CH616671A5 - Process for the preparation of novel cyclic imides - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Imiden mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können sowohl als Arzneimittel als auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dienen. The present invention relates to processes for the preparation of new cyclic imides with valuable therapeutic properties. The new compounds can serve both as drugs and as intermediates for the manufacture of drugs.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel The compounds obtainable according to the invention correspond to the general formula
15 15
(ii) 20 (ii) 20
25 25th
fid ili fid ili
30 30th
worin R die vorgenannte Bedeutung hat, where R has the meaning given above,
oder ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Phthalsäureanhydrid, Phthalylchlorid oder ein aktiviertes Derivat des Phthalimids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. or a salt of a compound of the general formula III with phthalic anhydride, phthalyl chloride or an activated derivative of the phthalimide to give a compound of the general formula I.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den n-Propylrest bedeutet. 2. The method according to claim 1, characterized in that R represents the n-propyl radical.
3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung gemäss Absatz a) unter Erwärmen durchführt. 3. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the implementation according to paragraph a) with heating.
35 35
40 40
45 45
worin R für den Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest steht. where R represents the methyl, ethyl or n-propyl radical.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R für den n-Propylrest steht. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in der Lage, das Wachstum von Tumoren zu unterdrücken, wie beispielsweise durch folgende Versuchsanordnung gezeigt werden kann: The invention preferably relates to the preparation of the compound of the general formula I in which R represents the n-propyl radical. The compounds obtainable according to the invention are able to suppress the growth of tumors, as can be shown, for example, by the following experimental setup:
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von durchschnittlich 160 g an ihrem 50., 53. und 57. Lebenstag jeweils eine Dosis von 2 mg Dimethylbenzanthra-cen in einer Lecithin-Emulsion intravenös, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Grösse man durch Messung feststellen kann. Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Mammatumoren induziert wurden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgrösse im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren. If female Sprague-Dawley rats weighing an average of 160 g are given a dose of 2 mg of dimethylbenzanthracene in a lecithin emulsion intravenously on their 50th, 53rd and 57th day of life, tumors develop predominantly in the area of the milk bar whose number you can count and whose size can be determined by measurement. If animals which were induced in the manner described breast tumors with a compound of the general formula I are treated, the number and size of the tumors decrease in comparison to the untreated control animals.
Die nachstehende Tabelle zeigt die vorteilhafte Wirkung der Verbindungen der Formel I auf Anzahl und Grösse der Tumoren in Abhängigkeit von der Zeit bei einer Dosierung von 0,25 % im Futter. Es werden jeweils Mittelwerte von 20 Tieren pro Gruppe aufgeführt. The table below shows the advantageous effect of the compounds of the formula I on the number and size of the tumors as a function of time at a dosage of 0.25% in the feed. Average values of 20 animals per group are listed.
dauer in Anzahl der Tumoren pro Tier Grösse der Tumoren in mm2 pro Tier Duration in number of tumors per animal Size of the tumors in mm2 per animal
Wochen unbehandelte « /-irr n xj n f-i u unbehandelte « in t> n u t> p u Weeks untreated «/ -irr n xj n f-i u untreated« in t> n u t> p u
Substanz Kontrolle R ~CHs R ~ C2H= R = (n) CsH7 Kontrolle R = CHs R =C2Hs R = CsH? Substance control R ~ CHs R ~ C2H = R = (n) CsH7 control R = CHs R = C2Hs R = CsH?
0 0
4,1 4.1
4,2 4.2
4,1 4.1
4,1 4.1
802,6 802.6
810,6 810.6
801,2 801.2
821,9 821.9
2 2nd
5,7 5.7
3,4 3.4
3,7 3.7
3,8 3.8
1336,6 1336.6
453,9 453.9
577,1 577.1
359,6 359.6
4 4th
6,3 6.3
2,5 2.5
2,7 2.7
2,1 2.1
1544,7 1544.7
364,6 364.6
334,8 334.8
140,7 140.7
6 6
7,1 7.1
2,3 2.3
2,4 2.4
1,3 1.3
1778,3 1778.3
370,6 370.6
375,2 375.2
162,4 162.4
Eine Prüfung der akuten Toxizität nach einmaliger ora-651er oder intraperitonealer Applikation an ausgewachsenen Mäusen und Ratten beider Geschlechter ergab die folgenden LD50-Werte (d. i. die Dosierung in mg/kg Körpergewicht, bei der 50% der eingesetzten Versuchstiere sterben): An examination of the acute toxicity after a single oral 651 or intraperitoneal application to adult mice and rats of both sexes showed the following LD50 values (i.e. the dose in mg / kg body weight at which 50% of the test animals used die):
LDso mg/kg Körpergewicht R Maus oral Maus i. p. Ratte oral Ratte i. p. LDso mg / kg body weight R mouse oral mouse i. p. Rat oral rat i. p.
ch3 ch3
460 460
410 410
5100 5100
350 350
c2h5 c2h5
246 246
185 185
660 660
172 172
nC3h7 nC3h7
2000 2000
860 860
2130 2130
350 350
Daraus ist ersichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere diejenige, in der R für den n-Propylrest steht, eine beträchtliche Hemmung des Di-methylbenzanthracen-induzierten Tumors der Ratte bei vergleichsweise geringer Toxizität aufweisen. It can be seen from this that the compounds of the general formula I, in particular the one in which R represents the n-propyl radical, have a considerable inhibition of the dimethylbenzanthracene-induced tumor of the rat with a comparatively low toxicity.
Verbindungen, in denen R für den Rest einer Mannichbase steht, sind in der DOS 1 545 706 vorbeschrieben, so z.B. das l-(Morpholinomethyl)-4-phthalimido-piperidindion--2,6 (CG 603), über welches auch in Europ. J. Cancer. Vol. 8, 157-158 (1972) berichtet wurde. Für diese Verbindung wird eine Senkung der Tumorzentren von 2,2 auf 1,3, also eine Reduktion der Tumorzentren um 40%, bei einer Dosierung von 1,37% im Futter angegeben. Im Gegensatz dazu senkt z.B. das erfindungsgemäss erhältliche l-(n)-Propyl--4-phthalimido-piperidindion-2,6- bei einer Dosierung von 0,25%, das sind weniger als 20% der von der vorbeschriebenen Verbindung verwendeten Menge, die Tumorzentren von 4,1 auf 1,3, das ist eine Reduktion um 70%. Compounds in which R represents the rest of a Mannich base are described in DOS 1 545 706, e.g. the l- (morpholinomethyl) -4-phthalimido-piperidinedione - 2,6 (CG 603), about which also in Europ. J. Cancer. Vol. 8, 157-158 (1972). For this compound, a reduction in the tumor centers from 2.2 to 1.3, ie a reduction in the tumor centers by 40%, is given at a dosage of 1.37% in the feed. In contrast, e.g. the l- (n) -propyl - 4-phthalimido-piperidinedione-2,6- obtainable according to the invention at a dosage of 0.25%, that is less than 20% of the amount used by the compound described above, the tumor centers of 4, 1 to 1.3, that's a 70% reduction.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind weiter in der Lage, vorteilhafte Wirkungen bei Störungen des Endokriniums auszuüben und eignen sich ferner zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. The compounds obtainable according to the invention are further able to exert advantageous effects in the event of endocrine disorders and are also suitable for the treatment of autoimmune diseases.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ß-Phthalimidoglutarsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel The compounds of general formula I are prepared by ß-phthalimidoglutaric acid or one of its reactive functional derivatives with an amine of the general formula
H2N—R (II) H2N — R (II)
worin R die vorgenannte Bedeutung hat, oder einem Salz desselben zu einem Mono- oder Diamid umsetzt und dieses anschliessend, vorzugsweise ohne vorhergehende Abtrennung bzw. Isolierung, cyclisiert. Als funktionelles Derivat der ß-Phthalimidoglutarsäure kommt insbesondere deren Anhydrid in Frage. Es sind jedoch auch ihre Halogenide sowie ihre Ester mit niederen aliphatischen oder aromatischen Alkoholen oder Phenolen verwendbar. in which R has the abovementioned meaning, or converts a salt thereof to a mono- or diamide and then cyclizes it, preferably without prior separation or isolation. The functional derivative of ß-phthalimidoglutaric acid is, in particular, its anhydride. However, their halides and their esters with lower aliphatic or aromatic alcohols or phenols can also be used.
Geht man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I von ß-Phthalimidoglutarsäureanhydrid und einem Amin der Formel II aus, so ist es zweckmässig, das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion zu erhitzen oder die Reaktion in Anwesenheit eines die Ringschlussreaktion fördernden Mittels durchzuführen. Solche Mittel sind. z.B. Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Ace-tylchlorid und ähnliche saure wasserabspaltend wirkende Mittel. Man kann insbesondere aber auch das bei der Reaktion entstehende Wasser abdestillieren bzw. durch azeotro-pe Destillation entfernen. If one starts from β-phthalimidoglutaric anhydride and an amine of formula II for the preparation of compounds of general formula I, it is expedient to heat the reaction mixture to complete the reaction or to carry out the reaction in the presence of an agent which promotes the ring closure reaction. Such means are. e.g. Acetic anhydride, thionyl chloride, acetyl chloride and similar acidic water-releasing agents. In particular, however, the water formed in the reaction can also be distilled off or removed by azeotropic distillation.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann erfindungsgemäss nicht nur auf das Amin der Formel II angewendet werden, sondern auch auf ein Salz, das unter den Reaktionsbedingungen ein Amin der Formel II liefert. Solche Salze sind beispielsweise Carbonate usw. des Amins der Formel II. According to the invention, the process described above can be applied not only to the amine of the formula II, but also to a salt which, under the reaction conditions, gives an amine of the formula II. Such salts are, for example, carbonates etc. of the amine of the formula II.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auch hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel The compounds of general formula I are also prepared by using a compound of general formula
• 616671 • 616671
0 0
n worin R die vorgenannte Bedeutung hat, n where R has the meaning given above,
oder ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Phthalsäureanhydrid, Phthalylchlorid oder einem aktivierten Derivat des Phthalimids umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in indifferenten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Kühlung und Zusatz von säurebindenden Stoffen, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Diisopropyläthylamin, Natrium-carbonat oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Äther und Kohlenwasserstoffe bevorzugt. Anstelle von Phthalsäureanhydrid kann man auch ein aktiviertes Derivat des Phthalimides, wie z.B. das N-Carbäthoxyphthal-imid, verwenden. In diesem Falle kann die Reaktion, zweckmässig unter Zusatz von Natriumbicarbonat, in wässriger Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden. or a salt of a compound of the general formula III is reacted with phthalic anhydride, phthalyl chloride or an activated derivative of the phthalimide. The reaction is expediently carried out in inert solvents, if appropriate with cooling and with the addition of acid-binding substances, such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate or potassium carbonate. Ether and hydrocarbons are preferred as solvents. Instead of phthalic anhydride, an activated derivative of phthalimide, e.g. use the N-carbethoxyphthalimide. In this case, the reaction can be carried out, advantageously with the addition of sodium bicarbonate, in aqueous solution at room temperature.
Die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln in entsprechend dosierten Arznei- und gegebenenfalls Retard-Formen für ente-rale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Gewünschtenfalls können sie auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden z.B. verwendet: The compounds of the general formula I obtained by one of the processes described above can be used for the production of medicaments in appropriately dosed medicament and, if appropriate, sustained release forms for enteral or parenteral administration. If desired, they can also be combined with other active ingredients. To produce suitable pharmaceutical forms, the active ingredients are processed with inorganic or organic pharmacologically indifferent auxiliaries. As auxiliary substances e.g. used:
Für Tabletten und Dragées: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat usw. For tablets and dragées: milk sugar, starch, talc, stearic acid, magnesium stearate, etc.
Für Sirupe, Tropfen und dgl.: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösung u. a. For syrups, drops and the like: cane sugar, invert sugar, glucose solution and the like. a.
Für Injektionspräparate: Wasser, ein- oder mehrwertige Alkohole, pflanzliche Öle und dergl. For injectables: water, mono- or polyhydric alcohols, vegetable oils and the like.
Für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m. For suppositories: natural or hardened oils and waxes etc. a. m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservie-rungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, sowie Aromastoffe, enthalten. In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners and colorants, as well as flavorings.
Die Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Präparaten mit tumorhemmender Wirkung beträgt 1 bis 200 mg/kg vorzugsweise 20 bis 60 mg/kg. Die Applikation erfolgt 1 bis 5mal täglich. The dosage of a compound of general formula I in pharmaceutical preparations with an anti-tumor effect is 1 to 200 mg / kg, preferably 20 to 60 mg / kg. The application takes place 1 to 5 times a day.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurden maximale Ausbeuten nicht angestrebt. The following examples serve to further explain the invention. The temperature information is uncorrected throughout. Maximum yields were not sought when the examples were carried out.
Beispiel 1 example 1
350 g ß-Phthalimido-glutarsäureanhydrid werden in 2000 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und mit 188 ml Triäthylamin versetzt. Anschliessend werden 112 ml n-Pro-pylamin, gelöst in 200 ml Dioxan, so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur 35° nicht überschreitet. Man lässt eine Stunde nachreagieren und versetzt mit Aktivkohle. 350 g of β-phthalimido-glutaric anhydride are slurried in 2000 ml of absolute dioxane, and 188 ml of triethylamine are added. 112 ml of n-propylamine, dissolved in 200 ml of dioxane, are then added dropwise in such a way that the reaction temperature does not exceed 35 °. The mixture is left to react for an hour and activated carbon is added.
Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 1000 ml Wasser gelöst und mit 300 ml 18%iger Salzsäure versetzt. Beim Stehen unter Kühlung kristallisiert das ß-Phathalimido-glutarsäure--mono-N-[n]-propylamid in Form weisser Kristalle. Schmelzpunkt 189-191°C nach Umkristallisation aus Wasser. Die Ausbeute beträgt 343 g, das sind 79% der Theorie. After filtration, the solvent is distilled off in vacuo. The oily residue is dissolved in 1000 ml of water and 300 ml of 18% hydrochloric acid are added. When standing under cooling, the β-phathalimido-glutaric acid - mono-N- [n] -propylamide crystallizes in the form of white crystals. Melting point 189-191 ° C after recrystallization from water. The yield is 343 g, which is 79% of theory.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
616671 616671
4 4th
150 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 1000 ml Acetanhydrid und 120 ml Thionyl-chlorid versetzt und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird aus 800 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das l-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-dion-2,6- vom Schmelzpunkt 137-139°C in einer Ausbeute von 123 g, das sind 87% der Theorie. 150 g of the above compound are mixed with a mixture of 1000 ml of acetic anhydride and 120 ml of thionyl chloride and heated to reflux for 2 hours. The solvent is removed by distillation in vacuo. The residue is abs from 800 ml. Recrystallized ethanol. This gives the l-n-propyl-4-phthalimido-piperidine-dione-2,6- melting point 137-139 ° C. in a yield of 123 g, which is 87% of theory.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung des entsprechenden Amins die nachstehend aufgeführten Verbindungen: The compounds listed below are obtained in an analogous manner when the corresponding amine is used:
1 -Methyl-4-phthalimido-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 119-121° nach Umkristaliisation aus Wasser. 1-Methyl-4-phthalimido-piperidinedione-2,6, melting point 119-121 ° after recrystallization from water.
l-Äthyl-4-phthalimido-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 165-167°C nach Umkristaliisation aus Äthanol. l-ethyl-4-phthalimido-piperidinedione-2,6, melting point 165-167 ° C after recrystallization from ethanol.
Beispiel 2 Example 2
178 g l-Methyl-4-amino-piperidindion-2,6-Hydrochlorid, und 148 g Phthalsäureanhydrid werden in 2000 ml Toluol suspendiert. Nach Zugabe von 121g Triäthylamin erhitzt man mehrere Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss. Die Reaktionslösung wird vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das l-Methyl-4-phthalimido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 119-121°. 178 g of l-methyl-4-aminopiperidinedione-2,6-hydrochloride and 148 g of phthalic anhydride are suspended in 2000 ml of toluene. After adding 121 g of triethylamine, the mixture is heated to reflux for several hours. The reaction solution is separated from the precipitated triethylamine hydrochloride and concentrated to dryness in vacuo. The solid residue is recrystallized from water. This gives l-methyl-4-phthalimido-piperidinedione-2,6 with a melting point of 119-121 °.
Auf analoge Weise erhält man das l-Äthyl-4-phthalimido--piperidindion-2,6 sowie das l-n-Propyl-4-phthalimido-pipe-ridindion-2,6. Die erhaltenen Produkte sind identisch mit den nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen. The l-ethyl-4-phthalimido-piperidinedione-2,6 and the l-n-propyl-4-phthalimido-pipe-ridindione-2,6 are obtained in an analogous manner. The products obtained are identical to the compounds obtained according to Example 1.
Beispiel 3 Example 3
17,8 g l-Methyl-4-amino-piperidindion-2,6 Hydrachlorid und 28,6 g Natriumcarbonat-decahydrat werden in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt portionsweise innerhalb von 15 Minuten 22 g N-Carbäthoxyphthalimid zu. Man lässt 30 Minuten unter Rühren nachreagieren und filtriert vom gegebenenfalls ungelösten Anteil. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6 versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das l-Methyl-4--phthalimido-piperidindion-2,6, identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt. 17.8 g of l-methyl-4-amino-piperidinedione-2,6-hydrachloride and 28.6 g of sodium carbonate decahydrate are dissolved in 100 ml of water. 22 g of N-carbethoxyphthalimide are added in portions over the course of 15 minutes. The mixture is left to react for 30 minutes with stirring, and any undissolved portion is filtered off. Dilute hydrochloric acid is added to the filtrate to a pH of 6. The precipitate is separated off, dried and recrystallized from water. This gives l-methyl-4-phthalimido-piperidinedione-2,6, identical to the product obtained according to Example 1.
Auf analoge Weise erhält man das l-Äthyl-4-phthalimido--piperidindion-2,6 sowie das l-(n)-Propyl-4-phthalimido-pi-peridindion-2,6. The l-ethyl-4-phthalimido-piperidinedione-2,6 and the l- (n) -propyl-4-phthalimido-pi-peridinedione-2,6 are obtained in an analogous manner.
Die in den Beispielen 2 und 3 als Ausgangsprodukt verwendeten l-Alkyl-4-amino-piperidin-2,6-dione erhält man auf folgende Weise: The 1-alkyl-4-aminopiperidine-2,6-diones used as starting material in Examples 2 and 3 are obtained in the following way:
96 g Natriumhydroxid werden in 2,11 Wasser gelöst und mit 176,8 g ß-Aminoglutarsäure versetzt. Die klare Lösung wird auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren lässt man gleichzeitig 372 g Carbobenzoxychlorid und 450 ml 5 10%ige wässrige Natronlauge zutropfen. Man rührt 10 Stunden nach. Die alkalische Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert und anschliessend vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, im Vakuum bei 100°C getrocknet und anschliessend io aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die N-Carbobenzoxy-ß-aminoglutarsäure vom Schmelzpunkt 163° in einer Ausbeute von 70% der Theorie. 96 g of sodium hydroxide are dissolved in 2.11 water and 176.8 g of β-aminoglutaric acid are added. The clear solution is cooled to 0 ° C. With vigorous stirring, 372 g of carbobenzoxychloride and 450 ml of 5 10% aqueous sodium hydroxide solution are simultaneously added dropwise. Stirring is continued for 10 hours. The alkaline solution is extracted several times with ether and then carefully acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, dried in vacuo at 100 ° C. and then recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. N-Carbobenzoxy-ß-aminoglutaric acid with a melting point of 163 ° is thus obtained in a yield of 70% of theory.
100 g der vorstehenden Verbindung werden mit 1000 ml Acetanhydrid 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man ent-15 fernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und löst den Rückstand in Essigester. Nach Klären mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum teilweise entfernt. Auf Zusatz von Petroläther kristallisiert das ß-(N-Carbo-benzoxy)-glutaminsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 87, 20 89°C. Die Ausbeute beträgt 69 g, das sind 75,3 % der Theorie. 100 g of the above compound are refluxed with 1000 ml of acetic anhydride for 3 hours. The solvent is removed by distillation in vacuo and the residue is dissolved in ethyl acetate. After clarification with activated carbon, the solvent is partially removed in vacuo. The addition of petroleum ether crystallizes the ß- (N-carbobenzoxy) glutamic anhydride from melting point 87, 20 89 ° C. The yield is 69 g, which is 75.3% of theory.
147 g der vorstehenden Verbindung werden in 900 ml absolutem Dioxan gelöst. Man leitet bis zur vollständigen Ausfällung trockenes Methylamingas ein. Der Niederschlag 25 wird abgesaugt und anschliessend in wenig Wasser gelöst. Beim Ansäuern mit 18 % iger Salzsäure erhält man das Me-thylamid der ß-(N-Carbobenzoxy)-aminoglutarsäure vom Schmelzpunkt 174-176°C nach Umkristaliisation aus Wasser. Die Ausbeute beträgt 114 g, das sind 70% der Theorie. 30 180 g der vorstehenden Verbindung werden in einem Gemisch aus 1800 ml Acetanhydrid und 180 ml Thionyl-chlorid 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestilla-tion des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 35 l-Methyl-4-(N-Carbobenzoxy)-amino-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 130-131°C in einer Ausbeute von 150 g, das sind 89% der Theorie. 147 g of the above compound are dissolved in 900 ml of absolute dioxane. Dry methylamine gas is introduced until complete precipitation. The precipitate 25 is filtered off and then dissolved in a little water. Acidification with 18% hydrochloric acid gives the methyl amide of ß- (N-carbobenzoxy) aminoglutaric acid with a melting point of 174-176 ° C. after recrystallization from water. The yield is 114 g, which is 70% of theory. 30 180 g of the above compound are refluxed in a mixture of 1800 ml of acetic anhydride and 180 ml of thionyl chloride for 2 hours. After distilling off the solvent in vacuo, the residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. This gives 35 l-methyl-4- (N-carbobenzoxy) amino-piperidinedione-2,6 with a melting point of 130-131 ° C. in a yield of 150 g, which is 89% of theory.
94 g der vorstehenden Verbindung werden in 1,3 1 Eisessig gelöst und mit 10 g 3% Palladium-Kohle-Katalysator 40 versetzt. Unter Rühren wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand 45 wird in Methanol gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther versetzt. Man erhält so das Hydrochlorid des l-Methyl-4-amino-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 213-215°C. Die Ausbeute beträgt 45 g, das sind 74,5% der Theorie. 94 g of the above compound are dissolved in 1.3 l of glacial acetic acid and 10 g of 3% palladium-carbon catalyst 40 are added. The mixture is hydrogenated with stirring at room temperature and normal pressure. After the hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is mixed with a solution of hydrogen chloride in ether. The solvent is distilled off in vacuo. The residue 45 is dissolved in methanol and ether is added until crystallization begins. The hydrochloride of l-methyl-4-amino-piperidinedione-2,6 with a melting point of 213-215 ° C. is thus obtained. The yield is 45 g, which is 74.5% of theory.
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