowie zu den a-methylsubstituierten Estern der anderen oben erwähnten Säuren, welche man gegebenenfalls in die optischen Antipoden spalten kann, wobei man die 2S-Methyl- und 2R-Methylderivate erhält. Die 40 weitere Methylierung der oben erwähnten Ester liefert die a,a-dimethylsubstituierten Ester der oben erwähnten Säuren, wie z.B. der a,a-Dimethyl-ß-cyclobutyIpropion-, a,a-Dime-thyl-ß-cyclopropylpropion-, a,a-Dimethyl-ß-cyclopentylpro-pion-, a,a-Dimethyl-ß-cyclohexylpropion-, a,a-Dimethyl-Y-45 -cyclopropylbutter-, a,a-Dimethyl-Y-cyclobutylbutter- bzw. a.a-Dimethyl-6-cyclopropylvaleriansäure, sowie zu den a,a-dimethylsubstituierten Estern der anderen oben erwähnten Säuren. leads to the a-methyl-substituted esters of the above acids, for example the a-methyl-ß-cyclobutylpropion-, a-methyl-ß-cyclopropylpropion-, a-methyl-ß-cyclopentyl-propion-, a-methyl-ß-cyclohexylpropion- , a-Methyl-Y-cyclo-35 propylbutter-, a-Methyl-y-cyclobutylbutter- or a-methyl - S-cyclopropylvaleric acid, as well as to the a-methyl-substituted esters of the other acids mentioned above, which are optionally converted into the can cleave optical antipodes, whereby the 2S-methyl and 2R-methyl derivatives are obtained. 40 further methylation of the above-mentioned esters provides the a, a-dimethyl substituted esters of the above-mentioned acids, e.g. the a, a-dimethyl-ß-cyclobutyopropion-, a, a-dimethyl-ß-cyclopropylpropion-, a, a-dimethyl-ß-cyclopentylpropion-, a, a-dimethyl-ß-cyclohexylpropion-, a , a-Dimethyl-Y-45-cyclopropylbutter-, a, a-dimethyl-Y-cyclobutylbutter- or aa-dimethyl-6-cyclopropylvaleric acid, as well as to the a, a-dimethyl-substituted esters of the other acids mentioned above.

Andererseits kann man die Halogenphosphonatcarbanio-50 nen der Formel XII dadurch erhalten, dass man ein Phospho-natcarbanion der folgenden Formel On the other hand, the halophosphonate carbaniones of formula XII can be obtained by making a phosphonate carbanion of the following formula

R, 0, R, 0,

5« 5 «

55 55

0 H 0 h

i i

>-C-C-C-(CH0) -Ra / (.,|| i 2 n 8 > -C-C-C- (CH0) -Ra / (., || i 2 n 8

(XI Va) (XI Va)

Rb° ö ft Rb ° open

C2H5°\Î C2H5 ° \ Î

P-CHo-C00CoH._ d d b P-CHo-C00CoH._ d d b

C2H5° C2H5 °

0 0

so worin die Symbole Rb, R0, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. so wherein the symbols Rb, R0, R7, R8 and n have the above meanings with a halogenating agent such as e.g.

Brom, Pyrrolidon-hydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid, 65 umsetzt. Bromine, pyrrolidone hydrotribromide (PHTB), dioxane dibromide, N-chloroacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-bromocaprolactam and N-iodosuccinimide, 65.

Verwendet man als Halogenierungsmittel die Imide, so erhält man das Carbanion eines Halogenphosphonats der Formel XII direkt mit nur 1 Äquivalent der Base. Wenn nicht, If the imides are used as halogenating agents, the carbanion of a halophosphonate of the formula XII is obtained directly with only 1 equivalent of the base. Unless,

617186 617186

10 10th

benötigt man ein weiteres Äquivalent einer Base, um das Carbanion des Halogenphosphonats zu erhalten. you need another equivalent of a base to get the carbanion of the halophosphonate.

Das Phosphonatcarbanion der Formel XI Va kann seinerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Phosphonat der Formel XIV mit 1 Äquivalent einer Base, z.B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid, behandelt. The phosphonate carbanion of formula XI Va can in turn be obtained by reacting a phosphonate of formula XIV with 1 equivalent of a base, e.g. Sodium, lithium or calcium hydride treated.

Die Halogenlactone der Formel V, worin X das Bromatom darstellt, lassen sich auch durch ein mehrstufiges Verfahren, ausgehend von einem Lacton der folgenden Formel The halogen lactones of the formula V, in which X represents the bromine atom, can also be prepared by a multistage process, starting from a lactone of the following formula

180, 24 (1971) herstellen. Dieses mehrstufige Verfahren um-fasst die folgenden Arbeitsgänge: 180, 24 (1971). This multi-stage process comprises the following operations:

(a') Reduktion eines Lactons der Formel XV unter Bildung einer Mischung der 15S- und 15R-OIen der folgenden 5 beiden Formeln worin die Symbole Y', R(;, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, unter Verwendung von beispielsweise Natriumbor-io hydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumborhydrid durchgeführt werden. (a ') Reduction of a lactone of the formula XV to form a mixture of the 15S and 15R oils of the following 5 two formulas in which the symbols Y', R (;, R7, R8 and n have the above meanings. This reduction can be carried out in an organic solvent, such as acetone, diethyl ether or dimethoxyethane, using, for example, sodium borohydride, zinc borohydride or lithium borohydride.

(b') Halogenierung einer Mischung der beiden 15R- und 15S-01en unter Bildung einer Mischung von 13^,14^-Dibrom-alkoholen der beiden folgenden Formeln (b ') Halogenation of a mixture of the two 15R- and 15S-01s to form a mixture of 13 ^, 14 ^ -dibromo alcohols of the following two formulas

IS IS

(XV) (XV)

H V' H V '

> >

I6 I6

CH=CH-C—C-(CH ) -Rg CH = CH-C-C- (CH) -Rg

II i II i

0 R_ 0 R_

26 26

*CI1=C—£—J—(CH2)n-R8 * CI1 = C— £ —J— (CH2) n-R8

H 110 Rr H 110 Rr

(XVIb) (15R-01) (XVIb) (15R-01)

—C—C-- —C — C--

a i a i

HO H R, HO H R,

■(CH2)n-R8 ■ (CH2) n-R8

7 7

(XVIa) (15S-01) (XVIa) (15S-01)

worin die Symbole Y', Rc, R7, RK und n die obigen Bedeutungen haben, im wesentlichen nach den Angaben gemäss E. J. Corey et al., Annais of New York Acad. of Sciences, wherein the symbols Y ', Rc, R7, RK and n have the above meanings, essentially according to the information according to E. J. Corey et al., Annais of New York Acad. of sciences,

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

Br ?6 Br? 6

fr fr

~—'-»»CH-CH—„C—C—(CH.) -R» ~ —'- »» CH-CH— "C — C— (CH.) -R»

v L i 2 v L i 2

OH H H OH H H

7 7

(XVIIa) (15S-01) (XVIIa) (15S-01)

Br Br

R, R,

^—'""«tÇH-CH—C—C— (CH„) ~Rq ^ - '"" «tÇH-CH — C — C— (CH„) ~ Rq

'*■ L A l 211 8 '* ■ L A l 211 8

H HO R, H HO R,

(XVIIb) (15R-01) (XVIIb) (15R-01)

55 worin die Symbole Y', R„, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Halogenierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem linearen oder cyclischen 60 Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent Halogenierungsmittel oder einem Überschuss eines solchen Mittels, welches beispielsweise Brom, Dioxandibromid oder Pyrrolidonhydrotribromid sein 65 kann. 55 wherein the symbols Y ', R ", R7, R8 and n have the above meanings. This halogenation is carried out in an inert solvent, preferably a halogenated solvent such as e.g. Dichloromethane, dichloroethane or carbon tetrachloride, or in a linear or cyclic 60 ether, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, or in a mixture of such solvents using 1 mole equivalent of halogenating agent or an excess of such an agent, which may be, for example, bromine, dioxane dibromide or pyrrolidone hydrotribromide 65.

(c') Oxydation eines Gemisches der 13ç,14?-Dibrom-alkohole unter Bildung eines 13 ç, 14?-Dibrom-15-oxo-derivats der folgenden Formel (c ') Oxidation of a mixture of the 13ç, 14? -dibromo-alcohols to form a 13 ç, 14? -dibromo-15-oxo-derivative of the following formula

11 11

617186 617186

0 0

?6 ? 6

(XVIII) (XVIII)

C-(CH2)n-R8 C- (CH2) n -R8

10 10th

15 15

-h y ■v B ■ -h y ■ v B ■

R, R,

„ \î==.C-&—C-(CH0) -Rr "\ Î ==. C - & - C- (CH0) -Rr

^ | Il A 2 n 8 ^ | Il A 2 n 8

0 R, 0 R,

H H

A A

7 7

worin die Symbole Y', R„, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Oxydation erfolgt bei einer Temperatur zwischen —25°C und Zimmertemperatur unter Verwendung einer Dichlormethaniösung der Pyridin-Chromsäureanhydrid-Komplexverbindung oder einer schwefelsauren Lösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jonesreagens) oder eines Carbodiimids, wobei man in Gegenwart einer geeigneten Säure und Dimethylsulfoxyd arbeitet. wherein the symbols Y ', R ", R7, Rs and n have the above meanings. This oxidation is carried out at a temperature between -25 ° C and room temperature using a dichloromethane solution of the pyridine-chromic anhydride complex compound or a sulfuric acid solution of chromic anhydride in acetone (Jones reagent) or a carbodiimide, working in the presence of a suitable acid and dimethyl sulfoxide.

(d') Dehydrohalogenierung eines 13^, 14^-Dibrom-15-oxo-derivates unter Bildung eines Halogenlactons der Formel V, worin X das Bromatom bedeutet. (d ') Dehydrohalogenation of a 13 ^, 14 ^ -dibromo-15-oxo derivative to form a halogen lactone of formula V, wherein X is the bromine atom.

Die Dehydrohalogenierung kann unter Verwendung einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, in einem inerten Lösungsmittel oder aber unter Verwendung einer anorganischen Base, beispielsweise Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol usw., durchgeführt werden. The dehydrohalogenation can be carried out using an organic base, for example a tertiary amine, in an inert solvent or else using an inorganic base, for example potassium acetate, in a solvent such as methanol, ethanol, etc.

Ein weiteres alternatives Verfahren für die Herstellung der Halogenlactone der Formel V, worin X das Bromatom darstellt, besteht in der Umsetzung eines Lactons der Formel XV in einem ätherischen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Phenyltrimethylammoniumtri-bromid und insbesondere Pyrrolidonhydrotribromid (1,1 bis 1,3 Mol-Äquivalente), wobei man direkt ein 13g,14-£-Dibrom-- 15-oxoderivat der Formel XVIII erhält, das man hierauf nach den obigen Angaben dehydrohalogeniert, um zu einem Halogenlacton der Formel V, worin X das Bromatom bedeutet, gelangt. Another alternative process for the preparation of the halogen lactones of formula V, wherein X represents the bromine atom, consists in reacting a lactone of formula XV in an ethereal, anhydrous solvent, such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane, with a halogenating agent, such as bromine, phenyltrimethylammonium tri-bromide and in particular pyrrolidone hydrotribromide (1.1 to 1.3 molar equivalents), whereby a 13g, 14- £ dibromo-- 15-oxo derivative of the formula XVIII is obtained directly, which is then dehydrohalogenated as described above to give a halogen lactone of the formula V, where X is the bromine atom.

Auch bei diesen alternativen Methoden für die Herstellung der Halogenlactone der Formel V können sämtliche Verbindungen entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Gemische davon sein. In these alternative methods for the preparation of the halogen lactones of the formula V, too, all of the compounds can be either optically active compounds or racemic mixtures thereof.

Bei der Herstellung von Halogenlactonen der Formel V nach einer der oben erwähnten Methoden erhält man sowohl Verbindungen, in welchen das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung haftende Wasserstoffatom als auch das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung haftende Halogenatom (Prostaglandinnumerierung) in der trans-Stellung (geometrische trans-lsomere) vorhanden sind, als auch Verbindungen, bei welchen die besagten Atome in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. In the preparation of halogen lactones of the formula V by one of the methods mentioned above, compounds are obtained in which the hydrogen atom adhering to the carbon atom in the 13-position and the halogen atom adhering to the carbon atom in the 14-position (prostaglandin numbering) in the trans Position (geometric trans isomers) are present, as well as compounds in which the said atoms are in the cis position (geometric cis isomers).

Die geometrischen trans-lsomere werden in wesentlich höherer Menge (92 bis 95 %) erhalten, während die geometrischen cis-Isomere in wesentlich geringerer Menge (5 bis 8%) anfallen. The geometric trans isomers are obtained in a substantially higher amount (92 to 95%), while the geometric cis isomers are obtained in a significantly lower amount (5 to 8%).

Die geometrischen trans-Isomeren der Formel können sich leicht von den geometrischen cis-Isomeren der folgenden Formel The geometric trans isomers of the formula may differ slightly from the geometric cis isomers of the following formula

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

I6 I6

-c— -c—

l l

R„ R "

<0h2)n-r8 <0h2) n-r8

unterscheiden, insofern als die HA-Vinylprotone der beiden Isomeren bei verschiedenen Stellungen in Resonanz treten 40 und die Kopplungskonstanten des HA-Vinylprotons sich von jenen des HB-Protons grundsätzlich unterscheiden (9 Hz für die trans-isomere Verbindung und 10,2 Hz für die cis-isomere Verbindung). differ in that the HA vinyl protons of the two isomers resonate at different positions 40 and the coupling constants of the HA vinyl proton differ fundamentally from those of the HB proton (9 Hz for the trans-isomeric compound and 10.2 Hz for the cis isomeric compound).

Sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren sind 45 Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen 13,14-Dehydroprostaglandine. Both the trans isomers and the cis isomers are 45 intermediates for the synthesis of the 13,14-dehydroprostaglandins obtainable according to the invention.

Die Lactole der Formel II, worin B den Rest -C=C- bedeutet, können auch durch Dehydrohalogenierung eines Lactols der Formel II, worin B den Rest The lactols of the formula II in which B is the radical -C = C- can also be obtained by dehydrohalogenation of a lactol of the formula II in which B is the radical

50 50

X X

-CH=C- -CH = C-

55 bedeutet, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt, erhalten werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, 60 einem Alkalimetallamid oder dem Anion der folgenden Formel 55 means where X represents the bromine, chlorine or iodine atom can be obtained. The dehydrohalogenation can be carried out in an aprotic solvent, preferably in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or hexamethyl phosphoramide, by treatment with a base, preferably potassium tert-butoxide, 60 an alkali metal amide or the anion of the following formula

CHa-SO-CH,«-' CHa-SO-CH, «- '

durchgeführt werden. be performed.

Unter den in dieser Beschreibung beschriebenen Zwi-65 schenprodukten sind die folgenden Verbindungen neu: Among the intermediates described in this description, the following compounds are new:

1) Die Halogenphosphonatcarbanionen der Formel XII; 1) The halophosphonate carbanions of the formula XII;

2) die Lactole der Formel II; 2) the lactols of formula II;

3) die Lactone der folgenden Formel 3) the lactones of the following formula

617186 617186

12 12

56 56

V~^?B-Ç-(CH0) -R V ~ ^? B-Ç- (CH0) -R

i i

Rr Rr

2 n 8 2 n 8

worin die Symbole Y', B, R(i, R-, Rs und n die obigen Bedeutungen haben; wherein the symbols Y ', B, R (i, R-, Rs and n have the above meanings;

4) Verbindungen der folgenden Formel 4) Compounds of the following formula

Y f 6 Y f 6

^CH-CH—£—C— ^ CH-CH— £ —C—

t * i t * i

Br ri» i 5 7 Br ri »i 5 7

Anwendung finden, wobei aber die Verbindungen der Formel I den Vorteil aufweisen, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase darstellen, welches bekanntlich natürliche Prostaglandine rasch inaktiviert. Ferner 5 zeichnen sich die Verbindungen I durch eine selektivere therapeutische Wirkung aus. Find use, but the compounds of formula I have the advantage that they are not substrates for the enzyme 15-prostaglandin dehydrogenase, which is known to rapidly inactivate natural prostaglandins. Furthermore, the compounds I are distinguished by a more selective therapeutic effect.

Die Verbindungen der Formel I verhindern die Verwen-(XIX) dung von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das Enzym. The compounds of formula I prevent the use of (XIX) natural prostaglandins as substrates by the enzyme.

io Bei Verwendung der 15-Hydroxyprostaglandin-dehydro-genase, herkömmlich aus menschlicher Plazenta, bei in vitro Testen, welche beispielsweise mit 13,14-Dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a (5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy--20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure) durch-15 geführt worden sind, hat es sich gezeigt, dass die Hemmung in bezug auf PGE2 nicht kompetitiver Art ist (Ki = 468 (jiM), während die Hemmung in bezug auf PGF,a (Ks = 152 |xM) teilweise kompetitiv erfolgt. io When using the 15-hydroxyprostaglandin dehydro-genase, conventionally from human placenta, in in vitro tests which are carried out, for example, with 13,14-dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a (5c -9a, 11a, 15S-trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure) -15, it has been shown that the inhibition is non-competitive with respect to PGE2 (Ki = 468 (jiM), while inhibition with PGF, a (Ks = 152 | xM) is partially competitive.

Die gleiche Verbindung, nämlich 13,14-Dehydro-17-cyclo-20 hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a wurde mit PGF2a und mit der olefinischen analogen 5c,13t-9a,lla,15S-Trihydroxy-20,19, 18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5,13-diensäure (17-Cyclohexyl--20,19,18-tri-nor-PGF2a) in den folgenden in vitro Testen, nämlich Meerschweinchenileumtest, Rattenuterustest und 25 Rattenmagenfundus, verglichen. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle, in welcher für die Wirkung von PGF2 jeweils ein Wert 1 in sämtlichen Testen angegeben worden ist. Die drei Teste betrafen die Bestimmung der spasmogenen Wirksamkeit. The same compound, namely 13,14-dehydro-17-cyclo-20 hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a, was used with PGF2a and with the olefinic analog 5c, 13t-9a, lla, 15S-trihydroxy-20 , 19, 18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5,13-dienoic acid (17-cyclohexyl - 20,19,18-tri-nor-PGF2a) in the following in vitro tests, namely guinea pig ileum test, rat uterus test and 25 rat stomach fundus compared. The results can be found in the following table, in which a value of 1 was given in all tests for the action of PGF2. The three tests concerned the determination of the spasmogenic effectiveness.

30 30th

(XX) (XX)

t0Vn-R8 t0Vn-R8

worin die Symbole Y', R0, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R'"4 und R"'„ die Hydroxylgruppe und das andere Symbol das Wasserstoffatom bedeuten oder aber die beiden Symbole R'"4 und R"'5 miteinander eine Oxogruppe bilden; wherein the symbols Y ', R0, R7, Rs and n have the above meanings and one of the symbols R' "4 and R" '"the hydroxyl group and the other symbol mean the hydrogen atom or the two symbols R'" 4 and R "'5 form an oxo group with each other;

5) Verbindungen der folgenden Formel 5) Compounds of the following formula

35 35

Verbindung connection

Meerschwein-chenileum Guinea Pig Chenileum

Rattenuterus Rat uterus

Rattenmagenfundus pgf2„ Rat stomach fund pgf2 "

1 1

1 1

1 1

17-Cyclohexyl- 17-cyclohexyl

20,19,18-tri-nor- 20,19,18-tri-nor-

pgf2 pgf2

0,60 0.60

3,23 3.23

1,86 1.86

13,14-Dehydro-17- 13,14-dehydro-17-

hexyl-20,19,18- hexyl-20,19,18-

tri-nor-PGF2a tri-nor-PGF2a

0,17 0.17

15,7 15.7

1,96 1.96

worin das Symbol R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Symbole Y", R".,, R"s, R,j ,R7, R„ und n die obigen Bedeutungen haben, das Symbol R2 das Wasserstoff und das Symbol R3 die Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, darstellen oder aber R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden. wherein the symbol R represents the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, the symbols Y ", R". ,, R "s, R, j, R7, R" and n have the above meanings, the symbol R2 the hydrogen and the symbol R3 represents the hydroxyl group or an acyloxy group which is derived from a carboxylic acid, or R2 and R3 together form an oxo group.

Alle die unter den obigen Absätzen 1) bis 5) aufgezählten Zwischenprodukte sind optisch aktive oder racemische Verbindungen. All of the intermediates listed under paragraphs 1) to 5) above are optically active or racemic compounds.

Die Verbindungen der Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie natürliche Prostaglandine The compounds of formula I can have the same therapeutic indications as natural prostaglandins

45 Der Meerschweinchenileumtest bestand aus einem 10 ml thermostatischen Bad mit einer Temperatur von 35°C, welches das Ileum eines männlichen Meerschweinchens unter einem COOR Zug von 0,5 g enthielt, wobei man in einer Tyrodelösung mit Kohlendioxyd behandelte; bevor die Verbindungen ge-(XXI) so testet wurden, wurde diese Lösung während 30 Minuten stehen gelassen, um sie zum Stabilisieren zu bringen. Der Wert wurde unter Verwendung eines isotomischen Frontalhebels, welcher genügend lang war, um die erzeugte Reaktion um das 4,5-fache zu vergrössern, aufgezeichnet. 45 The guinea pig ileum test consisted of a 10 ml thermostatic bath at a temperature of 35 ° C, which contained the ileum of a male guinea pig under a COOR train of 0.5 g, treating with carbon dioxide in a Tyrode solution; Before the compounds were tested (XXI) in this way, this solution was left to stand for 30 minutes in order to stabilize it. The value was recorded using an isotomic frontal lever long enough to increase the response generated by 4.5 times.

55 Der Rattenuterustest bestand aus einem 10 ml thermostatischen Bad mit einer Temperatur von 29°C, worin östrogeni-sierte Rattenuteri unter einem Zug von 0,5 g in einer Dejalon-Kochsalzlösung mit Kohlendioxyd behandelt wurden. Das Präparat Hess man vor dem Testen der Verbindungen wäh-60 rend 30 Minuten stabilisieren. Die erzeugte Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Frontalhebels gemessen, dessen Länge eine 4,5-fache Vergrösserung bewirkte. 55 The rat uterus test consisted of a 10 ml thermostatic bath at a temperature of 29 ° C, in which estrogenized rat uteri were treated with carbon dioxide in a Dejalon saline solution with a pull of 0.5 g. The preparation should be stabilized for 30 minutes before testing the compounds. The response generated was measured using an isotonic frontal lever, the length of which caused a magnification of 4.5 times.

Der Rattenmagenfundustest wurde in folgender Weise durchgeführt: Männliche Albinoratten des Sprague-Dawley-65 Stammes mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden verwendet. Der Magenfundusstreifen wurde gemäss Vane [J. R. Vane, Brit. J. Pharmacol 12, 344, (1957)] erhalten. Dieser Streifen wurde in einem Tyrodelösung enthaltenden Bad auf- The rat stomach fundus test was performed in the following manner: Male albino rats of the Sprague-Dawley-65 strain weighing 200 to 250 g were used. The gastric fundus strip was developed according to Vane [J. R. Vane, Brit. J. Pharmacol 12, 344, (1957)]. This strip was applied in a bath containing a Tyrode solution.

13 13

617186 617186

gehängt, welches mit Sauerstoff und Kohlendioxydgas (95 : 5) behandelt wurde. Die Kontraktionen des Streifens wurden mit einem isotonischen Frontalhebel gemäss den obigen Testen registriert. hanged, which was treated with oxygen and carbon dioxide gas (95: 5). The contractions of the strip were registered with an isotonic frontal lever according to the tests above.

Aufgrund der Vergleichsversuche hinsichtlich der Wirksamkeit bei den drei obigen in vitro Testen ergibt sich einwandfrei, dass unabhängig von der Art der verwendeten Tiere eine ausgesprochene Zunahme der Wirkungsselektivität auf das Myometrium erzielt und überdies eine verringerte Wirkung auf die Muskulatur des Gastrointestinaltraktes verzeichnet werden, was aussagt, dass eine Verringerung des gastrointestinalen Nebenwirkungen erreicht wird, welche ansonsten auftreten, wenn natürliche Prostaglandine vèrab-reicht werden. Tatsache ist, dass ein Vergleich der Verhältnisse zwischen Uterus und Ileum und Uterus und Magenfundus zum Ausdruck bringt, dass diese Verhältnisse wesentlich günstiger liegen, wenn die 13,14-Dehydroanalogen verwendet werden: Based on the comparative tests regarding the effectiveness of the three in vitro tests above, it is clear that, regardless of the type of animals used, a pronounced increase in the selectivity of action on the myometrium is achieved and, moreover, there is a reduced effect on the muscles of the gastrointestinal tract, which says, that a reduction in the gastrointestinal side effects is achieved, which otherwise occur when natural prostaglandins are vèrab-rich. The fact is that a comparison of the ratios between the uterus and ileum and the uterus and gastric fundus shows that these ratios are much more favorable when the 13,14-dehydroanalogues are used:

Verbindung connection

Uterus/ Ileum Uterus / ileum

Uterus/ Magenfundus Uterine / gastric fundus

PGF2a PGF2a

1 1

1 1

17-Cyclohexyl-29,19,18-tri-nor-PGF2a *) 17-cyclohexyl-29,19,18-tri-nor-PGF2a *)

5,4 5.4

1,7 1.7

13,14-Dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a *) 13,14-dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a *)

91 91

8 8th

x) Bergström u. Mitarb., Acta Chem. Scand. 16 (1962), 501 -) Belg. Patent Nr. 807.046 x) Bergström u. Co-worker, Acta Chem. Scand. 16 (1962), 501-) Belg. Patent No. 807,046

Die selektive Wirkung der 13,14-Dehydroverbindungen auf das Myometrium und auf den Genitaltrakt wird auch durch die ausserordentliche Zunahme der luteolytischen Wirkung bei trächtigen Ratten im 9.-10. Tage der Trächtigkeit nachgewiesen. Wenn der luteolytischen Wirkung von PGF2a der angenommene Wert von 1 zugeschrieben wird, so ergeben sich der Wert 30 für die luteolytische Wirkung von 17-Cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a und der Wert 200 für die luteolytische Wirkung von 13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18--tri-nor-PGFo . The selective effect of the 13,14-dehydro compounds on the myometrium and on the genital tract is also due to the extraordinary increase in the luteolytic effect in pregnant rats in the 9th-10th Days of pregnancy demonstrated. If the assumed value of 1 is attributed to the luteolytic activity of PGF2a, the result is 30 for the luteolytic activity of 17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a and the value 200 for the luteolytic activity from 13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18 - tri-nor-PGFo.

Hinzu kommt, dass die Verbindungen der Formel I, z.B. 13,14-Dehydro- 17-cyclohexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a, beim Testen mit PGF2(I bei Rattenuterus PGF2a spezifisch und selektiv zu antagonisieren vermögen. In addition, the compounds of formula I, e.g. 13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a, when tested with PGF2 (I can specifically and selectively antagonize PGF2a in rat uterus.

Die 9-Oxoderivate (PGE-Analogen) der Formel I, verglichen mit PGE2 nach der Methode gemäss H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954), sind 2- bis 4-mal aktiver als gastrisch- antisekretorische Mittel als PGE2. The 9-oxo derivatives (PGE analogs) of the formula I, compared to PGE2 according to the method according to H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954), are 2 to 4 times more active than gastric-antisecretory agents as PGE2.

Überdies ist die antisekretorische Wirkung der 9-Oxover-bindungen der Formel I, worin ein, niedriger Alkylrest, vorzugsweise der Methylrest, am Kohlenstoff in der 16-Stellung vorhanden ist, noch um das Doppelte erhöht, wenn der Alkylrest ein 16S-Alkylrest ist, und um das 4-fache erhöht ist, wenn der Alkylrest ein 16R-Alkylrest ist. In addition, the antisecretory activity of the 9-oxo compounds of the formula I in which a lower alkyl radical, preferably the methyl radical, is present on the carbon in the 16-position is increased by twice if the alkyl radical is a 16S-alkyl radical, and is increased 4-fold when the alkyl group is a 16R alkyl group.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich oral, parenteral, intravenös oder intrauterin (extraamniotisch oder intram-niotisch), durch rektale Suppositorien oder durch Inhalieren verabreichen. So lassen sie sich beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10 und vorzugsweise von 0,05 bis 1 ng/kg Körpergewicht pro Minute verabreichen. The compounds of formula I can be administered orally, parenterally, intravenously or intrauterine (extra-amniotic or intramniotic), by rectal suppositories or by inhalation. For example, they can be administered by intravenous infusion of sterile isotonic saline in an amount of from 0.01 to 10 and preferably from 0.05 to 1 ng / kg of body weight per minute.

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten. The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain such a compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Die Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Solche Präparate können beispielsweise die 5 Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies aufweisen oder in flüssiger Form vorliegen, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. The preparations can be produced in a manner known per se. Such preparations can be in the form of tablets, capsules, pills, suppositories or bougies, for example, or they can be in liquid form, e.g. in the form of solutions, suspensions or emulsions.

Beispiele von als Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln dienenden Substanzen sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stär-io ken, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische Öle, Benzyl-alkohol und Cholesterin. Examples of substances used as carriers or diluents are water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol and cholesterol.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Abkürzungen «THP», «DIOX», «DMSO», «THF», «DMF», «DIBA» und «EtaO» Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, 15 Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Di-isobutylaluminiumhydrid bzw. Äthyläther betreffen. The invention is illustrated by the following examples, in which the abbreviations "THP", "DIOX", "DMSO", "THF", "DMF", "DIBA" and "EtaO" are tetrahydropyranyl, dioxanyl, 15 dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dimethylformamide, Di-isobutylaluminium hydride or ethyl ether concern.

Beispiel 1 example 1

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 20 80%igem Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) (0,48 g) in 12 ml trockenem DMSO unter Rühren solange auf 60°C erwärmt, bis nach ungefähr 3 Stunden kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Das unter Rühren gehaltene Gemisch von Methylsulfinylcarbanid, (CH3SOCH2<_) wird auf 5 bis 8°C 25 gekühlt und hierauf mit 3,42 g kristallinem Triphenyl-(4--carboxybutyl)-phosphoniumbromid behandelt und solange gerührt, bis diese Verbindung vollständig gelöst ist. Die tief In a nitrogen atmosphere, a suspension of 20 80% sodium hydride (dispersion in mineral oil) (0.48 g) in 12 ml of dry DMSO is heated to 60 ° C. with stirring until after about 3 hours no more hydrogen is evolved. The mixture of methylsulfinylcarbanide (CH3SOCH2 <_) kept under stirring is cooled to 5 to 8 ° C. and then treated with 3.42 g of crystalline triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide and stirred until this compound is completely dissolved is. The deep

C-) C-)

orangerote Lösung des Ylids: (C,iH5)3P-CH-(CH2)a-C02(~) 30 wird hierauf mit einer Lösung von 0,6 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-5'-cyclohexyl-pent- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanol-Y-lactol-3',4-bis-THP-äther in 8 ml trockenem DMSO behandelt. Nach dem Rühren über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur wird das 35 Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und die alkalische Phase wiederholt mit Äther extrahiert, um das Triphe-nylphosphoxyd zu entfernen. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit einer O,5n-Natriumhydroxyd-Lösung wiederholt gewaschen und anschliessend beiseite gestellt. Die al-40 kaiischen Waschlösungen werden mit der ursprünglichen alkalischen Phase vereinigt, auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mehrere Male mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis 1 : 1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer ge-45 sättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,55 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclo-hexyl-prost-5-en-l3-insäure-l 1,15-bis-THP-äther (co-Tri-nor--17-cyclohexyl-13,14-dehy dro-PGF2a-11,15-bis-THP-äther) 50 in Form eines Öls [a]D = —7,8°, erhält. Unter den gleichen Bedingungen ausgehend vom 15-epimeren Lactol 5ß-(2'-Brom--3'R-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl)-2a,4a-di-hydroxycy clopentan-1 a-äthanal-Y-lactol-3 ' ,4'-bis-THP-äther erhält man 5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-55 -cyclohexyl-prost-5-en-l3-insäure-l 1,15-bis-THP-äther (co-Tri--nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-15-epi-PGF2[tbis-THP--äther), [a]D = +4°C (CHC13). orange-red solution of the ylid: (C, iH5) 3P-CH- (CH2) a-C02 (~) 30 is then mixed with a solution of 0.6 g 5ß- (2'-bromo-3'S-hy-hydroxy-5 ' -cyclohexyl-pent-l'-trans-1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanol-Y-lactol-3', 4-bis-THP ether treated in 8 ml of dry DMSO. After stirring overnight in a nitrogen atmosphere at room temperature, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water and the alkaline phase is extracted repeatedly with ether to remove the triphenylphosphoxide. The ethereal extracts are combined, washed repeatedly with a 0.5N sodium hydroxide solution and then set aside. The al-40 kai wash solutions are combined with the original alkaline phase, acidified to a pH of 4.8 and extracted several times with a mixture of ethyl ether and pentane in a mixing ratio of 1: 1. The combined organic extracts are washed with a saturated 45 ammonium sulfate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, 0.55 g of 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17- cyclo-hexyl-prost-5-en-l3-acidic acid l 1,15-bis-THP ether (co-tri-nor - 17-cyclohexyl-13,14-dehy dro-PGF2a-11,15-bis -THP ether) 50 in the form of an oil [a] D = —7.8 °. Under the same conditions starting from the 15-epimeric lactol 5ß- (2'-bromo - 3'R-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl) -2a, 4a-di-hydroxycy clopentane 1 a-ethanol-Y-lactol-3 ', 4'-bis-THP ether gives 5c-9a, IIIa, 15R-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-55 -cyclohexyl-prost- 5-en-l3-acid-l 1,15-bis-THP ether (co-tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-15-epi-PGF2 [tbis-THP - ether), [a] D = + 4 ° C (CHC13).

Unabhängig voneinander werden 250 mg einer jeden der beiden genannten Verbindungen in 12 ml Aceton gelöst und 60 jeweils während 3 Stunden mit 10 ml einer O,2n-Oxalsäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Independently of one another, 250 mg of each of the two compounds mentioned are dissolved in 12 ml of acetone and 60 are refluxed with 10 ml of an O, 2N-oxalic acid for 3 hours each.

Das Aceton wird hierauf verdampft und die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden bei jedem Produkt vereinigt, über Natrium-65 sulfat getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum entfernt. The acetone is then evaporated off and the aqueous phases are extracted with ethyl acetate. The organic extracts are combined for each product, dried over sodium 65 sulfate and the ethyl acetate removed in vacuo.

Die erhaltenen rohen Produkte werden über 12 g Kieselgel, welches mit Säure gewaschen worden ist, chromatogra-phiert und mit Methylenchlorid, enthaltend 15% Äthylacetat The crude products obtained are chromatographed over 12 g of silica gel, which has been washed with acid, and with methylene chloride containing 15% ethyl acetate

617186 617186

14 14

und hierauf 20% Äthylacetat, eluiert, wobei man 151 mg 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl--prost-5-en-13-insäure (w-Tri-nor- 17-cyclohexyl-13,14-dehy-dro-PGF2a), [a]D = +24°, [a]305o = +78° (EtOH) bzw. 142 mg 5c-9a, 11 a, 15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cycIo-hexyl-prost-5-en-13-insäure (w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14--dehydro-15-epi-PGF2o), [a]D = +17,8° (EtOH), erhält. and then 20% ethyl acetate, eluting to give 151 mg of 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insoic acid (w-tri -nor- 17-cyclohexyl-13,14-dehy-dro-PGF2a), [a] D = + 24 °, [a] 305o = + 78 ° (EtOH) or 142 mg 5c-9a, 11 a, 15R -Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cycIo-hexyl-prost-5-en-13-insoic acid (w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14 - dehydro-15-epi- PGF2o), [a] D = + 17.8 ° (EtOH).

Beispiel 2 Example 2

Man arbeitet in einem Trockenbehälter und in einer Stickstoffatmosphäre bei 5 bis 10°C, wobei man eine Lösung von 2,66 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 5 ml trockenem DMSO in eine Suspension des Carbanions CH.jSOŒL'-', erhalten durch Erhitzen während 3 Stunden einer Suspension von 0,365 g 80%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem DMSO, einführt. Die dunkelrote Lösung des Ylids wird hierauf mit 5 ml einer DMSO-Lösung von 425 mg 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--äthanal-Y-lactol-3',4-bis-DIOX-äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird es mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die Ätherextrakte werden mit 0,5n-Natriumhy-droxydlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen alkalischen Fraktionen werden auf einen pH-Wert von 4,8 durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure angesäuert und hierauf mit einer Mischung von Pentan und Äthyläther (Mischungsverhältnis 1 : 1) extrahiert. Diese Extrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Auf diese Weise erhält man 0,428 g 5c-9a,lla, 15S-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-me-thyl-prost-5-en-13-insäure-ll,15-bis-DIOX-äther. 0,128 g dieses Produktes werden nach der Methode gemäss Beispiel 1 desacetalisiert, worauf man nach Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel und nach dem Eluieren mit einer Mischung von CH2C12 und Äthylacetat im Mischungsverhältnis 70 : 30 62 mg 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en-13--insäure bzw. ü)-Tri-nor-17-cyclohexyI-16(S,R)-methyl-13,14--dehydro-PGF2a, [a]D = +13° (EtOH) erhält. The process is carried out in a drying container and in a nitrogen atmosphere at 5 to 10 ° C., a solution of 2.66 g of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide in 5 ml of dry DMSO in a suspension of the carbanion CH.jSOŒL'- ' , obtained by heating for 3 hours a suspension of 0.365 g of 80% sodium hydride in 10 ml of dry DMSO. The dark red solution of the ylid is then treated with 5 ml of a DMSO solution of 425 mg of 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-4 '(S, R) -methyl-5'-cyclo-hexyl-pent-1' -trans-1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a - äthanal-Y-lactol-3', 4-bis-DIOX ether added. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 12 hours. After dilution with water, it is extracted with ethyl ether to remove the triphenylphosphoxide. The ether extracts are washed with 0.5N sodium hydroxide solution. The combined aqueous alkaline fractions are acidified to a pH of 4.8 by adding 2N sulfuric acid and then extracted with a mixture of pentane and ethyl ether (mixing ratio 1: 1). These extracts are washed until neutral, after which the solvent is evaporated. In this way, 0.428 g of 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-prost-5-en-13 is obtained -insäure-ll, 15-bis-DIOX-ether. 0.128 g of this product are deacetalized according to the method according to Example 1, whereupon after chromatography over silica gel washed with acid and after elution with a mixture of CH2C12 and ethyl acetate in a mixing ratio of 70:30, 62 mg of 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy- -18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-prost-5-en-13-insäure or ü) -Tri-nor-17-cyclohexyI-16 (S , R) -methyl-13,14-dehydro-PGF2a, [a] D = + 13 ° (EtOH).

Beispiel 3 Example 3

In einer inerten Gasatmosphäre wird einer Lösung von auf ungefähr 12 bis 14°C gekühltem Triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid (3,1 g) in DMSO eine Lösung von 1,58 g Kalium-tert.-butoxyd zugegeben. Man rührt solange, bis eine stark gefärbte Lösung des Ylids erhalten wird, worauf man 0,573 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'--cyclohexyl-pent- l'-trans- l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopen-tan-la-äthanol-Y-lactol-3'S,4-bis-THP-äther, gelöst in einer minimalen Menge trockenem DMSO, hinzugibt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in ein Eisbad eingetragen und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Die alkalische wässrige Phase wird mit Äthyläther extrahiert, um das (QH-^P = O zu entfernen. Die Ätherextrakte werden mit ln-Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann beiseite gestellt. In an inert gas atmosphere, a solution of 1.58 g of potassium tert-butoxide is added to a solution of triphenyl- (4-carboxy-butyl) phosphonium bromide (3.1 g) in DMSO, cooled to approximately 12 to 14 ° C. The mixture is stirred until a strongly colored solution of the ylide is obtained, whereupon 0.573 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5 '- cyclohexyl-pent-l'-trans-l'- enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopen-tan-la-ethanol-Y-lactol-3'S, 4-bis-THP ether, dissolved in a minimal amount of dry DMSO. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and then introduced into an ice bath and diluted with an equal volume of water. The alkaline aqueous phase is extracted with ethyl ether to remove the (QH- ^ P = O. The ether extracts are washed with in sodium hydroxide solution and then set aside.

Die wässrigen, alkalischen Phasen werden vereinigt, auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1 : 1) extrahiert, wobei man 0,52 g 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri--nor- 17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l 3-insäure-11,15--bis-THP-äther erhält. The aqueous, alkaline phases are combined, acidified to a pH of 5 and extracted with a mixture of ethyl ether and pentane (mixing ratio 1: 1), 0.52 g of 5c-9a, 11a, 15S-trihydroxy-18 , 19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l 3-insoic acid 11.15 - bis-THP ether.

Eine Lösung von 0,25 g dieser Verbindung in 6 ml Tetrahydrofuran wird während 3 Stunden mit 5 ml einer 0,2n-Oxalsäurelösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das A solution of 0.25 g of this compound in 6 ml of tetrahydrofuran is heated under reflux for 3 hours with 5 ml of a 0.2N oxalic acid solution. The

THF wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden solange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel (9 g) chromatographiert und mit CH2C12 und mit einer Mischung von CH2C12 und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 75 : 25) eluiert, wobei man 120 mg 5c--9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S--methyl-prost-5-en-13-insäure (ü)-Tri-nor-16S-methyl-17-cyclo-hexyl-13,14-dehydro-PGF2a), [a]D = +14° (EtOH), erhält. THF is removed in vacuo and the residue is extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with a saturated ammonium sulfate solution until they are neutral, after which they are dried and the solvent is removed by evaporation. The residue is chromatographed on silica gel (9 g) and eluted with CH2C12 and with a mixture of CH2C12 and ethyl acetate (mixing ratio 75:25), 120 mg of 5c-9a, 11 a, 15S-trihydroxy-18, 19.20 -tri-nor-17-cyclohexyl-16S - methyl-prost-5-en-13-insäure (ü) -Tri-nor-16S-methyl-17-cyclo-hexyl-13,14-dehydro-PGF2a), [a] D = + 14 ° (EtOH).

Beispiel 4 Example 4

Unter Anwendung einer der Methoden gemäss den Beispielen 2 und 3 unter Umsetzung einer DMSO-Lösung des Ylids von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (6 Mol) mit 1 Mol eines 3',4-Bis-acetaläthers (Dioxanyläther oder Tetrahydropyranyläther) eines Y-Lactols aus der Gruppe von 2a,4a-Dihydroxycyclopentan-la-äthanal-Y-lactolen mit den folgenden 5ß-Substituenten, nämlich 5ß-(2'-Brom-3'S--hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 'enyl). 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cycIohexyl-pent-r--trans-l'-enyl)-, Using one of the methods according to Examples 2 and 3, reacting a DMSO solution of the ylide of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide (6 mol) with 1 mol of a 3 ', 4-bis-acetal ether (dioxanyl ether or tetrahydropyranyl ether) of a Y-lactol from the group of 2a, 4a-dihydroxycyclopentane-la-äthanal-Y-lactols with the following 5β-substituents, namely 5ß- (2'-bromo-3'S - hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl -pent-1 '-trans-1' enyl). 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cycIohexyl-pent-r - trans-l'-enyl) -,

5ß-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-l'-enyl)-, 5β- (2'-bromo-3'R-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l '- trans-l'-enyl) -,

5 ß-(2'-Brom-3 'R-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '--trans-l'-enyl)-, 5β- (2'-bromo-3 'R-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexylpent-1' - trans-l'-enyl) -,

erhält man die 11,15-Bis-acetaläther (11,15-Bis-DIOX-äther und 11,15-Bis-THP-äther) der entsprechenden Prost-5-en--13-insäuren, welche man hierauf zu den entsprechenden folgenden Verbindungen desacetalisiert, nämlich 5c-9a,lla, 15 S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl--prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +14(CHC13), the 11.15-bis-acetal ether (11.15-bis-DIOX ether and 11.15-bis-THP ether) of the corresponding prost-5-ene-13-acidic acids are obtained, which are then added to the corresponding ones the following compounds deacetalized, namely 5c-9a, lla, 15 S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = +14 (CHC13),

5c-9a, 11 a, 15S-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cyclohexy l--16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, [a]D = + 16°C (CHCI3); 5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl--16S-methyl-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +12°(CHC13); 5c-9 a, 11 «, 15R-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl--16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, [a]D = -f-lPtCHCl^. 5c-9a, 11 a, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-prost-5-en-13-acidic acid, [a] D = + 16 ° C (CHCI3); 5c-9a, lla, 15R-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 12 ° (CHC13) ; 5c-9 a, 11 «, 15R-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-prost-5-en-13-insoic acid, [a] D = -f- lPtCHCl ^.

Beispiel 5 Example 5

In eine Lösung des durch Behandeln einer Lösung von 2,4 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 8 ml trockenem DMSO mit 1,23 g Kalium-tert.-butoxyd, gekühlt auf 5 bis 8°C, werden in einer inerten Gasatmosphäre 0,42 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2'-norbornyl)-pent-l'--trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-Y--lactol-3',4-bis-DIOX-äther eingerührt. Nach dem Rühren während 8 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 13 ml Wasser verdünnt und nach dem Extrahieren der alkalischen Lösung mit Äthyläther zwecks Entfernung des Triphenylphosphoxyds, nach dem Waschen der Ätherextrakte mit einer 0,5n-Natriumhydroxydlösung und nach dem Beseitigen der Ätherphase werden die vereinigten wässrigen Phasen auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert. Durch anschliessende Extraktion mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis 1 : 1 erhält man 0,39 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-(2'-nor-bornyl)--prost-5-en-13-insäure-ll,15S-bis-DIOX-äther. 100 mg dieser Verbindung werden in einer Mischung von Aceton und 0,2n--Oxalsäure desacetalisiert, wobei man 48 mg co-Tri-nor-17--(2'-nor-bornyI)-13,14-dehydro-PGF2a erhält; [a]D = +19° (Äthanol). In a solution of by treating a solution of 2.4 g of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide in 8 ml of dry DMSO with 1.23 g of potassium tert-butoxide, cooled to 5 to 8 ° C, in a inert gas atmosphere 0.42 g 5ß- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2'-norbornyl) -pent-l' - trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane-1 a -äthanal-Y - lactol-3 ', 4-bis-DIOX ether stirred. After stirring for 8 hours at room temperature, the mixture is diluted with 13 ml of water and after extracting the alkaline solution with ethyl ether to remove the triphenylphosphoxide, after washing the ether extracts with a 0.5N sodium hydroxide solution and after removing the ether phase combined aqueous phases acidified to pH 4.6. Subsequent extraction with a mixture of ethyl ether and pentane in a mixing ratio of 1: 1 gives 0.39 g of 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17- (2'-nor-bornyl ) - prost-5-en-13-insäure-ll, 15S-bis-DIOX-ether. 100 mg of this compound are deacetalized in a mixture of acetone and 0.2N-oxalic acid, giving 48 mg of co-tri-nor-17 - (2'-nor-bornyI) -13,14-dehydro-PGF2a; [a] D = + 19 ° (ethanol).

Beispiel 6 Example 6

Unter trockenen Bedingungen und in einer inerten Gas-atmosphäre wird eine Suspension von 0,48 g 80%igem Natriumhydrid in 12 ml DMSO während 3 Stunden solange auf Under dry conditions and in an inert gas atmosphere, a suspension of 0.48 g of 80% sodium hydride in 12 ml of DMSO is kept for 3 hours

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

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60°C erwärmt, bis sämtliches Wasserstoff entwickelt worden ist. Auf diese Weise erhält man eine Lösung von CH3-SOCH2(_) in DMSO. Diese Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 3,5 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphonium-bromid versetzt und solange gerührt, bis man eine tiefrote Lösung des Ylids erhalten hat. Diese Lösung wird dann mit 0,37 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2'-tetrahydrofuryl)-pent--1 '-trans-1 '-eny l)-2a ,4a-dihydroxycyclopentan-l a-äthanal--y-lactol, gelöst in 4 ml trockenem DMSO, zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt. Dann wird es wiederholt mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Alkali gewaschen und hierauf beiseite gestellt. Die wässrigen alkalischen Phasen werden vereinigt, durch Zugabe von Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert und mit einer Mischung von Äthylacetat und Pentan im Mischungsverhältnis 1 : 1 extrahiert. Diese organischen Extrakte werden vereinigt, solange mit Ammoniumsulfat gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über 15 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat eluiert, wobei man 0,26 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-(2'-tetrahydro-l'uryI)-prost-5-en-13-insäure (co-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)--13,14-dehydro-PGF2ct) erhält; [a]D = +28° (Äthanol). Heated 60 ° C until all hydrogen has been evolved. In this way a solution of CH3-SOCH2 (_) in DMSO is obtained. This solution is cooled to 0 to 5 ° C. and 3.5 g of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide are added and the mixture is stirred until a deep red solution of the ylide has been obtained. This solution is then treated with 0.37 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2'-tetrahydrofuryl) pent - 1' -trans-1 '-enyl) -2a, 4a- dihydroxycyclopentan-l a-äthanal - y-lactol, dissolved in 4 ml of dry DMSO, added. Then the reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then diluted with water. Then it is extracted repeatedly with ethyl ether to remove the triphenylphosphoxide. The combined ether extracts are washed with alkali and then set aside. The aqueous alkaline phases are combined, acidified to pH 4.6 by adding sulfuric acid and extracted with a mixture of ethyl acetate and pentane in a mixing ratio of 1: 1. These organic extracts are combined until washed with ammonium sulfate until neutral, then dried and evaporated to dryness. The residue is chromatographed over 15 g of silica gel and eluted with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate, whereby 0.26 g of 5c-9a, IIIa, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17- (2'- tetrahydro-l'uryI) cheers-5-en-13-acidic acid (co-tri-nor-17- (2'-tetrahydrofuryl) - 13,14-dehydro-PGF2ct); [a] D = + 28 ° (ethanol).

Arbeitet man nach der obigen Massnahme, ersetzt man aber das Lactolderivat durch 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2'--tetrahydrofuryl)-pent- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclo-pentan-la-essigsäure-Y-lactol, so erhält man co-Tri-nor-17--(2'-tetrahydrothiophenyl)-13,14-dehydro-PGF2a; [a]D = + 25° (Äthanol). If one works according to the above measure, the lactol derivative is replaced by 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2' - tetrahydrofuryl) -pent- l'-trans-1 '-enyl) -2a , 4a-dihydroxycyclo-pentane-la-acetic acid-Y-lactol, this gives co-tri-nor-17 - (2'-tetrahydrothiophenyl) -13,14-dehydro-PGF2a; [a] D = + 25 ° (ethanol).

Beispiel 7 Example 7

Man arbeitet nach den Angaben gemäss Beispiel 1, indem man 0,3 g Natriumhydrid (80% ige Dispersion in Mineralöl) in 9 ml DMSO zur Umsetzung bringt, um das Carbanion CH3SOCH2<_) zu erhalten. Hierauf behandelt man mit 2,2 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid, wobei man das Ylid erhält. The procedure described in Example 1 is followed by reacting 0.3 g of sodium hydride (80% dispersion in mineral oil) in 9 ml of DMSO in order to obtain the carbanion CH3SOCH2 <_). Then treated with 2.2 g of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide to give the ylide.

Die Lösung dieses Ylids wird auf 10 bis 12°C gekühlt und in einer Argonatmosphäre mit 520 mg 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-5-(2'-bicyclo- [2,2,2]-octyl)-pent- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a--dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3 ' ,4-bis-DIOX--äther versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden gerührt und hierauf mit 15 ml Wasser verdünnt. Dann wird mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 7 : 3) extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die organischen Extrakte werden mit einer 0,6n-Natriumhydroxydlösung gewaschen und beiseite gestellt. Die alkalischen wässrigen Phasen werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert und schliesslich mit einer Mischung von Äther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,48 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-(2'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-prost-5-en-13--insäure-11,15-bis-DIOX-äther. The solution of this ylide is cooled to 10 to 12 ° C and in an argon atmosphere with 520 mg of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5- (2'-bicyclo- [2,2,2] -octyl ) -pent- l'-trans-1 '-enyl) -2a, 4a - dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3', 4-bis-DIOX - ether added. This reaction mixture is stirred for 2 hours and then diluted with 15 ml of water. Then is extracted with a mixture of benzene and ethyl ether (mixing ratio 7: 3) to remove the triphenylphosphoxide. The organic extracts are washed with a 0.6N sodium hydroxide solution and set aside. The alkaline aqueous phases are combined and acidified to a pH of 4.6 and finally extracted with a mixture of ether and pentane (mixing ratio 1: 1). The combined organic extracts are washed neutral with a saturated ammonium sulfate solution, dried and evaporated to dryness. In this way, 0.48 g of 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17- (2'-bicyclo- [2,2,2] -octyl-prost- 5-en-13 - 11,15-bis-DIOX-ether.

0,25 g dieser Verbindung werden mit 10 ml Aceton und 8 ml O,2n-Zitronensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat eluiert, 0.25 g of this compound are refluxed with 10 ml of acetone and 8 ml of O, 2N-citric acid. The acetone is removed in vacuo and the residue is extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed until they are neutral, after which they are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate,

wobei man 0,11 g ü)-Tri-nor-17-(2'-bicyclo-[2,2,2]-octyl)--13,14-dehydro-PGF2a erhält; [a]D = +40° (Äthanol). to obtain 0.11 g ü) -Tri-nor-17- (2'-bicyclo- [2,2,2] octyl) - 13,14-dehydro-PGF2a; [a] D = + 40 ° (ethanol).

Geht man in ähnlicher Weise von einem der 3',4-Bis--acetaläther von 2a,4a-Dihydroxycyclopentan-la-äthanaI-Y-5 -lactolen mit den unten erwähnten 5ß-Substituenten aus: 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(l"-adamantyl)-pent-l'-trans-r--enyl)-; If one starts in a similar way from one of the 3 ', 4-bis-acetal ethers of 2a, 4a-dihydroxycyclopentane-la-äthanaI-Y-5 -lactols with the 5ß-substituents mentioned below: 5ß- (2'-bromo- 3'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-l'-trans-l'-enyl) -; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (l "-adamantyl) -pent-l'-trans-r-enyl) -;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4"-tert.-butyl-cyclohexyl)-pent-io - l'-trans-l'-enyl)-; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl)-; 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1 '-enyl)-; 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans-1 '-enyl)-; 5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cycIopropyl-pent-1 '-trans-1 '-i5 -enyl)-; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (4 "-tert.-butyl-cyclohexyl) -pent-io - l'-trans-l'-enyl) -; 5ß- (2'-bromo -3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl) -; 5 ß- (2'-bromo-3 'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1' -trans- 1 '-enyl) -; 5 ß- (2'-bromo-3' S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans-1' -enyl) -; 5 ß- (2'-bromo- 3'S-hydroxy-5'-cyclopropyl-pent-1 '-trans-1' -i5 -enyl) -;

5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '--enyl)-; 5 β- (2'-bromo-3 'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1' -trans-1 '--enyl) -;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyI-pent-1 '--trans-l'-enyl)-; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentene-1'-trans-l'-enyl) -;

20 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-(l"-adamantyl)-but-l'-trans-1 '--enyl)-, so kann man die 11,15-Bis-acetaläther ( 11,15-Bis-DIOX-äther und 11,15--Bis-THP-äther) der entsprechenden Prost-13-insäuren erhalten, worauf sie unter Bildung der folgenden freien Säuren 25 desacetalisiert werden können: 20 5ß- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4 '- (l "-adamantyl) -but-l'-trans-1' --enyl) -, the 11,15-bis-acetal ether ( 11,15-bis-DIOX-ether and 11,15-bis-THP-ether) of the corresponding prost-13-acidic acids, whereupon they can be deacetalized to form the following free acids 25:

5c-9a, 11 «, 15S-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cycloheptyl--prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +22° (EtOH); 5c-9a, 11 ", 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cycloheptyl - prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 22 ° (EtOH);

5c-9a, Ila, 15S-Trihydroxy- 18,19,20-tri-nor-17-(l'-adaman-tyl)-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +19° (Chloroform); 30 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-[(4'-tert.-bu-tyl)-cyclohexyl]-prost-5-en-13-insäure, [a]D = +26,5° (Äthanol); 5c-9a, Ila, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17- (l'-adaman-tyl) -prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 19 ° ( Chloroform); 30 5c-9a, l la, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17 - [(4'-tert.-butyl) cyclohexyl] prost-5-en-13-acidic acid, [a] D = + 26.5 ° (ethanol);

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-19,20-di-nor-l 8-cyclohexy I-prost--5-en-l3-insäure, [a]D = +18°; [algoso = +44° (EtOH); 35 5c-9a,lla,15S-T rihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cy clo-hexyl-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +18°, [a]305o = +88° (EtOH); 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy-19,20-di-nor-l 8-cyclohexy I-prost - 5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 18 °; [algoso = + 44 ° (EtOH); 35 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cy clo-hexyl-prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 18 °, [a] 305o = + 88 ° (EtOH);

5c-9a,lla,15S-T rihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclo-pentyl-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +19° (EtOH); 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclopentyl-prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 19 ° (EtOH) ;

40 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopropyl--prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +21° (EtOH); 40 5c-9a, l la, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopropyl - prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = + 21 ° (EtOH);

5c-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cyclopentyl--prost-5-en-13-insäure, [a]D = +20° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-45 -16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, [a]D = +29° (Chloroform); 5c-9a, 1 la, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl - prost-5-en-13-acidic acid, [a] D = + 20 ° (EtOH); 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-45 -16R-methyl-prost-5-en-13-acidic acid, [a] D = + 29 ° (chloroform );

5c-9a, IIa, 15S-Trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-(l'-ada-mantyl)-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +21° (Chloroform). 5c-9a, IIa, 15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16- (l'-adamantyl) -prost-5-en-l3-acidic acid, [a] D = +21 ° (chloroform).

jo Beispiel 8 Example 8

Eine Lösung von 0,395 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'S--methyl-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol-3',4-bis-THP-äther in 4 ml DMSO wird mit einer Lösung des Ylids, erhalten nach den 55 Angaben gemäss Beispiel j , ausgehend von 0,34 g Natriumhydrid (18%ige Dispersion in Mineralöl) 9 ml DMSO und 2,4 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-prosphoniumbromid, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und während 2 Stunden 60 auf 38°C erwärmt. A solution of 0.395 g of 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-4'S - methyl-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-la-ethanolal -y-lactol-3 ', 4-bis-THP ether in 4 ml of DMSO is obtained with a solution of the ylid, obtained according to the 55 instructions in Example j, starting from 0.34 g of sodium hydride (18% dispersion in mineral oil) 9 ml of DMSO and 2.4 g of triphenyl- (4-carboxybutyl) -prosphonium bromide. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 8 hours and heated to 38 ° C. for 60 hours.

Hierauf wird es gekühlt und mit 13 ml Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 70 : 30) extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Der organische Extrakt wird mit 65 O,8n-Natriumhydroxydlösung gewaschen und beiseite gestellt. Die wässrigen alkalischen Fraktionen werden vereinigt, auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert und mit einer Mischung von Äther und Pentan extrahiert, wobei man 0,34 g 5c-9a, It is then cooled and diluted with 13 ml of water and extracted with a mixture of benzene and ethyl ether (mixing ratio 70:30) in order to remove the triphenylphosphoxide. The organic extract is washed with 65.8N sodium hydroxide solution and set aside. The aqueous alkaline fractions are combined, acidified to a pH of 4.6 and extracted with a mixture of ether and pentane, 0.34 g of 5c-9a,

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16 16

11 a, 15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-cyclopentyl-16S-methyl--prost-5-en-13-insäure-l 1,15-bis-THP-äther erhält. 11 a, 15S-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-cyclopentyl-16S-methyl - prost-5-en-13-insoic acid-l 1,15-bis-THP ether.

Werden 0,17 g dieser Verbindung in einer Mischung von THF und O,2n-Oxalsäure desacetalisiert, so erhält man 98 mg cü-T ri-nor-17-cyclopentyI-16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2n, [aju = +16° (EtOH). If 0.17 g of this compound is deacetalized in a mixture of THF and O, 2n-oxalic acid, 98 mg of cu-tri-nor-17-cyclopentyI-16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2n, [aju = + 16 ° (EtOH).

Beispiel 9 Example 9

Eine Lösung von 0,34 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'--cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihy-droxy 1 a-äthanal-y-lactol in 5 ml Orthoameisensäure-trime-thylester und 25 ml Benzol wird mit 1,9 g p-Toluolsulfon-säure während 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Hierauf versetzt man mit 30 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und rührt während 10 Minuten, worauf man das Material in einen Scheidetrichter überführt und mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser solange wäscht, bis es neutral ist. Dann wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-1 '-enyl)-cyclopentan-2«,4a-dihydroxy-l a-äthanal-y--lactol-methyläther, wird gründlich getrocknet und in 3 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wird dann einer Lösung von 150 mg Kalium-tert.-butoxyd in DMSO hinzugegeben. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, wobei man 0,24 g 5ß-(3'-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-l'-inyl)--cyclopentan-2«,4a-dihydroxv-1 a-äthanal-y-Iactol-methyl-äther erhält, den man mit Aceton und einer O,2n-Oxalsäure-lösung (10 ml bzw. 8 ml während 2 Stunden und unter Rück-fluss) desacetalisiert, um 0,24 g 5ß-(3'S-Hydroxy-5-cyclo-hexyl-pent-1 '-inyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-1 a-äthanal--y-lactol zu erhalten. A solution of 0.34 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- cyclohexyl-pent-1' -trans-1 '-enyl) -cyclopentane-2a, 4a-dihy-droxy 1 a- äthanal-y-lactol in 5 ml of trimethyl orthoformate and 25 ml of benzene is heated to 40 ° C. for 2 hours with 1.9 g of p-toluenesulfonic acid. 30 mg of anhydrous potassium carbonate are then added and the mixture is stirred for 10 minutes, after which the material is transferred to a separating funnel and washed with 8% sodium bicarbonate solution and with water until it is neutral. Then it is dried and evaporated to dryness. The residue, consisting of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1 '- trans-1' -enyl) -cyclopentane-2 ", 4a-dihydroxy-1 a-äthanal- y - lactol methyl ether, is thoroughly dried and dissolved in 3 ml DMSO. This solution is then added to a solution of 150 mg of potassium tert-butoxide in DMSO. After standing at room temperature for 3 hours, the solution is diluted with water and extracted with ethyl ether, giving 0.24 g of 5β- (3'-hydroxy-5-cyclohexylpent-1'-inyl) cyclopentane-2 ", 4a-dihydroxv-1 a-äthanal-y-lactol-methyl ether is obtained, which is deacetalized with acetone and an O, 2n-oxalic acid solution (10 ml or 8 ml for 2 hours and under reflux) 0.24 g of 5β- (3'S-hydroxy-5-cyclo-hexyl-pent-1 '-inyl) -cyclopentane-2a, 4a-dihydroxy-1 a-äthanal - y-lactol.

Eine Lösung dieser Verbindung in DMSO wird mit einer Lösung des Ylids von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phospho-niumbromid, erhalten aus Natriumhydrid (80% ige Dispersion in Mineralöl, 150 mg), 5 ml DMSO und 1,1 g TriphenyI-(4--carboxybutyD-phosphoniumbromid, vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 45 Minuten gerührt und schliesslich mit Wasser verdünnt. Dann wird das Triphenylphosphoxyd mit Äthyläther extrahiert, worauf mit einer 0,8n-Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Die vereinigten alkalischen Phasen werden mit einer 2n-Schwefelsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthylacetat und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. A solution of this compound in DMSO is obtained with a solution of the ylide of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium bromide, obtained from sodium hydride (80% dispersion in mineral oil, 150 mg), 5 ml of DMSO and 1.1 g of triphenyI- (4 - carboxybutyD-phosphonium bromide, combined. The reaction mixture is then stirred for 45 minutes and finally diluted with water. Then the triphenylphosphoxide is extracted with ethyl ether, followed by washing with a 0.8N sodium hydroxide solution. The combined alkaline phases are washed with a 2N sulfuric acid solution acidified to pH 4.8 and extracted with a mixture of ethyl acetate and pentane (mixing ratio 1: 1).

Nach dem Perkolieren durch eine saure Kieselgelsäule erhält man 0,21 g ü>-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro--PGF2|I, [a]D = +23,9°, [a]3(i5. = +78,1° (EtOH). After percolation through an acidic silica gel column, 0.21 g ü> -Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro - PGF2 | I, [a] D = + 23.9 °, [a] 3 (i5. = + 78.1 ° (EtOH).

Beispiel 10 Example 10

0,53 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cycIopentyl-pent-l'--trans-r-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-äthanal-Y--lactol-3',4-bis-DIOX-äther in 8 ml Aceton und 8 ml 0,2n--Oxalsäure werden während 90 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdampfen des Acetons im Vakuum und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat erhält man 0,36 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol. Durch Behandeln mit 3 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzol und 3 ml Orthoameisensäuremethylester unter den in Beispiel 10 angegebenen Bedingungen erhält man 0,34 g Lactol-me-thyläther. 0.53 g of 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1 '- trans-r-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane-la-ethanolal-Y - lactol-3 ', 4-bis-DIOX ether in 8 ml acetone and 8 ml 0.2N - oxalic acid are heated to boiling under reflux for 90 minutes. After evaporation of the acetone in vacuo and after extraction with ethyl acetate, 0.36 g of 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans - 1 '-enyl) - 2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-ethanol-y-lactol. By treating with 3 mg of p-toluenesulfonic acid in benzene and 3 ml of methyl orthoformate under the conditions given in Example 10, 0.34 g of lactol methyl ether is obtained.

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 90 mg 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl in 4 ml DMSO bei 60°C während 3 Stunden solange erwärmt, bis sämtliches Wasserstoff entwickelt worden ist. Zu dieser gekühlten Lösung des auf diese Weise erhaltenen Carbanions CH3-SO-CH2(_) gibt man eine Lösung des Lactol-methyläthers in In a nitrogen atmosphere, a solution of 90 mg of 80% sodium hydride in mineral oil in 4 ml of DMSO is heated at 60 ° C. for 3 hours until all of the hydrogen has been evolved. A solution of the lactol methyl ether is added to this cooled solution of the carbanion CH3-SO-CH2 (_) obtained in this way

1,5 ml DMSO hinzu. Dieses Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann während 2 Stunden auf 40°C erwärmt, anschliessend gekühlt. und schliesslich mit Wasser verdünnt. Hierauf wird mit 5 Äthyläther extrahiert. Add 1.5 ml DMSO. This reaction mixture is left to stand at room temperature for 12 hours and then heated to 40 ° C. for 2 hours and then cooled. and finally diluted with water. It is extracted with 5 ethyl ether.

Die organischen Phasen werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man 0,29 g 5ß-(3'S-Hy-droxy-5'-cyclopentyl-pent-1 '-inyl)-cyclopentan-2a,4a-dihy-10 droxy-la-äthanal-Y-lactol-methyläther erhält. The organic phases are washed until they are neutral, then dried and the solvent is removed by evaporation, 0.29 g of 5β- (3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1'-vinyl) -cyclopentane -2a, 4a-dihy-10 droxy-la-äthanal-Y-lactol-methyl ether is obtained.

Diese Verbindung wird mit THF und einer O,2n-Oxal- . säurelösung unter Rückfluss desacetalisiert, wobei man 0,24 g des freien Lactols erhält, das man dann mit 2,5 Mol-Äquivalenten des Ylids von 5-Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phospho-15 niumbromid in DMSO umsetzt, um auf diese nach dem Chromatographieren über Kieselsäuregel 0,21 g cü-Tri-nor--17-cycIopentyl-13,14-dehydro-PGF2a, [a]D = +20° (EtOH) zu erhalten. This compound is made with THF and an O, 2n-oxal. acid solution under reflux to give 0.24 g of the free lactol, which is then reacted with 2.5 molar equivalents of the ylide of 5-triphenyl- (4-carboxybutyl) -phospho-15 nium bromide in DMSO to act on it after chromatography over silica gel to obtain 0.21 g of cu-tri-nor-17-cycIopentyl-13,14-dehydro-PGF2a, [a] D = + 20 ° (EtOH).

20 Beispiel 11 20 Example 11

125 mg 1-Brompropan werden einer Lösung von 0,52 w-T ri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehy dro-PGF2a-11,15-bis--THP-äther in 1,5 ml Hexamethylphosphortriamid, welche zuvor während 1 Stunde mit 0,09 ml einer 50%igen Na-25 triumhydroxydlösung (Gew./Vol.) gerührt worden ist, hinzugegeben. Hierauf wird während weiteren 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Gemisch dann mit 4 Vol.-Teilen Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und schliesslich solange mit Wasser gewaschen, bis das Reaktionsmedium 30 neutral geworden ist. Dann wird eingedampft, wobei man 0,51 g ü)-Tri-nor-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a-ll,15-bis--THP-äther-propylester, [a]D = — 6° (CHC13) erhält. In der gleichen Weise, ausgehend von einem der Bis-acetaläther der in Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Art, erhält man bei der 35 Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Alkylsulfat die entsprechenden Ester. 125 mg of 1-bromopropane are a solution of 0.52 wt T ri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehy dro-PGF2a-11,15-bis - THP ether in 1.5 ml of hexamethylphosphoric triamide, which previously during 1 hour with 0.09 ml of a 50% sodium hydroxide solution (w / v) was added. The mixture is then stirred for a further 6 hours at room temperature and the mixture is then diluted with 4 parts by volume of water, extracted with ether and finally washed with water until the reaction medium 30 has become neutral. The mixture is then evaporated, 0.51 g of tri-nor-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a-11, 15-bis-THP-ether-propyl ester, [a] D = - 6 ° (CHC13 ) receives. In the same way, starting from one of the bis-acetal ethers of the type described in Examples 1 to 10, the corresponding esters are obtained in the reaction with an appropriate alkyl halide or alkyl sulfate.

Beispiel 12 Example 12

Eine Acetonlösung eines Esters eines 9a,lla,15-Trihy-40 droxy-to-nor-prost-5-en-13-insäure-ll,15-bis-acetaläthers, erhalten nach der Methode gemäss Beispiel 11 [beispielsweise eine Lösung von 0,15 g co-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehy-dro-PGF2a-ll,15-bis-THP-äther-propylester in 10 ml Aceton] wird während 90 Minuten mit 8 ml einer wässrigen 0,2n-45 Oxalsäurelösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Aceton wird hierauf im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wiederholt mit Äther extrahiert. An acetone solution of an ester of a 9a, 11a, 15-trihy-40 droxy-to-nor-prost-5-en-13-insoic acid II, 15-bis-acetal ether is obtained by the method according to Example 11 [for example a solution of 0.15 g of co-tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehy-dro-PGF2a-11, 15-bis-THP-ether-propyl ester in 10 ml of acetone] is mixed with 8 ml of an aqueous 0 for 90 minutes , 2n-45 oxalic acid solution heated to boiling under reflux. The acetone is then removed in vacuo and the aqueous phase is extracted repeatedly with ether.

Die vereinigten, organischen Schichten werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und zur 50 Trockne eingedampft, wobei man nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) als Eluiermittel die entsprechenden 9a,lla,15-Trihydroxy-w-nor--prost-5-en-13-insäure-alkylester erhält. The combined organic layers are washed until they are neutral, then dried and evaporated to dryness, the corresponding 9a, 11a, 15 being used as eluent after chromatographic purification on silica gel using methylene chloride and ethyl acetate (mixing ratio 80:20) as eluent -Trihydroxy-w-nor - prost-5-en-13-acidic acid alkyl ester.

55 In gleicher Weise erhält man den a)-Tri-nor-17-cycIohexyl--13,14-dehydro-PGF2n-propylester, [a]0 = +19°(CHC13) (95 mg). 55 In the same way, the a) -Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2n-propyl ester is obtained, [a] 0 = + 19 ° (CHC13) (95 mg).

Beispiel 13 Example 13

60 Eine Lösung eines 9a,lla,15S-Trihydroxy-w-nor-prost--13-insäure-ll,15-bis-acetaläthers (z.B. 0,28 g w-Tri-nor-17--cyclohexyI-13,14-dehydro-PGF2ct-l 1,15-bis-THP-äther) in 1,8 ml trockenem Pyridin wird mit 145 mg Propionsäure-anhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Dann 65 wird das Reaktionsgemisch zwischen Äthyläther und einer 30% igen Zitronensäurelösung aufgenommen. Die organischen Phasen werden vereinigt, solange gewaschen, bis sie neutral sind und dann zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise 60 A solution of a 9a, lla, 15S-trihydroxy-w-nor-prost - 13-insäure-ll, 15-bis-acetal ether (e.g. 0.28 g w-Tri-nor-17 - cyclohexyI-13,14 -dehydro-PGF2ct-l 1,15-bis-THP ether) in 1.8 ml dry pyridine is treated with 145 mg propionic anhydride overnight at room temperature. Then the reaction mixture is taken up between ethyl ether and a 30% citric acid solution. The organic phases are combined until they are neutral and then evaporated to dryness. In this way

17 17th

617186 617186

erhält man die entsprechenden 9«-Acyloxyderivate von 9a,1 la,15-Trihydroxy-ü)-nor-prost-13-insäure-l 1,15-bis-ace-taläther (in diesem Beispiel w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14--dehydro-PGF2a-9-propionat-ll,15-bis-THP-äther). Daim wird in einer Mischung von Aceton und einer O,2n-Oxal-säurelösung desacetalisiert, mit Äthylacetat extrahiert und das Reaktionsprodukt über Kieselsäuregel (10 g : g Säure) chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan Methyläther eluiert, wobei man die entsprechenden 9-Acyl-oxyderivate der 9a,lla,15S-Trihydroxy-nor-prost-5-en-13--insäure (in diesem Beispiel 185 mg w-Tri-nor-cyclohexyl--13,14-dehydro-PGF2a-9-propionat, [a]D = +1 (CHC13), erhält. the corresponding 9 "-acyloxy derivatives of 9a, 1 la, 15-trihydroxy-ü) -nor-prost-13-insäure-l 1,15-bis-ace-taläther (in this example w-Tri-nor-17 -cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a-9-propionate-ll, 15-bis-THP ether). Daim is deacetalized in a mixture of acetone and an O, 2n-oxalic acid solution, extracted with ethyl acetate and the reaction product is chromatographed on silica gel (10 g: g acid) and eluted with a mixture of cyclohexane methyl ether, the corresponding 9-acyl -oxy derivatives of 9a, 11a, 15S-trihydroxy-nor-prost-5-en-13 - acid (in this example 185 mg of w-tri-nor-cyclohexyl - 13,14-dehydro-PGF2a-9-propionate, [a] D = +1 (CHC13).

Beispiel 14 Example 14

Eine Lösung von 0,36 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyc1ohexyl-prost-5-en-13-insäure-propyl-ester-11,15-bis-THP-äther in 18 ml Aceton wird auf — 15°C gekühlt und hierauf mit 0, 8ml Jonesreagens, das man innerhalb von 4 Minuten hinzugibt, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf — 10°C bis — 8°C erwärmen gelassen und dann während 20 Minuten bei dieser Temperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit 108 ml Benzol wird die organische Phase wiederholt solange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral ist. Dann wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,35 g 5c-9-Oxo-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri--nor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-propylester-11,15--bis-THP-äther. A solution of 0.36 g of 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy - 18,19,20-tri-nor-17-cyc1ohexyl-prost-5-en-13-insäure-propyl-ester-11,15- bis-THP ether in 18 ml acetone is cooled to -15 ° C and then treated with 0.8 ml Jones reagent, which is added within 4 minutes. The reaction mixture is allowed to warm to -10 ° C to -8 ° C and then left to stand at this temperature for 20 minutes. After dilution with 108 ml of benzene, the organic phase is washed repeatedly with a saturated ammonium sulfate solution until it is neutral. Then it is dried and evaporated to dryness. In this way, 0.35 g of 5c-9-oxo-llla, 15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-acidic acid-propyl ester-11 is obtained, 15 - bis-THP ether.

Eine Lösung dieses rohen Produktes in 15 ml Aceton wird durch Behandeln während 8 Stunden bei 38 bis 40°C mit einer wässrigen O,2n-Oxalsäurelösung (16 ml) desacetalisiert. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäss-rige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. 0,34 g des Rückstandes werden über Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid und einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) eluiert, wobei man 0,21 g 5c-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-18,19,20-tri--nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-propylester [w-Tri--nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2-propylester, [a]D = -45° (CHOL,), erhält. A solution of this crude product in 15 ml of acetone is deacetalized by treatment for 8 hours at 38 to 40 ° C. with an aqueous O, 2N-oxalic acid solution (16 ml). After removing the acetone in vacuo, the aqueous phase is extracted with ethyl ether. The combined ether extracts are then washed until neutral, after which they are dried and evaporated to dryness. 0.34 g of the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride and a mixture of methylene chloride and ethyl acetate (mixing ratio 80:20), 0.21 g of 5c-9-oxo-1a, 15S-dihydroxy-18.19 , 20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insoic acid propyl ester [w-tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2 propyl ester, [a] D = -45 ° (CHOL,).

Beispiel 15 Example 15

Eine Lösung von 0,3 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19, 20-tri-nor- 17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en-l 3-in-säure-ll,15-bis-DIOX-äther in 12 ml Aceton wird auf —15°C gekühlt, worauf man 0,6 ml Jonesreagens tropfenweise hinzugibt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf — 10°C bis — 8°C erwärmen gelassen und während 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf man mit 50 ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird wiederholt solange mit 30%iger Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 0,3 g 9-Oxo-l la,15S-dihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en--13-insäure-ll,15-bis-DIOX-äther. Eine Lösung von 0,15 g dieser Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 12 ml einer O,2n-Oxalsäurelösung während 7 Stunden bei 38°C behandelt. Das THF wird im Vakuum (Wasserbadtemperatur weniger als 40°C) entfernt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von CH2C12 und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) eluiert, wobei man 85 mg 5c-9-Oxo-lla,15S-dihy- A solution of 0.3 g of 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy-18,19, 20-tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-prost-5-en-l 3-in Acid II, 15-bis-DIOX ether in 12 ml acetone is cooled to -15 ° C, after which 0.6 ml Jones reagent is added dropwise. The reaction mixture is then allowed to warm to -10 ° C to -8 ° C and is kept at this temperature for 20 minutes, after which it is diluted with 50 ml of benzene. The benzene solution is washed repeatedly with 30% ammonium sulfate solution until it is neutral, whereupon it is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. In this way, 0.3 g of 9-oxo-l la, 15S-dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-prost-5-en- -13-Acid-ll, 15-bis-DIOX ether. A solution of 0.15 g of this compound in 10 ml of tetrahydrofuran is treated with 12 ml of an O, 2N-oxalic acid solution at 38 ° C. for 7 hours. The THF is removed in vacuo (water bath temperature less than 40 ° C.) and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed until they are neutral, after which they are dried and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of CH2C12 and ethyl acetate (mixing ratio 80:20), 85 mg of 5c-9-oxo-lla, 15S-dihy-

droxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl- 16(S,R)-methyl-prost--5-en-13-insäure (co-Tri-nor- 17-cyclohexyl-16(R,S)-methyl--13,14-dehydro-PGE2, [a]D = -48° (EtOH), erhält. droxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-prost - 5-en-13-insoic acid (co-Tri-nor-17-cyclohexyl-16 (R, S) -methyl-13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -48 ° (EtOH).

Beispiel 16 Example 16

In eine Lösung von 0,15 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-ll,15--bis-THP-äther (gemäss Beispiel 8) in 6 ml Aceton, gekühlt auf — 12°C, werden 0,3 ml Jonesreagens eingerührt. Nach 15 Minuten wird bei — 10°C mit 30 ml Benzol verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. In a solution of 0.15 g 5c-9a, lla, 15S-trihydroxy - 18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-ll, 15 - bis- THP ether (according to Example 8) in 6 ml of acetone, cooled to - 12 ° C, 0.3 ml of Jones reagent are stirred in. After 15 minutes, dilute with 30 ml of benzene at -10 ° C. The organic phase is washed with saturated ammonium sulfate solution until it is neutral, whereupon it is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.

Eine Lösung des so erhaltenen 5c-9~Oxo-lla,15S-dihy-dröxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure--11,15-bis-THP-äthers in Aceton (8 ml) wird durch Umsetzung bei 38°C mit 9 ml einer O,2n-Oxalsäurelösung desacetalisiert. Das Aceton wird dann in einem rotierenden Vakuum-evaporator ausgestossen und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. 0,13 g des Rückstandes werden über 1,5 g mit Säure gewaschenem Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) eluiert, wobei man 56 mg w-Tri-nor- 17-cyclopenty 1-13,14--dehydro-PGE2, [a]D = —41° (EtOH), erhält. A solution of the 5c-9 ~ Oxo-lla, 15S-dihy-dröxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure - 11.15-bis- THP ether in acetone (8 ml) is deacetalized by reaction at 38 ° C. with 9 ml of an O, 2n-oxalic acid solution. The acetone is then expelled in a rotating vacuum evaporator and the aqueous phase is extracted with ethyl ether. The combined ether extracts are washed until neutral, after which they are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.13 g of the residue is chromatographed over 1.5 g of silica gel washed with acid and eluted with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate (mixing ratio 80:20), 56 mg of w-tri-nor-17-cyclopenty 1-13, 14 - dehydro-PGE2, [a] D = -41 ° (EtOH).

Beispiel 17 Example 17

0,25 g 5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17--cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en- 13-insäure-11,15-bis-THP--äther wird in Aceton mit Jonesreagens oxydiert, wobei man das entsprechende 9-Oxoderivat erhält. Dieses Derivat wird durch Zugabe einer Mischung von Aceton und O,2n-Oxal-säure bei 38°C desacetalisiert, worauf man nach dem Chromatographieren über Kieselsäuregel 0,11 g co-Tri-nor-17--cyclohexyl-16S-methyl-15-epi-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = -41° (EtOH), erhält. 0.25 g 5c-9a, IIIa, 15R-trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-13-insoic acid-11,15-bis-THP - ether is oxidized in acetone with Jones reagent, giving the corresponding 9-oxo derivative. This derivative is deacetalized by adding a mixture of acetone and O, 2n-oxalic acid at 38 ° C., after which 0.11 g of co-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-15 is obtained after chromatography on silica gel -epi-13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -41 ° (EtOH).

Beispiel 18 Example 18

Ausgehend von einem der 11,15-Bis-acetaläther (11,15--Bis-DIOX-äther, 11,15-Bis-THP-äther) einer 9a,IIa, 15S-oder einer 9a,lla,15R-Trihydroxy-prost-5-en-13-insäure entweder in Form der freien Säure oder als einen der in den Beispielen 1 bis 8 und 11 beschriebenen Ester und durch Oxydation in Aceton mit Jonesreagens nach den Angaben gemäss Beispielen 14 bis 17 erhält man die entsprechenden (freien oder veresterten) 9-Oxo-prost-13-insäuren, 11,15-Bis--acetaläther, 11,15-Bis-DIOX-äther oder 11,15-Bis-THP--äther, welche man hierauf nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Methode desacetalisiert, wobei man die folgenden Verbindungen erhält: Starting from one of the 11.15-bis-acetal ethers (11.15-bis-DIOX ether, 11.15-bis-THP ether) a 9a, IIa, 15S or a 9a, lla, 15R trihydroxy ether prost-5-en-13-acidic acid either in the form of the free acid or as one of the esters described in Examples 1 to 8 and 11 and by oxidation in acetone with Jones reagent according to the information in Examples 14 to 17, the corresponding (free or esterified) 9-oxo-prost-13-acids, 11,15-bis - acetal ether, 11,15-bis-DIOX-ether or 11,15-bis-THP - ether, which are then described in the Desacetalized method described above, giving the following compounds:

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —51° (EtOH); w-tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -51 ° (EtOH);

oj-Tri-nor-17-cyclohexy 1-13,14-dehydro-15-epi-PGE2, [a]D = -47° (EtOH); oj-Tri-nor-17-cyclohexy 1-13,14-dehydro-15-epi-PGE2, [a] D = -47 ° (EtOH);

(j)-Tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-13,14-dehydro-PGE2, La]D = —42° (Äthanol); (j) -Tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-13,14-dehydro-PGE2, La] D = -42 ° (ethanol);

co-Tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyI-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —43° (Äthanol); co-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -43 ° (ethanol);

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [«]D = —41° (Äthanol); w-tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [«] D = -41 ° (ethanol);

co-T ri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyI-13,14-dehy dro-15-epi--PGE2, [a]D = -41° (EtOH); co-Tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehy dro-15-epi - PGE2, [a] D = -41 ° (EtOH);

ü)-T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehydro-15-epi--PGE2, [a]D = —42° (Äthanol); w-T ri-nor-17-(2'-nor-bornyl)-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —42,5° (Äthanol); ü) -T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehydro-15-epi - PGE2, [a] D = -42 ° (ethanol); w-Tri-nor-17- (2'-nor-bornyl) -13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -42.5 ° (ethanol);

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

617186 617186

18 18th

w-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-13,14-dehydro-PGE2, [«Jd = -39,6° (Äthanol); w-tri-nor-17- (2'-tetrahydrofuryl) -13,14-dehydro-PGE2, ["Jd = -39.6 ° (ethanol);

w-T ri-nor-17-( 1 '-adamantyl)-13,14-dehy dro-PGE2, [a]D = —48°C (Äthanol); w-Tri-nor-17- (1'-adamantyl) -13,14-dehy dro-PGE2, [a] D = -48 ° C (ethanol);

w-Tri-nor-17-(2'-bicyclo-[2,2,2]-octyl)-13,14-dehydro-PGE2, w-tri-nor-17- (2'-bicyclo- [2,2,2] octyl) -13,14-dehydro-PGE2,

La]D = —46° (Äthanol); La] D = -46 ° (ethanol);

w-Tri-nor-17-cy cloheptyl-13,14-dehydro-PGE2, w-tri-nor-17-cy cloheptyl-13,14-dehydro-PGE2,

1«Jd = —44° (Äthanol); 1 "= = 44 ° (ethanol);

w-Tri-nor-17-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl)-13,14-dehydro-PGE2, rotJn = —43° (Äthanol); w-tri-nor-17- (4'-tert-butylcyclohexyl) -13,14-dehydro-PGE2, rotJn = -43 ° (ethanol);

w-T ri-nor-17-cyclopropyl-13,14-dehydro-PGE2, w-tri-nor-17-cyclopropyl-13,14-dehydro-PGE2,

[a]D = —51° (Äthanol); [a] D = -51 ° (ethanol);

w-Tri-nor-17-cy clopentyl-13,14-dehydro-PGE2, w-tri-nor-17-cy clopentyl-13,14-dehydro-PGE2,

[a]D = —46° (Äthanol); [a] D = -46 ° (ethanol);

w-Tri-nor-17-cyclopentyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]], = —48° (Äthanol); w-tri-nor-17-cyclopentyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]], = -48 ° (ethanol);

w-Tri-nor- 17-cyclopentyl-16R-methyl-13,14-dehydro-PGE2, faJD = —40° (Äthanol); w-tri-nor-17-cyclopentyl-16R-methyl-13,14-dehydro-PGE2, faJD = -40 ° (ethanol);

w-Tetra-nor-16-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]d = —41° (Äthanol); w-tetra-nor-16-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, [a] d = -41 ° (ethanol);

w-Tetra-nor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —39° (Äthanol); w-tetra-nor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -39 ° (ethanol);

w-T etra-nor-16-( 1 '-adamantyl)-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —43° (Äthanol); w-Di-nor-18-cvclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, w-T etra-nor-16- (1'-adamantyl) -13,14-dehydro-PGE2, [a] D = -43 ° (ethanol); w-di-nor-18-cvclohexyl-13,14-dehydro-PGE2,

[a]D = —41° (Äthanol). [a] D = -41 ° (ethanol).

Alle diese Verbindungen sind durch eine Bande bei 1745 cm-1 (von der 9-Oxogruppe) im IR-Spektrum gekennzeichnet. All of these compounds are characterized by a band at 1745 cm-1 (from the 9-oxo group) in the IR spectrum.

Beispiel 19 Example 19

Eine Lösung von 0,3 g 5c-9-Oxo-lla,15S-dihydroxy-18, 19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en- 13-in-säure-11,15-bis--THP-äther-methylester in 40 ml Aceton und 50 ml wässriger O,2n-Oxalsäure wird während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und den Äther im Vakuum verdampft. Hierauf erhält man nach der Dünnschichtchromatographie (Mischung von Cyclohexan und Äther) 0,12 g 5c--15S-Hydroxy-9-oxo-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta--5,10-dien-13-insäure-methylester (w-Tri-nor- 17-cyclohexyI--13,14-dehydro-PGA2) in Form eines Öles. Absorption im UV bei 221 m[i (in Methanol); Massenspektrum: M+ m/e 386; M+-H20 m/e 368. A solution of 0.3 g of 5c-9-oxo-lla, 15S-dihydroxy-18, 19.20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-in-acid-11.15-bis - THP ether methyl ester in 40 ml acetone and 50 ml aqueous O, 2n-oxalic acid is heated to boiling under reflux for 6 hours. Then the acetone is removed in vacuo and the aqueous phase extracted with ethyl ether. The combined ether extracts are washed until they are neutral, after which they are dried and the ether evaporated in vacuo. After thin layer chromatography (mixture of cyclohexane and ether), 0.12 g of 5c - 15S-hydroxy-9-oxo-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta - 5,10-diene is obtained -13-Acid methyl ester (w-tri-nor-17-cyclohexyl - 13,14-dehydro-PGA2) in the form of an oil. Absorption in the UV at 221 m [i (in methanol); Mass spectrum: M + m / e 386; M + -H20 m / e 368.

Beispiel 20 Example 20

Eine Lösung von 0,4 g 5c-1 la,15S-Dihydroxy-9-oxo--18,19,20-tri-nor- 17-cyclopentyl-16S-methyl-prost-5-en-13--insäure-11,15-bis-THP-äther in 40 ml Aceton wird mit 40 ml einer O,25n-Oxalsäurelösung während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wiederholt mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet, worauf man nach der präparativen Dünnschichtchromatographie des Rückstandes über Kieselsäuregelplatten (unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Äthylacetat und Essigsäure im Mischungsverhältnis 130 : 24 : 6 als Eluiermittel), 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-18,19,20-tri-nor- 17-cycIopentyl-l 6S--methyl-prosta-5,10-dien-13-insäure erhält. A solution of 0.4 g of 5c-1 la, 15S-dihydroxy-9-oxo - 18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-16S-methyl-prost-5-en-13 - insäure- 11,15-bis-THP ether in 40 ml of acetone is heated to boiling under reflux with 40 ml of an O, 25n-oxalic acid solution for 6 hours. Then the acetone is removed in vacuo and the aqueous phase is washed repeatedly with ether. The combined ether extracts are washed with a saturated ammonium sulfate solution and dried, whereupon after preparative thin layer chromatography of the residue on silica gel plates (using a mixture of benzene, ethyl acetate and acetic acid in a mixing ratio of 130: 24: 6 as eluent), 5c-15S-hydroxy- 9-oxo-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-l 6S - methyl-prosta-5,10-dien-13-acid.

Massenspektrum: M+ m/e 372; M+-HaO m/e 354. Mass spectrum: M + m / e 372; M + -HaO m / e 354.

Beispiel 21 Example 21

Man arbeitet nach den Methoden gemäss Beispielen 19 und 20, wobei man die 5c-9-Oxo-prost-5-en-13-insäure-ll,15--bis-acetaläther (sowohl die freien Säuren als auch die Ester) The methods according to Examples 19 and 20 are followed, with the 5c-9-oxo-prost-5-en-13-insoic acid II, 15 - bis-acetal ether (both the free acids and the esters)

gemäss Beispiel 18 bei Rückflusstemperatur (65 bis 70°C) mit einer Mischung von Aceton und wässriger O,25n-Oxal-säure desacetalisiert. Auf diese Weise gelangt man zu den Estern und freien Säuren der folgenden Verbindungen: w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 368; according to Example 18 at the reflux temperature (65 to 70 ° C) with a mixture of acetone and aqueous O, 25n-oxalic acid deacetalized. In this way, the esters and free acids of the following compounds are obtained: w-tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 368;

w-Tri-nor-17-cyclohexy]-13.14-dehydro-15-epi-PGA2; M+-H20 m/e 368; w-tri-nor-17-cyclohexy] -13.14-dehydro-15-epi-PGA2; M + -H20 m / e 368;

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-13,14-dehydro--PGA2; M+-H20 m/e 382; w-tri-nor-17-cyclohexyl-16 (S, R) -methyl-13,14-dehydro - PGA2; M + -H20 m / e 382;

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 382; w-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 382;

w-T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehy dro-PGA2; M+-H20 m/e 382; w-tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehy dro-PGA2; M + -H20 m / e 382;

w-Tri-nor- 17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-15-epi--PGA2; M+-H20 m/e 382; w-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-15-epi - PGA2; M + -H20 m / e 382;

co-T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methvl-13,14-dehydro-15-epi--PGA2; M+-H20 m/e 382; co-Tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methylene-13,14-dehydro-15-epi - PGA2; M + -H20 m / e 382;

w-Tri-nor-17-(2'-nor-bornyl)-l 3,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 380; w-tri-nor-17- (2'-nor-bornyl) -l 3,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 380;

w-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-13,14-dehydro-PGA,; M+-H20 m/e 356; w-tri-nor-17- (2'-tetrahydrofuryl) -13,14-dehydro-PGA ,; M + -H20 m / e 356;

w-Tri-nor-17-(2'-bicyclo- [2,2,2] -octyl)- 13,14-dehydro-PGA„; M+-H20 m/e 394; w-tri-nor-17- (2'-bicyclo [2,2,2] octyl) - 13,14-dehydro-PGA "; M + -H20 m / e 394;

co-Tri-nor-17-cy cloheptyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 382; co-tri-nor-17-cy cloheptyl-13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 382;

w-Tri-nor-17-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl)-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 424; w-tri-nor-17- (4'-tert-butylcyclohexyl) -13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 424;

wTri-nor-17-cyclopropyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 326; wTri-nor-17-cyclopropyl-13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 326;

w-Tri-nor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 354; w-tri-nor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 354;

w-Tri-nor- 17-cyclopentyl- 16S-methyl-13,14-dehydro-PGA,; M+-H,0 m/e 368; w-tri-nor-17-cyclopentyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGA ,; M + -H, 0 m / e 368;

co-Tri—nor-17-cyclopentyl-16R-methyl-l 3,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 368; co-tri-nor-17-cyclopentyl-16R-methyl-l 3,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 368;

w-Tetra-nor-16-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 354; w-tetra-nor-16-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2; M + -H20 m / e 354;

w-T etra-nor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGA„; M+-H20 m/e 340; w-T etra-nor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGA "; M + -H20 m / e 340;

w-Di-nor-18-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2, M+-H20 m/e 382. w-di-nor-18-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2, M + -H20 m / e 382.

Die Angaben zum Massenspektrum beziehen sich auf die Methylester. Alle diese Verbindungen sind durch ihre UV-Absorption bei 221 m|i, (in Methanol) gekennzeichnet. The mass spectrum information relates to the methyl esters. All of these compounds are characterized by their UV absorption at 221 m | i, (in methanol).

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 22 Preparation of the starting products Example 22

Eine Lösung von 13,1 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)--butylphosphonat in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 27,28 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht stehen gelassen. Der sich gebildete Niederschlag wird abfiltriert, das THF im Vakuum (Badtemperatur weniger als 30°C) verdampft und der Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Dann wird der Rückstand solange gewaschen, bis er neutral ist. A solution of 13.1 g of dimethyl (2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate in 200 ml of tetrahydrofuran is mixed with 27.28 g of pyrrolidone-2-hydrotribromide (PHT). Then the reaction mixture is left to stir overnight. The precipitate formed is filtered off, the THF is evaporated in vacuo (bath temperature less than 30 ° C.) and the residue is taken up in ethyl ether. Then the residue is washed until it is neutral.

Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther eluiert, wobei man 9,32 g Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl--phosphonat erhält. After the ether has been dried and evaporated, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl ether, yielding 9.32 g of dimethyl (1-bromo-2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate .

Brom: Gefunden 23,18; Berechnet 23,42. Bromine: Found 23.18; Calculated 23.42.

Beispiel 23 Example 23

Unter Feuchtigkeitsausschluss wird eine Lösung von 18,34 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in eine Suspension von 2,1 g Natriumhydrid (80% ige Dispersion Excluding moisture, a solution of 18.34 g of dimethyl (2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate is suspended in a suspension of 2.1 g of sodium hydride (80% dispersion

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

19 19th

617186 617186

in Mineralöl) in 60 ml trockenem Benzol tropfenweise eingerührt. in mineral oil) in 60 ml of dry benzene.

Man rührt dann solange, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Dann versetzt man mit 9,65 g N-Chlorsuccin-imid und rührt das Gemisch während 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit einer Lösung von 5%igem NaH2P04, mit einer Lösung von 7%igem Kaliumjodid und von 7%igem Natriumthiosulfat und schliesslich mit Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Destillation gereinigt, wobei man 11,2 g Dimethyl-(1--chlor-2-oxo-4-cycIohexyl)-butylphosphonat, Sdp. 120 bis 126°C (1,2 mm Hg) erhält. The mixture is then stirred until the evolution of hydrogen has stopped. Then 9.65 g of N-chlorosuccinimide are added and the mixture is stirred for 1 hour. The reaction mixture is then washed with a solution of 5% NaH2P04, with a solution of 7% potassium iodide and 7% sodium thiosulfate and finally with water until it is neutral. After the solvent has been dried and evaporated, the residue is purified by distillation, 11.2 g of dimethyl (1 - chloro-2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate, b.p. 120 to 126 ° C (1.2 mm Hg).

Beispiel 24 Example 24

Eine Lösung von 10 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)--butylphosphonat in 10 ml Essigsäure wird in einem Eis-Wasser-Bade gekühlt und unter Rühren mit 2 Tropfen einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und dann tropfenweise solange mit einer Lösung von 6,5 g Brom in 3 ml Essigsäure versetzt, bis eine schwache Färbung aufrechterhalten bleibt. Dann wird das Gemisch mit 2 Volumen Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, hierauf mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei man 7,4 g Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclopentyl)--butylphosphonat erhält. Brom: Gefunden 24,32; Berechnet 24,30. A solution of 10 g of dimethyl (2-oxo-4-cyclopentyl) butylphosphonate in 10 ml of acetic acid is cooled in an ice-water bath and mixed with stirring with 2 drops of a solution of hydrogen bromide in acetic acid and then added dropwise a solution of 6.5 g of bromine in 3 ml of acetic acid is added until a weak color is maintained. The mixture is then diluted with 2 volumes of water and extracted with dichloromethane, then washed neutral with a saturated ammonium sulfate solution, dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, 7.4 g of dimethyl (1-bromo-2-oxo-4-cyclopentyl) butylphosphonate being obtained. Bromine: found 24.32; Calculates 24.30.

Beispiel 25 Example 25

Eine Suspension von 30 mg 80%igem Natriumhydrid in 4 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 297 mg DimethyH 1 -clilor-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in 4 ml Benzol versetzt und dann solange gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Hierauf versetzt man mit 184 mg 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essig-säure-Y-lacton-4-acetat in Benzol. Nach dem Rühren während 15 Minuten wird filtriert und das Filtrat mit einer 5 %-igen NaH2P04-Lösung und mit Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, mit einer Mischung von CH2C12 und Äthyläther (Mischungsverhältnis 95 : 5) chromatographiert, wobei man 240 mg 5ß-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'--enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4--acetat (Amax 242 mjx, e = 9.900) erhält. A suspension of 30 mg 80% sodium hydride in 4 ml benzene is added dropwise with a solution of 297 mg dimethyH 1 -clilor-2-oxo-4-cyclohexyl) -butylphosphonate in 4 ml benzene and then stirred until no more hydrogen is developed. Then it is mixed with 184 mg of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-la-acetic acid-Y-lactone-4-acetate in benzene. After stirring for 15 minutes, the mixture is filtered and the filtrate is washed with a 5% NaH2P04 solution and with water until it is neutral, after which it is dried and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, chromatographed with a mixture of CH2C12 and ethyl ether (mixing ratio 95: 5), 240 mg of 5β- (2'-chloro-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans -l '- enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-la-acetic acid-y-lactone-4 - acetate (Amax 242 mjx, e = 9,900).

Beispiel 26 Example 26

In eine Lösung von 68 mg Natriumäthylat in 10 ml Dimethoxyäthan werden 340 mg Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4--cyclohexyl)-butylphosphonat eingerührt und das Gemisch dann solange gerührt, bis alles gelöst ist. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 185 mg 5 ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-acetat in Benzol. 340 mg of dimethyl (1-bromo-2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate are stirred into a solution of 68 mg of sodium ethylate in 10 ml of dimethoxyethane and the mixture is then stirred until everything is dissolved. A solution of 185 mg of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-la-acetic acid-Y-lactone-4-acetate in benzene is then added.

Nach dem Rühren während 30 Minuten verdünnt man mit einer 5 % igen NaH2P04-Lösung in Wasser. After stirring for 30 minutes, dilute with a 5% NaH2P04 solution in water.

Die organische Phase wird solange gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird nach dem Reinigen über Kieselgel (Mischung von CH2C12 und Äther im Verhältnis 95 : 5) isoliert. Auf diese Weise erhält man 282 mg 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl--pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycycIopentan-la-essig-säure-Y-lacton-4-acetat (Xllmx 251 mji., s = 11.700). The organic phase is washed until it is neutral, after which it is evaporated to dryness. After cleaning, the residue is isolated on silica gel (mixture of CH2C12 and ether in a ratio of 95: 5). In this way, 282 mg of 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycycIopentan-la-acetic acid are obtained -Y-lactone-4-acetate (Xllmx 251 mji., S = 11,700).

Beispiel 27 Example 27

Eine Suspension von 15 mg Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 1,5 ml DMSO wird solange auf A suspension of 15 mg sodium hydride (80% dispersion in mineral oil) in 1.5 ml DMSO is as long

60°C unter Rühren erwärmt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Dann wird die Lösung des Carbanions CH3-SO-CH2<_>, das man auf diese Weise erhalten hat, auf 10 bis 12°C gekühlt und mit 4 ml wasserfreiem Benzol verdünnt. Diese Lösung wird hierauf einer Lösung von 165 mg Dime-thyI-(l-brom-2-oxo-4-cycIopentyI)-butyIphosphonat in Benzol hinzugegeben und die Lösung während weiteren 30 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch gibt man eine Benzollösung von 92 mg 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycyciopentan-1 «--essigsäure-Y-lacton-4-acetat hinzu und rührt während weiteren 20 Minuten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Benzol verdünnt, mit 5%iger NaH2P04-Lösung und Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Heated 60 ° C with stirring until no more hydrogen is evolved. Then, the solution of the carbanion CH3-SO-CH2 <_> thus obtained is cooled to 10 to 12 ° C and diluted with 4 ml of anhydrous benzene. This solution is then added to a solution of 165 mg of dime-thyI- (l-bromo-2-oxo-4-cycIopentyI) -butylphosphonate in benzene and the solution is stirred for a further 30 minutes. A benzene solution of 92 mg of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxycyciopentan-1'-acetic acid-Y-lactone-4-acetate is added to this mixture and the mixture is stirred for a further 20 minutes. Then the reaction mixture is diluted with 25 ml of benzene, washed with 5% NaH2P04 solution and water until it is neutral, after which it is dried and the solvent is evaporated.

Nach der Chromatographie über Kieselgel (Mischung von Methylenchlorid und Äther im Mischungsverhältnis von 96 : 4) erhält man einen Rückstand, bestehend aus 120 mg 5ß-(2'--Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-di-hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-acetat (Xmax 252 m[x, e = 10.950). Chromatography on silica gel (mixture of methylene chloride and ether in a mixing ratio of 96: 4) gives a residue consisting of 120 mg of 5β- (2 '- bromo-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-r- trans-l'-enyl) -2a, 4a-di-hydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-Y-lactone-4-acetate (Xmax 252 m [x, e = 10,950).

Beispiel 28 Example 28

Man arbeitet nach den Angaben gemäss Beispiel 22, wobei man 16,5 g Dimethyl-[2-oxo-4-(2'-nor-bornyl)]-butyl--phosphonat in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 32,8 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid behandelt. Auf diese Weise erhält man 17,2 g Dimethyl-[l-brom-2-oxo-4-(2'-nor--bornyl)]-butylphosphonat. In einer Stickstoffatmosphäre wird in eine Lösung von 354 mg dieses Phosphonats in Toluol bei — 15°C tropfenweise 1 Mol-Äquivalent einer Lösung von Bu-tyllithium in Heptan eingerührt, worauf man solange rührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. The procedure described in Example 22 is followed, with 16.5 g of dimethyl [2-oxo-4- (2'-nor-bornyl)] butyl phosphonate in 350 ml of anhydrous tetrahydrofuran with 32.8 g of pyrrolidone 2-hydrotribromide treated. In this way, 17.2 g of dimethyl [1-bromo-2-oxo-4- (2'-nor-bornyl)] butylphosphonate are obtained. In a nitrogen atmosphere, a molar equivalent of a solution of butyllithium in heptane is stirred dropwise into a solution of 354 mg of this phosphonate in toluene at −15 ° C., after which stirring is continued until the evolution of gas has ceased.

Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C erwärmen gelassen und mit einer Lösung von 180 mg 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-acetat in Benzol versetzt. Dann wird während weiteren 20 Minuten gerührt und das Gemisch mit einer 5 %igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt und die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Reinigen über Kieselgel erhält man 210 mg 5ß-[2'--Brom-3'-oxo-5-(2'-nor-bornyl)-pent-l'-trans-r-enyl]-2a,4a--dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton (Xmax 251 m p., e = 11.000). The mixture is allowed to warm to 0 to 5 ° C. and a solution of 180 mg of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-1 a-acetic acid-Y-lactone-4-acetate in benzene is added. Then the mixture is stirred for a further 20 minutes and the mixture is diluted with a 5% aqueous NaH2P04 solution and the organic phase is separated off, washed neutral, dried and the solvent is evaporated off. After purification on silica gel, 210 mg of 5β- [2 '- bromo-3'-oxo-5- (2'-nor-bornyl) -pent-l'-trans-r-enyl] -2a, 4a- -dihydroxy-cyclopentan-la-acetic acid-Y-lactone (Xmax 251 m p., e = 11,000).

Beispiel 29 Example 29

In einer inerten Gasatmosphäre werden 72 mg Natriumhydrid (80% ige Dispersion in Mineralöl) in 3 ml DMSO unter Rühren auf 60°C solange erwärmt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. In an inert gas atmosphere, 72 mg of sodium hydride (80% dispersion in mineral oil) in 3 ml of DMSO are heated to 60 ° C. with stirring until no more hydrogen is evolved.

Die so erhaltene Lösung wird auf 10 bis 12°C gekühlt und mit 20 ml Benzol verdünnt. Nach Ablauf von 15 Minuten wird eine Lösung von 0,75 g Dimethyl-(2-brom-2-oxo--4-cyclohexyl)-phosphonat tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Rühren während weiteren 30 Minuten versetzt man mit einer Lösung von 0,7 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclo-pentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 15 ml Benzol. Nach 30 Minuten wird mit 30 ml Benzol und 30 ml einer 5% igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt; neutral gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Nach der chromatographischen Reinigung über Kieselgel (Eluierungsmittel: Mischung von CH2C12 und Äther im Mischungsverhältnis von 90 : 10) und nach dem Auskristallisierenlassen aus Äthyläther erhält man 0,82 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'--enyl)-2a,4a-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat, Smp. 155 bis 157°C. The solution thus obtained is cooled to 10 to 12 ° C and diluted with 20 ml of benzene. After 15 minutes, a solution of 0.75 g of dimethyl (2-bromo-2-oxo - 4-cyclohexyl) phosphonate is added dropwise. After stirring for a further 30 minutes, a solution of 0.7 g of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-la-acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 15 ml of benzene is added. After 30 minutes, dilute with 30 ml of benzene and 30 ml of a 5% aqueous NaH2P04 solution. The organic layer is separated; washed neutral and the solvent evaporated. After chromatographic purification on silica gel (eluent: mixture of CH2C12 and ether in a mixing ratio of 90:10) and after allowing to crystallize from ethyl ether, 0.82 g of 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-cyclohexyl is obtained -pent-l'-trans-l '- enyl) -2a, 4a-cyclopentan-la-acetic acid-y-lactone-4-p-phenyl-benzoate, mp. 155 to 157 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

617186 617186

20 20th

Beispiel 30 gerührt und anschliessend mit einer 5 %igen wässrigen Example 30 stirred and then with a 5% aqueous

In eine Suspension von 104 mg Natriumhydrid (80%ige NaH2P04-Lösung versetzt und die organische Lösung abge- Added to a suspension of 104 mg sodium hydride (80% NaH2P04 solution and the organic solution

Dispersion in Mineralöl) in 30 ml Benzol wird eine Lösung trennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist, dann mit Ma- Dispersion in mineral oil) in 30 ml of benzene, a solution is separated, washed until it is neutral, then with Ma

von 904 mg Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat gnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das in 10 ml Benzol tropfenweise innerhalb von 1 Stunde einge- 5 erhaltene rohe Produkt (1,4 g) wird über Kieselgel chromato- dried from 904 mg of dimethyl (2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate, magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product (1.4 g) obtained dropwise in 10 ml of benzene within 1 hour is chromatographed on silica gel.

führt. Dabei bildet sich eine gelatinöse Suspension, welche graphiert (mit CH2C12 eluiert), wobei man 0,98 g 5ß-(2'- leads. A gelatinous suspension is formed, which is graphed (eluted with CH2C12), 0.98 g of 5β- (2'-

man unmittelbar mit 614 mg fein verteiltem N-Bromsuccin- -Chlor-3'-oxo-5'-cycIopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-di- immediately with 614 mg of finely divided N-bromosuccin-chloro-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-di-

imid versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird eine Lösung hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat von 1,05 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycycIopentan-la-es- erhält. imid offset. After stirring for 15 minutes, a solution of hydroxycyclopentane-1 a-acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate of 1.05 g of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxycycIopentan-la-es- is obtained.

sigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 20 ml Benzol hinzu- 10 Diese Verbindung ist durch die magnetischen Kernreso-gegeben. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten ge- nanzspektren charakterisiert, in welchen das Proton Hu als rührt und hierauf mit 20 ml einer 6% igen NaH2P04-Lö- Dublett mit dem Zentrum bei 6,75 S und mit einer Kopp-sung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, so- lungskonstante mit dem 5aH Proton von JAB = 9 Hz in Erlange gewaschen, bis sie neutral ist, dann getrocknet und scheinung tritt. Diese Werte sind durchaus verschieden von schliesslich das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. 15 jenen des Epimers cis-Chlorenon, bei welchem das Hi Proton acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 20 ml of benzene. This compound is given by the nuclear magnetic resonance. Then the mixture is characterized for 20 minutes, in which the proton Hu is stirred, and then diluted with 20 ml of a 6% NaH2P04 solution doublet with the center at 6.75 S and with a coupling. The organic phase is separated, solution constant washed with the 5aH proton of JAB = 9 Hz until it is neutral, then dried and appears. These values are quite different from finally removing the solvent by evaporation. 15 that of the epimer cis-chloronone, in which the Hi Proton

Nach dem Reinigen über einer Kieselgelsäure erhält man als Dublett bei 6,00 5 mit einer Kopplungskonstante JAB = 1,17 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)- 10,2 Hz mit dem 5aH Proton in Erscheinung tritt. -cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-1 a-essigsäure-y-Iacton-4-p- After cleaning over silica gel, a doublet is obtained at 6.00 with a coupling constant JAB = 1.17 g of 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l '-enyl) - 10.2 Hz appears with the 5aH proton. -cyclopentane-2a, 4a-dihydroxy-1 a-acetic acid-y-lactone-4-p-

-phenylbenzoat, Smp. 154 bis 156°C. Beispiel 34 -phenyl benzoate, mp. 154 to 156 ° C. Example 34

Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 20 ml Di- 20 Man arbeitet gemäss Beispiel 33, ersetzt aber das Phos- A solution of 2 g of this compound in 20 ml of 20 ml.

methoxyäthan und 80 ml Äthyläther wird tropfenweise in phonat durch das analoge Dimethyl-(2-oxo-3-methyl-4-cyclo- methoxyethane and 80 ml of ethyl ether is added dropwise in phonate by the analogue dimethyl- (2-oxo-3-methyl-4-cyclo-

eine 0,14-molare ätherische Zn(BH4)2-Lösung (150 ml) hinzu- pentyl)-butylphosphonat und das N-Chlorsuccinimid durch gegeben. Nach 30 Minuten ist das trans-Enonlacton vollstän- N-Chloracetatamid. Dabei erhält man 5ß-(2'-Chlor-3'-oxo- a 0.14 molar ethereal Zn (BH4) 2 solution (150 ml) added pentyl) butylphosphonate and the N-chlorosuccinimide. After 30 minutes, the trans-enone lactone is completely N-chloroacetamide. This gives 5ß- (2'-chloro-3'-oxo-

dig reduziert. Dann versetzt man mit einer wässrigen gesättig- -4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-di- dig reduced. Then it is mixed with an aqueous saturated -4'-methyl-5'-cyclopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl) -2a, 4a-di-

ten Natriumchloridlösung, um das überschüssige Reaktions- 25 hydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl- th sodium chloride solution to the excess reaction- 25 hydroxycyclopentan-la-acetic acid-y-lactone-4-p-phenyl-

mittel zu zersetzen, worauf man 2n-Schwefelsäure hinzu- benzoat. Massenspektrum: M+ m/e 521. decompose agent, whereupon 2n-sulfuric acid is added benzoate. Mass spectrum: M + m / e 521.

gibt, um den pH-Wert des Gemisches auf 3,5 einzustellen. to adjust the pH of the mixture to 3.5.

Die organische Phase wird solange gewaschen, bis sie Beispiel 35 The organic phase is washed until it is Example 35

neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Der Rück- Ausgehend von den folgenden Phosphonaten: neutral is what you evaporate to dryness. The return- Starting from the following phosphonates:

stand wird über 100 g Kieselgel chromatographiert, wobei 30 Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat; stand is chromatographed over 100 g of silica gel, 30 dimethyl (2-oxo-4-cyclohexyl) butyl phosphonate;

man nach dem Eluieren mit einer Mischung von Cyclohexan Dimethyl-(2-oxo-3(S,R)-methyl-4-cycIohexyl)-butyl-phospho-und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 80 : 20 u. hierauf nat; after elution with a mixture of cyclohexane, dimethyl (2-oxo-3 (S, R) -methyl-4-cycIohexyl) -butyl-phospho-and ethyl acetate in a mixing ratio of 80:20 u. then nat;

von 60 : 40 1,245 g 5ß-(2-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl- Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat; of 60:40 1.245 g of 5β- (2-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-dimethyl- (2-oxo-3S-methyl-4-cyclohexyl) butyl-phosphonate;

-pent-r-trans-l'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-di-hydroxy-la-es- Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat; -pent-r-trans-l'-enyl) -cyclopentane-2a, 4a-di-hydroxy-la-es-dimethyl- (2-oxo-3R-methyl-4-cyclohexyl) butyl phosphonate;

sigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 124 bis 126°C, 35 DimethyI-[2-oxo-4-(2'-nor-bornyl)]-butyl-phosphonat; acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate, m.p. 124-126 ° C, 35 dimethyl- [2-oxo-4- (2'-nor-bornyl)] butyl phosphonate;

bzw. 0,485 g des 3'R-Hydroxyepimers, Smp. 177 bis 179°C, Dimethyl-[2-oxo-4-(2'-tetrahydrofuryl)]-butyl-phosphonat; or 0.485 g of the 3'R-hydroxyepimer, mp 177 to 179 ° C, dimethyl- [2-oxo-4- (2'-tetrahydrofuryl)] butyl phosphonate;

erhält. Dimethyl- [2-oxo-4-(2'-tetrahydrothiophenyl)] -butyl-phos- receives. Dimethyl- [2-oxo-4- (2'-tetrahydrothiophenyl)] butyl-phos-

phonat; phonat;

Beispiel 31 Dimethyl-[2-oxo-4-(l'-adamantyl)]-butyl-phosphonat; Example 31 Dimethyl- [2-oxo-4- (l'-adamantyl)] butyl phosphonate;

Verwendet man 950 mg Dimethyl-(2'-oxo-3'S-methyl-4'- 40 Dimethyl-[2-oxo-4-(2-bicyclo-[2,2,2]-octyI)]-butyl-phospho- If 950 mg of dimethyl- (2'-oxo-3'S-methyl-4'- 40 dimethyl- [2-oxo-4- (2-bicyclo- [2,2,2] -octyI)] - butyl-phospho-

-cyclohexyl)-butylphosphonat anstelle des in Beispiel 30 ver- nat; -cyclohexyl) -butylphosphonate instead of the verat in Example 30;

wendeten Phosphonats und verwendet man als Halogenier- Dimethyl-(2-oxo-4-cycloheptyl)-butyl-phosphonat; used phosphonate and used as halogenating dimethyl (2-oxo-4-cycloheptyl) butyl phosphonate;

mittel 480 mg N-Bromacetamid, so erhält man bei der Um- Dimethyl-[l-oxo-4-(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-butyl-phos- medium 480 mg of N-bromoacetamide, the Um-dimethyl- [l-oxo-4- (4'-tert-butyl) -cyclohexyl] -butyl-phos-

setzung mit dem p-Phenylbenzoataldehyd das 5ß-(2'-Brom-3'- phonat; settlement with the p-phenylbenzoate aldehyde the 5β- (2'-bromo-3'-phonate;

-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-di- 45 Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopropyl)-butyl-phosphonat; -oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexylpent-l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-di- 45 dimethyl- (2-oxo-4-cyclopropyl) butylphosphonate;

hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenyl- Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat; hydroxycyclopentane-1 a-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenyl-dimethyl- (2-oxo-4-cyclopentyl) butyl phosphonate;

benzoat, Smp. 144 bis 146°C. Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat; benzoate, mp 144-146 ° C. Dimethyl (2-oxo-3S-methyl-4-cyclopentyl) butyl phosphonate;

Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat; Dimethyl- (2-oxo-3R-methyl-4-cyclopentyl) butyl phosphonate;

Beispiel 32 Dimethyl-(2-oxo-3-cyclohexyI)-propyl-phosphonat; Example 32 Dimethyl (2-oxo-3-cyclohexyl) propyl phosphonate;

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 30 un- 50 Dimethyl-(2-oxo-3-cyclopentyl)-propyl-phosphonat; If you work according to the instructions in Example 30 and 50- dimethyl (2-oxo-3-cyclopentyl) propyl phosphonate;

ter Verwendung von 0,95 g Dimethyl-(2-oxo-3'R-methyl- Dimethyl-[2-oxo-3-(l'-adamantyi)]-propyl-phosphonat; using 0.95 g of dimethyl (2-oxo-3'R-methyl-dimethyl- [2-oxo-3- (l'-adamantyi)] propyl phosphonate;

-cyclohexyl)-butylphosphonat und N-Bromcaprolactam als Dimethyl-(2-oxo-5-cyclohexyl)-pentyl-phosphonat; -cyclohexyl) -butylphosphonate and N-bromocaprolactam as dimethyl- (2-oxo-5-cyclohexyl) -pentyl-phosphonate;

Halogenierungsmittel, so erhält man 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'R- erhält man beim Arbeiten gemäss Beispielen 22, 23, 24 und Halogenating agent, 5ß- (2'-bromo-3'-oxo-4'R- is obtained when working according to Examples 22, 23, 24 and

-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxy- 28 die entsprechenden 1-Halogen- (d.h. 1-Chlor- bzw. -methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxy- 28 the corresponding 1-halogen (i.e. 1-chloro or

cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 55 l-Brom)-phosphonate. cyclopentan-la-acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate, mp. 55 l-bromo) phosphonates.

139 bis 141°C. 139 to 141 ° C.

Beispiel 36 Example 36

Beispiel 33 Durch Alkylierung eines 4-Esters, insbesondere von 4-p- Example 33 By Alkylation of a 4-ester, in particular 4-p-

In eine Suspension von 72 mg 80%igem Natriumhydrid -Phenylbenzoat von 5ß-Formyl-cyclopentan-2a,4a-dihy- In a suspension of 72 mg of 80% sodium hydride phenyl benzoate of 5β-formyl-cyclopentane-2a, 4a-dihy-

in Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 680 mg 60 droxv-1 a-essigsäure-y-lacton, mit einem Bromphosphonat a solution of 680 mg 60 droxv-1 a-acetic acid-y-lactone, with a bromophosphonate, is added dropwise to benzene

Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)-butylphosphonat in 10 ml unter Anwendung einer der Methoden gemäss Beispielen 25 Dimethyl (2-oxo-4-cyclopentyl) butylphosphonate in 10 ml using one of the methods according to Examples 25

Benzol hinzu. Nach dem Rühren während 90 Minuten ver- bis 34 entweder unter Verwendung eines der in Beispiel 35 Add benzene. After stirring for 90 minutes, add up to 34 using either of those in Example 35

setzt man mit 370 mg N-Chlorsuccinimid, worauf man wäh- beschriebenen Halogenphosphonate oder durch Erzeugen des rend weiteren 30 Minuten rührt. Halogenphosphonats in situ durch Umsetzung mit einem it is mixed with 370 mg of N-chlorosuccinimide, whereupon stirring is carried out as described halogen phosphonates or by generating the rend for a further 30 minutes. Halogen phosphonate in situ by reaction with a

Das so erhaltene Carbanion des Chlorphosphonats wird 55 geeigneten N-Bomimid erhält man die folgenden 2a,4a-Di- The carbanion of the chlorophosphonate thus obtained is 55 suitable N-bomimide, the following 2a, 4a-di-

mit einer Lösung von 0,875 g 5ß-Formyl-cyclopentan-2a,4a- hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-ester, insbeson- with a solution of 0.875 g of 5β-formyl-cyclopentane-2a, 4-hydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-y-lactone-4-ester, in particular

-dihydroxy-la-essigsäure-y-Iacton-p-phenylbenzoat in 20 ml dere die 2a,4a-DihydroxycycIopentan-la-essigsäure-y-lacton- -dihydroxy-la-acetic acid-y-lactone-p-phenylbenzoate in 20 ml of which the 2a, 4a-dihydroxycycIopentan-la-acetic acid-y-lactone-

Benzol versetzt. Dann wird während weiteren 20 Minuten -4-p-phenylbenzoate, mit den folgenden 5ß-Substituenten: Benzene added. Then, for a further 20 minutes, -4-p-phenylbenzoate with the following 5β substituents:

i i

21 21st

617186 617186

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl); Smp. 158,5 - 159,5°C; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-cyclohexylpent-1 'trans-1' enyl); 158.5-159.5 ° C;

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans- 5β- (2'-bromo-3'-oxo-4 '(S, R) -methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-

- l'-enyl); M+ m/e 580, 578; - l'-enyl); M + m / e 580, 578;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyI-pent-l'-trans--l'-enyl); Smp. 144 - 146°C; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans - l'-enyl); Mp 144-146 ° C;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans- 5β- (2'-bromo-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-

- l'-enyl); Smp. 139 - 141°C; - l'-enyl); Mp 139-141 ° C;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-(2'-nor-bornvl)-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 578, 576; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5 '- (2'-nor-bornvl) -pent-l'-trans-l'-enyl); M + m / e 578, 576;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-5'-(2'-tetrahydrof uryl)-pent-1 '-trans-1 '--enyl); M+ m/e 554, 552; 5β- (2'-bromo-3 '-oxo-5' - (2'-tetrahydrofuryl) -pent-1 '-trans-1' --enyl); M + m / e 554, 552;

5ß-(2-Brom-3'-oxo-5'-(2'-tetrahydrothiophenyl)-pent-l'-trans- 5β- (2-bromo-3'-oxo-5 '- (2'-tetrahydrothiophenyl) -pent-l'-trans-

- l'-enyl); M+ m/e 570, 568; - l'-enyl); M + m / e 570, 568;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-adamantyl-pent-l'-trans-r-enyI); Smp. 161 - 163°C; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-adamantyl-pent-l'-trans-r-enyI); Mp 161-163 ° C;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+ m/e 592,590; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-bicyclo- [2,2,2] octyl-pent-l'-trans-r-enyl); M + m / e 592.590;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 552, 550; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M + m / e 552, 550;

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-5 '-cyclopropyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl); M+ m/e 524, 522; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5 '-cyclopropylpent-1' -trans-1 '-enyl); M + m / e 524, 522;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-(4'-tert.-butyl)-cyclohexyI-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 622, 620; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5 '- (4'-tert-butyl) cyclohexyl pent-l' - trans-l'-enyl); M + m / e 622, 620;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-4'S-methyl-5'-cyclopentyI-pent-1 '-trans--l'-enyl); M+m/e 566, 564; 5β- (2'-bromo-3 '-oxo-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-1' trans - l'-enyl); M + m / e 566, 564;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans--l'-enyl); M+ m/e 566, 564; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans - l'-enyl); M + m / e 566, 564;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-l'-enyl), Smp. 184- 185°C; 5β- (2'-bromo-3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-l'-enyl), mp. 184-185 ° C;

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans- l'-enyl); M+ m/e 538,536; 5 β- (2'-bromo-3'-oxo-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans-l'-enyl); M + m / e 538.536;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-4'-adamantyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); Smp. 171 bis 172°C; 5 β- (2'-bromo-3 '-oxo-4'-adamantyl-but-1' -trans-1 '-enyl); Mp 171-172 ° C;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-6'-cyclohexyl-hex-1 '-trans-1 '-enyl), Smp. 148 bis 149°C. 5 β- (2'-bromo-3 '-oxo-6'-cyclohexyl-hex-1' -trans-1 '-enyl), mp. 148 to 149 ° C.

Alle diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre magnetischen Resonanzspektren aus, in welchen das olefinische Proton als Dublett mit Zentrum bei ungefähr 6,94 5 mit einer Kopplungskonstante JAB = 9 Hz mit dem 5a Proton des Cyclopentanringes in Erscheinung tritt. In den geometrischen Brom-cis-enonisomeren zeigt sich das gleiche olefinische Proton als Dublett mit Zentrum bei 6,18 5 mit einer Kopplungskonstante JAB = 10,2 Hz. All of these compounds are distinguished by their magnetic resonance spectra, in which the olefinic proton appears as a doublet with a center at approximately 6.94 5 with a coupling constant JAB = 9 Hz with the 5a proton of the cyclopentane ring. In the geometric bromine-cis-enone isomers, the same olefinic proton appears as a doublet centered at 6.18 5 with a coupling constant JAB = 10.2 Hz.

Beispiel 37 Example 37

In eine Lösung von 0,05 Mol Zinkborhydrid in Äther (250 ml) wird eine Lösung von 2,4 g 5ß-(2'-Chlor-3'-oxo-4'S--methyl-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-v-Iacton-4-p-phenylbenzoat, gelöst in 30 ml Dimethoxyäthan, eingerührt. 30 Minuten nach der Zugabe des letzten Teiles des Reaktionsmittels wird das überschüssige Reaktionsmittel durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kochsalzlösung zersetzt. Der Niederschlag von Zn(OH)2 wird durch Ansäuern mit 2n-Schwefelsäure gelöst und die organische Phase abgetrennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist, dann getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 450 g Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther eluiert, wobei man 1,24 g 5ß-(2'--Chlor-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton--4-p-phenylbenzoat und 0,61 g des 3'R-epimeren Alkohols erhält. IR: 3250 cm-1: OH-Absorption: 1710 cm-1: Ester-Ab-sorption und 1760 cm-1; y-Lacton und 0,61 g des 3'R epime-ren Alkohols; IR: 3250 cm-1: OH-Absorption: 1710 cm-1: Ester-Absorption und 1760 cm-1: y-Lacton. A solution of 2.4 g of 5β- (2'-chloro-3'-oxo-4'S - methyl-cyclopentyl-pent-1 '-trans) is dissolved in a solution of 0.05 mol of zinc borohydride in ether (250 ml). 1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-1 a-acetic acid-v-lactone-4-p-phenylbenzoate, dissolved in 30 ml of dimethoxyethane. 30 minutes after the addition of the last part of the reactant, the excess reactant is decomposed by carefully adding a saturated saline solution. The precipitate of Zn (OH) 2 is dissolved by acidification with 2N sulfuric acid and the organic phase is separated, washed until it is neutral, then dried and the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on 450 g of silica gel and eluted with a mixture of methylene chloride and ethyl ether, 1.24 g of 5β- (2 '- chloro-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l' -trans - 1'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-y-lactone - 4-p-phenylbenzoate and 0.61 g of the 3'R-epimeric alcohol. IR: 3250 cm-1: OH absorption: 1710 cm-1: ester absorption and 1760 cm-1; y-lactone and 0.61 g of the 3'R epimeric alcohol; IR: 3250 cm-1: OH absorption: 1710 cm-1: ester absorption and 1760 cm-1: y-lactone.

Beispiel 38 Example 38

80 mg Natriumborhydrid werden in eine Lösung von 0,4 g 5 ß-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p--phenylbenzoat in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid, gekühlt auf —5°C bis — 10°C, eingerührt. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei dieser Temperatur wird das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe von 15 %iger wässriger Essigsäure zersetzt und das Gemisch im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser und Äthylenchlorid aufgenommen und die organische Schicht solange gewaschen, bis sie neutral ist. Dann wird zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt, bestehend aus einer Mischung der beiden 3'S- und 3'R-epimeren Alkohole, wird über 80 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Äther und Isopropyläther im Mischungsverhältnis von 75 : 25 erhält man 0,15 g 5ß-(2'-Chlor-3'S--hydroxy-5'-cyclopentyI-pent-l'-trans-r-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-Iacton-4-p-pheny lbenzoat und 0,1 g des 3'R-Alkohols. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 3301 cm-1: OH und 0,1 g des 3'R-Alkohols. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 3295 -cm-1: OH. 80 mg of sodium borohydride are dissolved in a solution of 0.4 g of 5β- (2'-chloro-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) - 2a, 4a-dihydroxycyclopentane -la-acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 10 ml of methanol and 5 ml of methylene chloride, cooled to -5 ° C. to -10 ° C., stirred in. After stirring for 30 minutes at this temperature, the excess reactant is decomposed by adding 15% aqueous acetic acid and the mixture is evaporated in vacuo. The residue is taken up in a mixture of water and ethylene chloride and the organic layer is washed until it is neutral. Then it is evaporated to dryness. The crude product, consisting of a mixture of the two 3'S and 3'R epimeric alcohols, is chromatographed over 80 g of silica gel. Elution with a mixture of ether and isopropyl ether in a mixing ratio of 75:25 gives 0.15 g of 5β- (2'-chloro-3'S - hydroxy-5'-cyclopentene-l'-trans-r-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane-1 a-acetic acid-y-lactone-4-p-phenybenzoate and 0.1 g of the 3'R alcohol. IR: 1760 cm-1: y-lactone; 3301 cm-1: OH and 0.1 g of the 3'R alcohol. IR: 1760 cm-1: y-lactone; 3295 cm-1: OH.

Beispiel 39 Example 39

Ersetzt man beim Arbeiten gemäss Beispiel 38 das trans-Enonderivat durch 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-(2'-tetrahydro-f uryl)-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--essigsäure-y-Iacton-4-p-phenylbenzoat, so erhält man die beiden epimeren Alkohole, welche nach dem Eluieren über einer Kieselgelsäule mittels einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther (Mischungsverhältnis 90 : 10) 0,10 g 5 ß-(2'-Brom-3 'R-hydroxy-5'-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-1 '-trans--l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-Iacton--4-p-phenylbenzoat M+ m/e 556, 554 und 0,21 g des epimeren 3'S-Alkohols M+ m/e 556, 554 liefern. In eine Lösung von 0,7 g dieser Verbindung in 30 ml wasserfreiem Methanol werden 210 mg Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur während 4 Stunden eingerührt, worauf man durch Zugabe von 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und 10%iger wässriger Kochsalzlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist, dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei man das folgende freie Dihydroxy-lacton: 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-- l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure--y-lacton (0,49 g) erhält. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 3310 cm-1: Hydroxy. If the trans-enone derivative is replaced by 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5 '- (2'-tetrahydro-furyl) -pent-1' -trans-1 '-enyl) when working according to Example 38 -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a - acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate, the two epimeric alcohols are obtained which, after elution over a silica gel column, using a mixture of methylene chloride and ethyl ether (mixing ratio 90: 10 ) 0.10 g 5 β- (2'-bromo-3 'R-hydroxy-5' - (2'-tetrahydrofuryl) -pent-1 '-trans - l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane la-acetic acid-y-lactone - 4-p-phenylbenzoate M + m / e 556, 554 and 0.21 g of the epimeric 3'S alcohol M + m / e 556, 554. 210 mg of potassium carbonate are stirred into a solution of 0.7 g of this compound in 30 ml of anhydrous methanol at room temperature for 4 hours, after which it is neutralized by adding 15% aqueous acetic acid. The methanol is removed in vacuo and the residue is taken up between ethyl acetate and 10% aqueous sodium chloride solution. The organic layer is separated, washed until neutral, then dried and the solvent evaporated, giving the following free dihydroxy-lactone: 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5- (2'-tetrahydrofuryl) -pent-- l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-acetic acid - y-lactone (0.49 g). IR: 1760 cm-1: y-lactone; 3310 cm-1: hydroxy.

Zu einer Lösung dieser Verbindung in 20 ml wasserfreiem Benzol gibt man 0,35 g 2,3-Dihydropyran und eine Lösung von 2,5 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzol hinzu. 0.35 g of 2,3-dihydropyran and a solution of 2.5 mg of p-toluenesulfonic acid in benzene are added to a solution of this compound in 20 ml of anhydrous benzene.

Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, anschliessend mit einer 3 %igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan, Äthylacetat und Pyridin (Mischungsverhältnis 80 : 20 : 0,1) eluiert, wobei man 0,675 g reinen 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy--5-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-Iacton-3 'S,4a-bis-THP-äther erhält. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 1258, 962 cm-1: Acetal. The mixture is then kept at room temperature for 3 hours, then washed with a 3% aqueous potassium carbonate solution and then with water until it is neutral. After removal of the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane, ethyl acetate and pyridine (mixing ratio 80: 20: 0.1), 0.675 g of pure 5β- (2'-bromo-3'S- hydroxy - 5- (2'-tetrahydrofuryl) pent-l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-acetic acid-y-lactone-3 'S, 4a-bis- THP ether receives. IR: 1760 cm-1: y-lactone; 1258, 962 cm-1: acetal.

Beispiel 40 Example 40

In eine Lösung von 1,3 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl--5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclo-pentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 20 ml CHXla und 25 ml Methanol, gekühlt auf — 10°C, werden In a solution of 1.3 g of 5ß- (2'-bromo-3'-oxo-4'S-methyl - 5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclo- pentan-1 a-acetic acid-y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 20 ml of CHXla and 25 ml of methanol, cooled to -10 ° C

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

SO SO

55 55

60 60

65 65

617186 617186

22 22

120 mg Natriumborhydrid eingerührt und das Gemisch dann während 30 Minuten auf 0 bis 2°C gehalten, um eine vollständige Reduktion der Ketogruppe zu erhalten. Nach dem Neutralisieren mit 15%iger wässriger Essigsäure und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in eine Kieselgelsäule (250 g) übergeführt und mit Äthyläther versetzt. Dann werden zuerst 0,72 g 5ß-(2'-Brom-3'S--hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat M+ m/e 582, 580 und hierauf 0,36 g des epimeren 3'S-Alkohols eluiert. IR: 3295 cm-1 Hydroxy: 1760 cm-1; y-Lacton: 1710 Esterbande. 120 mg of sodium borohydride were stirred in and the mixture was then kept at 0 to 2 ° C. for 30 minutes in order to obtain a complete reduction of the keto group. After neutralizing with 15% aqueous acetic acid and evaporating the solvent in vacuo, the residue is transferred to a silica gel column (250 g) and ethyl ether is added. Then first 0.72 g of 5β- (2'-bromo-3'S - hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) - 2a, 4a-dihydroxycyclopentane-1 a-acetic acid-y-lactone-4-p-phe-nylbenzoate M + m / e 582, 580 and then 0.36 g of the epimeric 3'S alcohol eluted. IR: 3295 cm-1 hydroxy: 1760 cm-1; y-lactone: 1710 ester band.

Der 3'S-Alkohol wird hierauf in 25 ml Methanol mit 6 ml einer wässrigen 20% igen Kaliumcarbonatlösung während 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und bei Zimmertemperatur während 2 Stunden stehen gelassen. Diese ausgeschiedenen Salze werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf man das so erhaltene Produkt mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Auf diese Weise erhält man 0,46 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-4'S-methyl-5'-cycIohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a--dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-v-Iacton. M+ m/e 402, 400. The 3'S alcohol is then treated in 25 ml of methanol with 6 ml of an aqueous 20% potassium carbonate solution for 1 hour under reflux. The reaction mixture is then cooled, acidified to a pH of 1 and left at room temperature for 2 hours. These precipitated salts are removed by filtration and the filtrate is concentrated in vacuo to a small volume, whereupon the product thus obtained is extracted with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate. In this way, 0.46 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cycIohexyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) -2a, 4a-- dihydroxycyclopentane-1 a-acetic acid v-lactone. M + m / e 402, 400.

Eine Lösung dieses Produktes in wasserfreiem Benzol wird mit 0,4 g l,4-Diox-2-en und 4 mg wasserfreier p-Toluol-sulfonsäure während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die organische Phase wird hierauf mit 5%igem Ka-liumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 0,68 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy--4'S-methyi-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-3',4-bis-DIOX-äther. M+ m/e 574, 572. A solution of this product in anhydrous benzene is reacted with 0.4 g l, 4-diox-2-ene and 4 mg anhydrous p-toluenesulfonic acid for 3 hours at room temperature. The organic phase is then washed with 5% potassium carbonate and then with water until it is neutral, after which it is dried and evaporated to dryness. In this way, 0.68 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyi-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) -2a, 4a-dihy- Droxycyclopentan-1 a-acetic acid-y-lactone-3 ', 4-bis-DIOX ether. M + m / e 574, 572.

Beispiel 41 Example 41

Geht man von den l'-trans-2-Halogen-3'-oxo-ketonen gemäss Beispiel 36 oder von anderen zuvor beschriebenen Verbindungen aus und arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 30, 37, 38, 39 und 40 unter Reduktion der a-Halo-genenongruppe entweder mittels einer Lösung von Zinkborhydrid in Äther oder mittels Natriumborhydrid in Methanol, so erhält man die epimeren 2'-Halogen-3'S-hydroxy- bzw. 2'-Halogen-3'R-hydroxyalkohole, die man durch Säulenchromatographie trennt, um dann zu den individuellen epimeren 4-Esterderivate zu gelangen, welche man hierauf verseift, worauf man die folgenden 2a,4a-Dihydroxycyclopen-tan-la-essigsäure-y-lactone erhält: If one starts from the l'-trans-2-halo-3'-oxo-ketones according to Example 36 or from other compounds described above and one works according to the information according to Examples 30, 37, 38, 39 and 40 while reducing the a -Halo-genenone group either by means of a solution of zinc borohydride in ether or by means of sodium borohydride in methanol, the epimeric 2'-halogen-3'S-hydroxy- or 2'-halogen-3'R-hydroxyalcohols are obtained, which are separated by column chromatography to then arrive at the individual epimeric 4-ester derivatives, which are then saponified, whereupon the following 2a, 4a-dihydroxycyclopen-tan-la-acetic acid-y-lactones are obtained:

5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pent- 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-4 '(S, R) -methyl-5'-cyclopentyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+m/e 344, 342; - l'-trans-l'-enyl); M + m / e 344, 342;

5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 330, 328; 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M + m / e 330, 328;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans- l'-enyl); M-m/e 388, 386; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-l'-enyl); M-m / e 388, 386;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent- 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4 '(S, R) -methyl-5'-cyclohexyl-pent-

- l'-trans-l'-envl); M+ m/e 402, 400; - l'-trans-l'-envl); M + m / e 402, 400;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r--trans-l'-enyl): M+ m/e 402, 400; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r - trans-l'-enyl): M + m / e 402, 400;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent--l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 402, 400; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexylpent - l'-trans-l'-enyl); M + m / e 402, 400;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-nor-bornyl)-pent-1 '-trans-1 '--enyl); M+ m/e 400, 398; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-nor-bornyl) -pent-1' -trans-1 '--enyl); M + m / e 400, 398;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 376, 374; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-tetrahydrofuryl) pent-l' - trans-l'-enyl); M + m / e 376, 374;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrothiophenyl)-pent- 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-tetrahydrothiophenyl) -pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+m/e 392, 390; - l'-trans-l'-enyl); M + m / e 392, 390;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(adamantyl)-pent-l'-trans-r--enyl); [a]D = +92° (CHC13); 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (adamantyl) pent-l'-trans-r-enyl); [a] D = + 92 ° (CHC13);

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 414, 412; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-bicyclo [2,2,2] octyl-pent-1 '- trans-1'-enyl); M + m / e 414, 412;

5 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-1 '-trans-1 '--enyl); M+ m/e 402,400; 5 5 ß- (2'-Bromo-3 'S-hydroxy-5'-cycloheptylpent-1' -trans-1 '--enyl); M + m / e 402,400;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopropyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+ m/e 346, 344; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclopropylpent-l'-trans-r-enyl); M + m / e 346, 344;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4-tert.-butyl)-cyclohexyl-pent-l'-io -trans-l'-enyl); M+ m/e 444, 442; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 374, 372; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (4-tert-butyl) cyclohexyl-pent-l'-io-trans-l'-enyl); M + m / e 444, 442; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M + m / e 374, 372;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyI-5'-cyclopentyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 388, 386; is 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 388, 386; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l '- trans-l'-enyl); M + m / e 388, 386; is 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l '- trans-l'-enyl); M + m / e 388, 386;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); M- m/e 374, 372; 5 β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1' -enyl); M-m / e 374, 372;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans- l'-enyl); 20 M* m/e 360, 358; 5 β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans-l'-enyl); 20 M * m / e 360, 358;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-adamantyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); [a]D = +83° (CHCy; 5 β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-adamantyl-but-1 '-trans-1' -enyl); [a] D = + 83 ° (CHCy;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl); M+ m/e 402,400; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-1'-trans-r-enyl); M + m / e 402,400;

25 welche dann mit 2,3-Dihydropyran oder 1,4-Diose-2-en umgesetzt werden. 25 which are then reacted with 2,3-dihydropyran or 1,4-diose-2-ene.

Beispiel 42 Example 42

Eine Lösung von 7,2% DIB A in 16 ml Toluol wird in-30 nerhalb von 15 Minuten in eine Lösung von 1,1 g 5ß-(2'--Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-1 '-enyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y--lacton-3',4-bis-DIOX-äther in trockenem Toluol, gekühlt auf —60°C, eingerührt. Dann wird während 30 Minuten weiter 35 gerührt, das Reaktionsgemisch anschliessend mit 2n-Isopro-panol in Toluol behandelt und'nach 10 Minuten auf 0 bis 2°C erwärmen gelassen und anschliessend mit 1 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2,5 g Celite behandelt. Anschliessend wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur 40 Trockne eingedampft, wobei man 1,05 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hy-droxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyI)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-äthanal-y-lactol-3',4-bis--DlOX-äther erhält. M+-H20 = m/e 500, 498. A solution of 7.2% DIB A in 16 ml of toluene is dissolved in a solution of 1.1 g of 5β- (2 '- chloro-3'S-hydroxy-4' (S, R) - within 15 minutes within 30 minutes. methyl-5'-cyclohexyl-pent-l '- trans-1' -enyl-2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-y - lactone-3 ', 4-bis-DIOX ether in dry toluene, cooled to -60 ° C. Then stirring is continued for 30 minutes, the reaction mixture is then treated with 2N-isopropanol in toluene and, after 10 minutes, allowed to warm to 0 ° to 2 ° C. and then with 1 ml of water, 2 g of anhydrous sodium sulfate and 2.5 g of celite are treated, the mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, giving 1.05 g of 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-4 '(S , R) -methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyI) - 2a, 4a-dihydroxycyclopentan-la-äthanal-y-lactol-3 ', 4-bis - DlOX ether M + -H20 = m / e 500, 498.

45 Beispiel 43 45 Example 43

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 42 unter Umsetzung von 0,57 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--essigsäure-y-lacton-3'S,4-bis-THP-äther mit 4,4 ml 0,5-mola-50 rer DIBA-Lösung, so erhält man 0,57 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-5'-cvclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3'S,4-bis-THP-äther. M+-H20 = m/e 540, 538. If the procedure according to Example 42 is followed, 0.57 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) -2a, 4a is reacted -dihydroxycyclopentan-1 a - acetic acid-y-lactone-3'S, 4-bis-THP ether with 4.4 ml of 0.5-mola-50 rer DIBA solution, 0.57 g of 5β- (2 '-Brom-3'S-hy-droxy-5'-cvclohexyl-pent-1' -trans-1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3'S, 4-bis -THP ether. M + -H20 = m / e 540, 538.

55 Beispiel 44 55 Example 44

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung einer 70% igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alu-miniumhydrid in 0,58 ml Benzol und 4 ml Toluol tropfenweise in eine Lösung von 0,68 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-60 -5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-3',4-bis-THP-äther in 25 ml wasserfreiem Toluol, gekühlt auf —60°C bis —65°C, eingerührt. In a nitrogen atmosphere, a mixture of a 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in 0.58 ml of benzene and 4 ml of toluene is added dropwise to a solution of 0.68 g of 5β- (2nd '-Brom-3'S-hydroxy-60 -5' - (2 "-tetrahydrofuryl) -pent-r-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-y-lactone-3 ', 4-bis-THP ether in 25 ml of anhydrous toluene, cooled to -60 ° C to -65 ° C, stirred.

Nach weiterem Rühren während 3 Stunden wird das 65 überschüssige Reaktionsmittel durch vorsichtige Zugabe einer 5% igen Acetonlösung in Toluol versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch auf 0 bis 2°C erwärmen gelassen, dann mit einer gesättigten Lösung von NaH2P04 (3 ml) behandelt After stirring for a further 3 hours, the 65 excess reagent is added by carefully adding a 5% acetone solution in toluene. After 10 minutes the mixture is allowed to warm to 0-2 ° C, then treated with a saturated solution of NaH2P04 (3 ml)

23 23

617186 617186

und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,66 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydioxy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-l'-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol--3'S,4-bis-THP-äther M+-H20 = m/e 528, 526, erhält. 0,4 g dieser Verbindung werden in 8 ml Aceton mit 4 ml einer O,2n-Oxalsäurelösung behandelt und hierauf während 90 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. and the crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, 0.66 g of 5β- (2'-bromo-3'S-hydioxy-5 '- (2 "-tetrahydrofuryl) -pent-l'-trans - 1' -enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol - 3'S, 4-bis-THP ether M + -H20 = m / e 528, 526. 0.4 g of this compound are in 8 ml of acetone treated with 4 ml of an O, 2n-oxalic acid solution and then refluxed for 90 minutes, the solvent is removed in vacuo and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with a saturated ammonium sulfate solution until they become neutral are what you dry and evaporate to dryness.

Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Diäthylacetat (Mischungsverhältnis 70 : 30) eluiert, wobei man 0,25 g reines 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrofuryI)-pent-r-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol erhält, M+-H20 = m/e 356, 354. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane and diethyl acetate (mixing ratio 70:30), 0.25 g of pure 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-tetrahydrofuryI) -pent-r-trans - 1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol, M + -H20 = m / e 356, 354.

Beispiel 45 Example 45

Geht man von einem der Cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-3',4-bis-aceta!äther (3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis--DlOX-äther), wie sie in Beispiel 41 aufgezählt worden sind, aus und reduziert man die y-Lactongruppe mit DIBA nach den Angaben gemäss Beispielen 42 und 43 oder mittels Na-trium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid gemäss den Angaben in Beispiel 41, so erhält man die 3'4-Bis-acetaläther (3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis-DIOX-äther) der folgenden 2a,4a-Dihydroxycyclopentan-la-äthanal-y-lactole mit den folgenden 5ß-Substituenten: If you start from one of the cyclopentane-la-acetic acid-y-lactone-3 ', 4-bis-aceta! Ether (3', 4-bis-THP ether and 3 ', 4-bis - DlOX ether), as enumerated in Example 41, and the y-lactone group is reduced with DIBA as described in Examples 42 and 43 or with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride as described in Example 41, see above you get the 3'4-bis-acetal ether (3 ', 4-bis-THP ether and 3', 4-bis-DIOX ether) of the following 2a, 4a-dihydroxycyclopentane-la-ethane-y-lactols with the following 5ß substituents:

5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pent- 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-4 '(S, R) -methyl-5'-cyclopentyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 496,494 als THP-Äther; - l'-trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 496.494 as THP ether;

5 ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent 1 '-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 486, 484 als DIOX-Äther; 5β- (2'-chloro-3'S-hydroxy-5'-cyclopentylpent 1 '-trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 486, 484 as DIOX ether;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M--H..0 m/e 540, 538 als THP-Äther; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclohexylpent-l'-trans-l'-enyl); M - H..0 m / e 540, 538 as THP ether;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent- 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4 '(S, R) -methyl-5'-cyclohexyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 558, 556 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyI-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 554, 552 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 554, 552 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-nor-bornyl)-pent-r-trans-r--enyl); M+-H20 m/e 552, 550 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-1'--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 528, 526 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrothiophenyl)-pent- - l'-trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 558, 556 as DIOX ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l '- trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 554, 552 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r - trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 554, 552 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-nor-bornyl) -pent-r-trans-r - enyl); M + -H20 m / e 552, 550 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-tetrahydrofuryl) -pent-1' - trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 528, 526 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (2 "-tetrahydrothiophenyl) -pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 548, 546 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(adamantyl)-pent-l'-trans-r--enyl); [a]D = +12° (CHC13) als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-pent-r--trans-l'enyl); M+-H20 m/e 566, 564 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+-H..0 m/e 558, 556 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopropyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+-H20 m/e 498, 496 als THP-Äther; - l'-trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 548, 546 as DIOX ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5 '- (adamantyl) pent-l'-trans-r-enyl); [a] D = + 12 ° (CHC13) as DIOX ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-bicyclo- [2,2,2] octyl-pent-r - trans-l'enyl); M + -H20 m / e 566, 564 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-l'-trans-r-enyl); M + -H..0 m / e 558, 556 as DIOX ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclopropylpent-l'-trans-r-enyl); M + -H20 m / e 498, 496 as THP ether;

5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-5 '-(4' '-tert.-butyl)-cyclohexyl-pent- 5β- (2'-bromo-3 'S-hydroxy-5' - (4 '' tert-butyl) cyclohexyl pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 596, 594 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'--enyl); M+-H.0 m/e 526, 524 als THP-Äther; - l'-trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 596, 594 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-1 '- enyl); M + -H.0 m / e 526, 524 as THP ether;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cycIopentyl-pent-1 '--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 540, 538 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cycIopentyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 544, 542 als DIOX-Äther; 5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); M+-H..0 m/e 526, 524 als THP-Äther; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-1 '- trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 540, 538 as THP ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l '- trans-l'-enyl); M + -H20 m / e 544, 542 as DIOX ether; 5 β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1' -enyl); M + -H.0 m / e 526, 524 as THP ether;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-l'-trans-l'-enyl); M+-H,0 m/e 516, 514 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-adamantyl-but- l'-trans-1 '-enyl); [a]D = -2° (CHC13) als THP-Äther; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-l'-trans-l'-enyl); M + -H, 0 m / e 516, 514 as DIOX ether; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-adamantyl-but-1'-trans-1 '-enyl); [a] D = -2 ° (CHC13) as THP ether;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyI-hex-1 '-trans-1 '-enyl); M+-H20 m/e 554, 552 als THP-Äther; 5β- (2'-bromo-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-1 '-trans-1' -enyl); M + -H20 m / e 554, 552 as THP ether;

sowie deren 3'R-epimeren Alkohole, als 3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis-DIOX-äther, welche man gewünschtenfalls in einer Mischung von Aceton und O,2n-Oxalsäure unter Bildung der freien 3',4-Diole desacetalisieren kann. as well as their 3'R-epimeric alcohols, as 3 ', 4-bis-THP ether and 3', 4-bis-DIOX ether, which if desired in a mixture of acetone and O, 2n-oxalic acid to form the free 3 ', 4-diols can deacetalize.

Beispiel 46 Example 46

Eine Lösung von 2,6 g 5ß-Hydroxymethyl-2a,4«-dihy-droxycyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 38 ml Benzol-DMSO (Mischungsverhältnis 75 : 25) wird mit 4,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 7,5 ml einer Lösung von Trifluoracetat von Pyridin [2 ml Pyridin und 1 ml Tri-fluoressigsäure in 25 ml Benzol: DMSO (Mischungsverhältnis 75 :25)] zugegeben. A solution of 2.6 g of 5β-hydroxymethyl-2a, 4'-dihydroxycyclopentane-la-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 38 ml of benzene-DMSO (mixing ratio 75:25) is mixed with 4.6 g of dicyclohexylcarbodiimide and 7.5 ml of a solution of trifluoroacetate of pyridine [2 ml of pyridine and 1 ml of trifluoroacetic acid in 25 ml of benzene: DMSO (mixing ratio 75:25)) were added.

Nach 3 Stunden wird das überschüssige Reagens durch Umsetzung mit 2,8 g Oxalsäure in 6 ml Methanol versetzt, hierauf mit 80 ml Wasser und 80 ml Benzol verdünnt und filtriert. Dann wird das Filtrat solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 15 ml (Lösung des Aldehyds) einengt. After 3 hours, the excess reagent is reacted with 2.8 g of oxalic acid in 6 ml of methanol, then diluted with 80 ml of water and 80 ml of benzene and filtered. The filtrate is then washed until it is neutral, whereupon it is dried and concentrated in vacuo to a volume of 15 ml (solution of the aldehyde).

Zu einer Suspension von 334 mg 80%igem Natriumhydrid in 80 ml Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 3,92 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in 15 ml Benzol hinzu. Diese Lösung wird während 2 Stunden gerührt und die Lösung des Aldehyds hierauf zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten des Rührens wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 5%igem NaH2P04 und Kochsalzlösung gewaschen, bis es neutral ist. Dann wird zur Trockne eingedampft. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Hexan erhält man 2,38 g 5ß-(2'-Oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-1 '-enyl)-2a ,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y--lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 104 bis 106°C. A solution of 3.92 g of dimethyl (2-oxo-4-cyclohexyl) butylphosphonate in 15 ml of benzene is added dropwise to a suspension of 334 mg of 80% sodium hydride in 80 ml of benzene. This solution is stirred for 2 hours and the solution of the aldehyde is then added. After stirring for a further 20 minutes, the mixture is filtered and the filtrate washed with 5% NaH2P04 and brine until it is neutral. Then it is evaporated to dryness. After crystallization from hexane, 2.38 g of 5β- (2'-oxo-5'-cyclohexylpent-1 '- trans-1' -enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-y are obtained --lactone-4-p-phenylbenzoate, mp 104-106 ° C.

2 g dieser Verbindung werden in 20 ml Dimethoxyäthan und 40 ml Äthyläther gelöst und dann tropfenweise zu 250 ml 0,05-molarem Zinkborhydrid in Äthyläther hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird das überschüssige Reagens durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 2,1 g rohes 5ß-[3'(S,R)-Hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-l'-enyl]--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat erhält. 2 g of this compound are dissolved in 20 ml of dimethoxyethane and 40 ml of ethyl ether and then added dropwise to 250 ml of 0.05 molar zinc borohydride in ethyl ether. After 30 minutes, the excess reagent is destroyed by adding 2N sulfuric acid. The organic phase is separated, washed until it is neutral and then evaporated to dryness, 2.1 g of crude 5β- [3 '(S, R) -hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans- l'-enyl] - 2a, 4a-dihydroxycyclopentane-la-acetic acid-y-lactone-4-p-phe-nylbenzoate.

Diese Verbindung wird in 30 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 4,78 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid über Nacht bei Zimmertemperatur unter konstantem Rühren umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 120 ml Äthyläther verdünnt, filtriert und das Filtrat mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis es neutral ist. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Reaktionsprodukt im Vakuum auf einem Wasserbade bei einer niedrigeren Temperatur als 40°C eingedampft. Das rohe 5ß-(l'P, 2'£-Dibrom-3'(S,R)-hydroxy-5'-cyclohexyl-pentanyl)-2a,4a--dihy droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat (ungefähr 3 g) wird in 150 ml Aceton gelöst, auf 0°C gekühlt und durch Zugabe von 8,2 ml Jonesreagens oxydiert. Nach 5 Minuten wird das Produkt mit 7 Volumen Benzol verdünnt und solange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis es neutral ist. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Anschliessend versetzt man mit 2,5 ml Triäthylamin und lässt das ganze Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird das Gemisch mit 40%iger Zitronensäurelösung (3-mal mit jeweils 8 ml) This compound is dissolved in 30 ml of anhydrous THF and reacted with 4.78 g of pyrrolidone-2-hydrotribromide overnight at room temperature with constant stirring. Then the reaction mixture is diluted with 120 ml of ethyl ether, filtered and the filtrate washed with a saturated ammonium sulfate solution until it is neutral. After drying over magnesium sulfate, the reaction product is evaporated in vacuo on a water bath at a temperature lower than 40 ° C. The crude 5ß- (l'P, 2 '£ -dibromo-3' (S, R) -hydroxy-5'-cyclohexyl-pentanyl) -2a, 4a - dihy droxycyclopentan-1 a-acetic acid-y-lactone- 4-p-phenyl benzoate (approximately 3 g) is dissolved in 150 ml of acetone, cooled to 0 ° C. and oxidized by adding 8.2 ml of Jones reagent. After 5 minutes the product is diluted with 7 volumes of benzene and washed with a saturated ammonium sulfate solution until it is neutral. Then it is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to half the volume. Then 2.5 ml of triethylamine are added and the whole mixture is left to stand at room temperature overnight. Then the mixture with 40% citric acid solution (3 times with 8 ml each)

S S

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

617186 617186

24 24th

und hierauf mit Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und eindampft. Auf diese Weise erhält man 2,6 g des rohen Produktes, welches aus Äthyläther zum Auskristallisieren gebracht wird. Auf diese Weise erhält man 1,2 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 «--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 154 bis 156°C. and then washed with ammonium sulfate solution until it is neutral, after which it is dried and evaporated. In this way, 2.6 g of the crude product is obtained, which is crystallized from ethyl ether. In this way, 1.2 g of 5β- (2'-bromo-3'-oxo-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane-1 " - acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate, mp. 154 to 156 ° C.

Beispiel 47 Example 47

13,5 ml Sulfonylchlorid werden tropfenweise unter ständigem Rühren einer Lösung von 4,8 g 5ß-(3'-Oxo-5'-cyclo-hexyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 95 ml wasserfreiem Pyridin, gekühlt auf 0 bis 5°C, hinzugegeben und das Ganze während 16 Stunden bei 0 bis 2°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 500 ml kalte 2n-Schwefelsäure gegossen und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. 13.5 ml of sulfonyl chloride are added dropwise while continuously stirring a solution of 4.8 g of 5β- (3'-oxo-5'-cyclo-hexyl-pent-r-trans-l'-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane la - acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 95 ml of anhydrous pyridine, cooled to 0 to 5 ° C, added and the whole was stirred at 0 to 2 ° C for 16 hours. The reaction mixture is then poured into 500 ml of cold 2N sulfuric acid and extracted several times with ethyl acetate.

Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 4n-Schwefelsäurelösung, dann mit Wasser, dann mit 5%iger Na-triumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser solange gewaschen, bis sie neutral sind, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. 4,82 g des rohen Rückstandes werden durch Chromatographie über einer kurzen Kieselgelsäule (40 g) gereinigt. Durch Eluieren mit CHLC12 erhält man 2,96 g rohes 5ß-(2'--Chlor-3 '-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-di-hydroxycycIopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenyl-benzoat. M+ = m/e 522, 520. Die Verbindung kann auch aufgrund ihres NMR-Spektrums: Ht, 6,92 5 JAB = 9 Hz, identifiziert werden. The combined organic extracts are washed with 4N sulfuric acid solution, then with water, then with 5% sodium bicarbonate solution and finally again with water until they are neutral, then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 4.82 g of the crude residue are purified by chromatography on a short column of silica gel (40 g). Elution with CHLC12 gives 2.96 g of crude 5β- (2 '- chloro-3' -oxo-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1' -enyl) -2a, 4a-di-hydroxycyclopentane -la-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenyl-benzoate. M + = m / e 522, 520. The compound can also be identified on the basis of its NMR spectrum: Ht, 6.92 5 JAB = 9 Hz.

Beispiel 48 Example 48

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 46 durch Umsetzung von 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat mit den Natriumsalzen der folgenden Phosphonate, nämlich Dimethyl-(2-oxo-3--cyclohexyl-propylphosphonat und Dimethyl-(2-oxo-5-cyclo-hexyl)-pentylphosphonat, so werden 5ß-(3'-Oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-r-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 140 bis 142°C, [a]D = -128°C (CHC13), bzw. 5ß-(3'-Oxo-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 92 bis 93°C, [aJD = -118°C (CHCI3) erhalten. If the procedure according to Example 46 is followed by reaction of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxycyclopentan-la-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate with the sodium salts of the following phosphonates, namely dimethyl (2-oxo 3 - cyclohexyl-propylphosphonate and dimethyl- (2-oxo-5-cyclo-hexyl) -pentylphosphonate, so 5ß- (3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-r-enyl) -2a , 4a-dihydroxycyclopentane-1 a-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate, mp. 140 to 142 ° C, [a] D = -128 ° C (CHC13), or 5ß- (3 ' -Oxo-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl) -2a, 4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate, mp. 92 to 93 ° C , [aJD = -118 ° C (CHCI3) obtained.

Beispiel 49 Example 49

Eine Lösung von 300 mg 5ß-(3'-Oxo-6'-cyclohexyl-hex-- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycy clopentan-1 a-essigsäure--Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 360 mg Pyrrolidon-hydrotribromid gemischt und während 3 Stunden ständig gerührt, dann mit 20 ml Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,25 ml Tri-äthylamin versetzt und während 2 Stunden auf 25 bis 28°C gehalten, worauf man mit ln-Schwefelsäure und Wasser so lange wäscht, bis das Produkt neutral ist. A solution of 300 mg 5β- (3'-oxo-6'-cyclohexyl-hex-- l'-trans-1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxycy clopentan-1 a-acetic acid - Y-lactone-4 p-phenylbenzoate in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 360 mg of pyrrolidone hydrotribromide and stirred continuously for 3 hours, then diluted with 20 ml of benzene and filtered. 0.25 ml of triethylamine is added to the filtrate and the mixture is kept at 25 to 28 ° C. for 2 hours, after which it is washed with l-sulfuric acid and water until the product is neutral.

Hierauf wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,35 g rohes Produkt erhält. Nach dem Auskristallisieren lassen aus MeOH/CH2Cl2 erhält man 280 mg 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclohexyl-hex-r-trans-r-enyI)-2a,4a- The mixture is then dried and evaporated to dryness, giving 0.35 g of crude product. After crystallization from MeOH / CH2Cl2, 280 mg of 5β- (2'-bromo-3'-oxo-6'-cyclohexyl-hex-r-trans-r-enyI) -2a, 4a-

-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenyl-benzoat, Smp. 148 bis 149°C, [a]D = -96°C (CHC13). -dihydroxycyclopentan-1 a-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenyl-benzoate, mp. 148 to 149 ° C, [a] D = -96 ° C (CHC13).

Die gleiche Verbindung lässt sich auch durch die nachstehend beschriebene, vollständig unabhängige Methode erhalten: The same connection can also be obtained by the completely independent method described below:

Zu einer Suspension von 60 mg 80%igem Natriumhydrid in 8 ml Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,553 g Dimethyl-(2-oxo-5-cyclohexyl)-pentylphosphonat in 5 ml Benzol hinzu. Nachdem die Wasserstoffentwicklung vollständig aufgehört hat, wird die Suspension des so erhaltenen Carbanions des Phosphonats unmittelbar mit 0,365 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann während 20 Minuten gerührt und hierauf mit einer Lösung von 0,35 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essig-säure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 10 ml Benzol versetzt und während weiteren 30 Minuten gerührt. A solution of 0.553 g of dimethyl (2-oxo-5-cyclohexyl) pentylphosphonate in 5 ml of benzene is added dropwise to a suspension of 60 mg of 80% sodium hydride in 8 ml of benzene. After the evolution of hydrogen has ceased completely, 0.365 g of N-bromosuccinimide is immediately added to the suspension of the carbanion of the phosphonate thus obtained. The reaction product is then stirred for 20 minutes and then a solution of 0.35 g of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxycyclopentane-la-acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate in 10 ml of benzene is added and during stirred for a further 30 minutes.

Die organische Phase wird solange mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man 0,36 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclo-hexyl-hex-l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 148 bis 149°C. The organic phase is washed with water until it is neutral, after which it is dried and the solvent is evaporated. After crystallization from methanol, 0.36 g of 5β- (2'-bromo-3'-oxo-6'-cyclo-hexyl-hex-l'-trans-1 '-enyl) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane is obtained 1 a - acetic acid-Y-lactone-4-p-phenylbenzoate, mp. 148 to 149 ° C.

Die mit diesen beiden verschiedenen Synthesen erhaltenen Mutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Dann wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 96 :4 behandelt. The mother liquors obtained with these two different syntheses are combined and evaporated to dryness. Then is treated by thin layer chromatography using silica gel and a mixture of methylene chloride and ethyl ether in a mixing ratio of 96: 4.

Auf diese Weise erhält man weitere 90 mg des trans-Enons und 50 mg des Isomers 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclo-liexyl-hex-l'-cis-r-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-es-sigsäure-Y-lacton-4p-phenylbenzoat, Smp. 129 bis 131°C. Die Verbindungen werden durch magnetische Kernresonanzspektren identifiziert. In this way, a further 90 mg of the trans-enone and 50 mg of the isomer 5β- (2'-bromo-3'-oxo-6'-cyclo-liexyl-hex-l'-cis-r-enyl) -2a are obtained , 4a-dihydroxycyclopentane-la-es-acetic acid-Y-lactone-4p-phenylbenzoate, mp. 129 to 131 ° C. The compounds are identified by nuclear magnetic resonance spectra.

trans-Derivat: H1 = 6,94 5, JAB = 9 Hz. trans derivative: H1 = 6.94 5, JAB = 9 Hz.

cis-Derivat: H1 = 6,18 8, JAB = 10,1 Hz. cis derivative: H1 = 6.18 8, JAB = 10.1 Hz.

Beispiel 50 Example 50

Unter Anwendung der Methoden gemäss dem obigen Beispiel 49, ausgehend von 5ß-(3'-Oxo-4'-cyclohexyl-but-l'-trans--1 '-enyI)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton--4-p-phenylbenzoat, und durch Zugabe von Brom und anschliessender Dehydrohalogenierung und durch direkte Synthese (d.h. Alkylierung) von 5 ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat mit dem Carbanion von Dimethyl-(l-brom-2-oxo-3-cyclohexyl--propylphosphonat, welches in situ erzeugt worden ist, erhält man 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-l'-enyl)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat, Smp. 181 bis 182°C, [a]D = -90,7° (CHC13). Using the methods according to Example 49 above, starting from 5β- (3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-l'-trans - 1 '-enyI) -2a, 4a-dihydroxycyclopentane-1 a-acetic acid- Y-lactone - 4-p-phenylbenzoate, and by adding bromine and subsequent dehydrohalogenation and by direct synthesis (ie alkylation) of 5β-formyl-2a, 4a-dihydroxy-cyclopentane-1 a-acetic acid-Y-lactone- 4-p-phenylbenzoate with the carbanion of dimethyl (1-bromo-2-oxo-3-cyclohexyl-propylphosphonate, which was generated in situ, gives 5β- (2'-bromo-3'-oxo-4 '-cyclohexyl-but-r-trans-l'-enyl) - 2a, 4a-dihydroxycyclopentan-la-acetic acid-Y-lactone-4-p-phe-nylbenzoate, mp. 181 to 182 ° C, [a] D = -90.7 ° (CHC13).

Hj = 6,93 §, JAB = 9 Hz, und aus den Mutterlaugen das cis-Isomer, Smp. 149 bis 149,5°C, [a]D = —192° (CHCl3), Hj = 6,18 5, JAB = 10,2 Hz. Hj = 6.93 §, JAB = 9 Hz, and from the mother liquors the cis isomer, mp. 149 to 149.5 ° C, [a] D = -192 ° (CHCl3), Hj = 6.18 5, JAB = 10.2 Hz.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

V V

Claims (5)

617186 617186 2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch zulässigen Base in das entsprechende Salz über- 2. The process according to claim 1, characterized in that the compound of formula I obtained, in which R represents the hydrogen atom, is converted into the corresponding salt by reaction with a pharmaceutically acceptable base. 30 führt. 30 leads. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins of the formula V; V; i i COOR COOR QH QH \ \ 5ii?6 5ii? 6 worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ra einen Aryl- oder Alkylrest und Hai das Brom- oder Chloratom bedeuten, umsetzt, wobei für den Fall, dass B den Rest 5 X in which R represents the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, Ra represents an aryl or alkyl radical and Hai represents the bromine or chlorine atom, in the event that B represents the radical 5 X I I. -CH=C- -CH = C- bedeutet, gleichzeitig Dehydrohalogenierung stattfindet, und (I) io in der erhaltenen Verbindung der Formel b'C^C-C-G (CHp)_- means that dehydrohalogenation takes place simultaneously, and (I) io in the resulting compound of the formula b'C ^ C-C-G (CHp) _- k A k A R5R7 R5R7 13 13 worin R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder das Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, eines von R4 und R3 die Hydroxylgruppe und das andere das Wasserstoff atom bedeuten, RG und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 darstellt, R8 den Rest wherein R represents the hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms or the cation of a pharmaceutically acceptable base, one of R4 and R3 represents the hydroxyl group and the other represents the hydrogen atom, RG and R7 independently of one another represent hydrogen atoms or alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms , n represents the numbers 0, 1, 2 or 3, R8 the rest COOR COOR ?ij?6 ? ij? 6 (iii) (iii) 20 20th E C=C-C-C~(CH«)-Rr E C = C-C-C ~ (CH «) - Rr 3 3rd 617186 617186 mei R^H oder durch Behandeln mit einem Anhydrid oder einem Chlorid dieser Carbonsäure in ein entsprechendes 9 a-Acyloxy dérivât überführt und letzteres einer Ätherspaltung unterwirft. with R ^ H or by treatment with an anhydride or a chloride of this carboxylic acid in a corresponding 9 a-acyloxy dérivât and the latter is subjected to ether cleavage. 6. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel 6. Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins of the formula COOR COOR und R'5 je eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere von R'4 und R'5 das Wasserstoffatom bedeuten, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel and R'5 each represent a hydroxyl group protected by etherification and the other of R'4 and R'5 denote the hydrogen atom, oxidizes and the compound of the formula obtained 10 10th COOR COOR (IV) (IV) C=C-C-C~(CHp) -Ro C = C-C-C ~ (CHp) -Ro Li n ■ Li n ■ rC=C-C-C-(Ctt?)n-R8 rC = C-C-C- (Ctt?) n-R8 " i i "i i 15 15 H'5R7 H'5R7 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, durch Veresterung mit einem einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abzugeben vermö- 3. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula I obtained, in which R represents the hydrogen atom, can be released by esterification with an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms. 35 genden Mittel in den entsprechenden Ester überführt. 35 agent transferred into the corresponding ester. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure über- 4. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula I obtained, wherein R is an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, is converted into the corresponding carboxylic acid by hydrolysis. 40 führt. 40 leads. 5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Verbindungen der Formel 5. Process for the preparation of optically active or racemic compounds of the formula (ii) (ii) 45 45 o>V \- o> V \ - 56 56 H ¥ H ¥ B-C 6—(0H.) -Ro k i 2 " B-C 6— (0H.) -Ro k i 2 " r. r? r. r? X X 20 20th 55 55 COOK COOK lli*6 lli * 6 C=C--C-C- (CHp) C = C - C-C- (CHp) k A k A *5*7 * 5 * 7 -Ro n o worin B den Rest -C~C- oder -CH=C-, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, darstellt und Rc, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, eines von R'4 und R's die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere das Wasserstoffatom bedeuten' Y die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Wittigreagens der Formel -Ro no wherein B represents the group -C ~ C- or -CH = C-, where X represents the bromine, chlorine or iodine atom, and Rc, R7, R8 and n have the above meanings, one of R'4 and R's represents the hydroxyl group or an ethereal protected hydroxyl group and the other represents the hydrogen atom. Y represents the hydroxyl group or an ethereal protected hydroxyl group, with a Wittig reagent of the formula ( + ) (+) (\) j-P-(CH2)Zj-COOR (\) j-P- (CH2) Zj-COOR Hai Shark (-) (-) worin R, R4, R5, R0, R7, Rs und n die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R3 eine von einer Carbonsäure 60 abgeleitete Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der in Anspruch 1 gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der in 65 Anspruch 1 gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'5 je eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere von R'4 und R'5 das Wasserstoffatom bedeuten, durch Acylierung mit einer Carbonsäure der For- wherein R, R4, R5, R0, R7, Rs and n have the meanings mentioned in claim 1 and R3 is an acyloxy group derived from a carboxylic acid 60, characterized in that an optically active compound or a racemic mixture of compounds of the claim Reacts 1 given formula II with a Wittig reagent of the formula given in claim 1, the compound obtained of formula III given in claim 1, wherein Y and one of R'4 and R'5 each have a hydroxyl group protected by etherification and the other of R '4 and R'5 denote the hydrogen atom, by acylation with a carboxylic acid of the form 4 i 2 n £ 4 i 2 n £ -CH -CH worin m die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 und W den Rest -CH.,-, das Sauerstoffatom, das Schwefelatom oder den Rest ^;NR0 bedeuten, worin R9 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Rs den 1-Ada-mantyl-, 2-nor-Bornyl-, 2-Bicyclo-[2,2,2]-octyl- oder 4-tert.--Butyl-cyclohexylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der Formel eventuell vorhandene Schutzgruppen Y und/oder R'4 bzw. where m is the numbers 1, 2, 3, 4 or 5 and W is the radical -CH., -, the oxygen atom, the sulfur atom or the radical ^; NR0, where R9 is the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or Rs denotes the 1-adamantyl, 2-nor-bornyl, 2-bicyclo [2,2,2] octyl or 4-tert-butyl-cyclohexyl radical, characterized in that one is optically active compound or a racemic mixture of compounds of the formula possibly present protective groups Y and / or R'4 or 25 R'ü durch eine Ätherspaltungsreaktion abspaltet. 25 R'ü split off by an ether cleavage reaction. *5*7 * 5 * 7 worin R, R4, R5, Rc, R7, R8 und n die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der im Anspruch 1 gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'5 je eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere von R'4 und R'5 das Wasserstoffatom bedeuten, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel wherein R, R4, R5, Rc, R7, R8 and n have the meanings mentioned in claim 1, characterized in that an optically active compound or a racemic mixture of compounds of the formula II given in claim 1 with a Wittig reagent as claimed in claim 1 1 given formula, the compound obtained of formula III given in claim 1, wherein Y and one of R'4 and R'5 each represent an ether-protected hydroxyl group and the other of R'4 and R'5 is the hydrogen atom, oxidized and the compound of the formula obtained COOR COOR bei einer Temperatur oberhalb von ca. 38°C einer Ätherspaltung unterwirft, wobei gleichzeitig Wasserabspaltung in 10,11-Stellung erfolgt. subject to ether cleavage at a temperature above about 38 ° C., water being split off in the 10,11 position at the same time.