CH616418A5

CH616418A5 -

Info

Publication number: CH616418A5
Application number: CH670976A
Authority: CH
Inventors: Shigeru Yamabe; Yasuo Fujimoto; Shoji Ryu; Yoshio Suzuki; Yoshihiro Tanaka; Toru Yamanaka; Kiyosato Nyu
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1975-05-30
Filing date: 1976-05-28
Publication date: 1980-03-31
Also published as: DE2624352A1; US4228284A; FR2312241A1; DE2624352B2; US4101667A; DE2624352C3; FR2312241B1

Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux 35 dérivés de la benzo[b,f]thiépine.

La titulaire a examiné une grande variété de composés de type benzo [b,f] thiépine et elle a trouvé que les dérivés de la benzo[b,f]thiépine de formule (I) manifestent une action antiinflammatoire excellente:

dans laquelle Ri représente de l'hydrogène ou un groupe de formule —conh2, et à traiter les composés de formule (VI) avec un réactif alcalin,

ou bien

B) à hydrolyser d'abord le groupe — CN du composé (III) en formant le groupe —COOH avant de faire réagir ce composé avec l'hydrazine ou le semi-carbazide.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit le traitement alcalin de l'hydrazone ou de la semi-carbazone d'un composé où R représente un atome de fluor, en présence de diéthylèneglycol afin d'obtenir un composé où R est le groupement - OCH2CH2OCH2CH2OH.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit le traitement alcalin de l'hydrazone ou de la semi-carbazone d'un composé où R représente un atome de fluor ou un groupe alcoxy inférieur, de manière à obtenir un composé correspondant où R est le groupement — OH.

4. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule III obtenu en faisant réagir un composé de formule

(I)

dans laquelle:

R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, un groupement trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un groupement 50 hydroxyéthoxy, un groupement aminoéthoxy, ou un groupe de formule - OCH2CH2OCH2CH2OH, et

Y représente un radical hydroxy ou un groupe de formule r3

-n;

/

\

(ii)

dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et X représente un atome de brome ou de chlore, avec un cyanure.

dans laquelle R3 et R4 représentent un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R* pouvant égale-60 ment former, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocyclique.

Le but de la présente invention est donc la préparation de nouveaux dérivés de la benzo[b,f]thiépine répondant à la formule (I). Ceux-ci montrent une puissante action anti-inflam-65 matoire et manifestant de faibles effets secondaires.

Dans les composés de formule (I), le groupe représenté par R peut être fixé en l'une quelconque des positions 2, 3 ou 4 du cycle benzo[b,fj thiépine.

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Conformément à la présente invention, les dérivés de la benzo[b,f]thiépine de formule (I) sont obtenus selon les procédés définis dans les revendications.

Ces procédés sont illustrés par les schémas suivants.

ProcédéB.

*

COOB

ÇQ

èooH WWHR1

N

■S

(IV)

(V)

où R a la même signification que ci-dessus, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule — CONH2 et X représente un atome de brome ou de chlore.

Selon le procédé B, les dérivés de la 9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine de formule (Ia) sont obtenus, après réaction des dérivés de la 9-halogéno-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]-thiépine de formule (II) avec des composés de cyanure, de manière à produire les dérivés de la 9-cyano-10,l 1-dihydro-l 1-oxo-dibenzo[b,f]thiépine de formule (III) (cette étape est une étape préliminaire) en hydrolysant les composés de formule (III)

pour produire les dérivés de la 9-carboxy-10-l 1-dihydro-l 1-oxodibenzo[b,f]thiépine de formule (IV), en faisant réagir ces derniers avec une hydrazine ou un semi-carbazide, de manière à produire l'hydrazone ou la semi-carbazone des dérivés de la 9-carboxy-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépinedeformule(V) et en traitant ces derniers avec un réactif alcalin.

Les composés de cyanure appropriés qui peuvent être utilisés dans l'étape de préparation du composé de formule (III) à partir du composé de formule (II) comprennent les cyanures métalliques, tels que le cyanure de cuivre, le cyanure de potassium et le cyanure de sodium. La réaction est de préférence conduite dans la N-méthyl-pyrrolidone en raison de son pouvoir solvant, mais n'importe quel solvant inerte dans les conditions de la réaction peut être utilisé. La réaction une fois terminée, les composés de formule (III) peuvent être isolés du mélange par des méthodes classiques. Par exemple, de l'ammoniaque est ajouté au mélange réactionnel, qui est extrait avec un solvant organique, ce dernier étant ensuite évaporé, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (III).

Les catalyseurs préférablement utilisés dans le procédé de préparation du composé de formule (IV) à partir du composé de formule (III) comprennent les acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, et des réactifs alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, un alcoolate métallique et l'hydroxyde de baryum. La réaction est de préférence effectuée dans des solvants hydratés et à une température élevée. La réaction une fois terminée, les composés de formule (IV) sont isolés du mélange réactionnel par des méthodes classiques. Par 40 exemple, le mélange réactionnel est concentré pour obtenir un résidu auquel est ajoutée de l'eau, le mélange résultant étant lavé à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, ce qui entraîne la précipitation des composés de formule (IV) qui sont séparés par filtration. La phase aqueuse acidifiée peut 45 .également être soumise à une extraction à l'aide d'un solvant organique, le solvant étant ensuite évaporé, ce qui permet l'obtention des composés de formule (IV).

Dans l'étape de préparation des composés de formule (V) à partir des composés de formule (IV), les composés de formule (IV) 50 peuvent être mis à réagir avec une hydrazine ou un semi-carbazide dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme par exemple les alcools tels que le méthanol et l'éthanol et les éthers tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne.

Dans l'étape de préparation des composés de formule (Ia) à 55 partir des composés de formule (V), les composés de formule (V) sont mis à réagir avec des réactifs alcalins, dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme par exemple les alcools tels que l'éthanol, le t-butanol et le diéthylèneglycol et les éthers tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, à une température 60 élevée. Les réactifs alcalins qui peuvent être utilisés dans la réaction comprennent l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium et un alcoolate métallique.

Au cours de la préparation selon le procédé ci-dessus, le groupe de formule > C=NNHRi est transformé en groupe 65 méthylène et, simultanément, R peut être partiellement converti en un groupe hydroxy dans le cas où R représente un groupement alcoxy inférieur ou un atome de fluor et, quand le procédé est effectué en présence de diéthylèneglycol, R peut être partiel-

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4

lement converti en le groupe de formule —OCH2CH2OCH2CH2OH dans le cas où R représente l'atome de fluor. Les composés de formule (Ia) peuvent être obtenus directement sans isoler les composés de formule (V).

dans lequel R et X ont la même signification que précédemment.

Les dérivés réactifs qui peuvent être utilisés dans le procédé ci-dessus comprennent les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide mixtes et les esters réactifs. La réaction peut être de

Procédé A

(III)

Les composés de formule (II), utilisés à titre de produits de départ dans le procédé B, peuvent être produits en soumettant l'acide 6-halogéno-2-phénylthiophénylacétique ou les dérivés réactifs de celui-ci à une réaction de cyclisation, comme montré

éthylique de l'acide polyphosphorique, d'acide sulfurique 15 concentré, d'acide fluorhydrique, de fluorure de bore, de chlorure d'aluminium, de chlorure de titane, de chlorure de zinc, de chlorure d'étain et d'acide trifluoroacétique.

(VI)

COOH

dans laquelle R et Ri ont la même signification que précédemment.

Conformément au procédé A, les dérivés de la 9-carboxy-10-l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiépine de formule (Ia) sont obtenus en faisant réagir les dérivés de la 9-cyano-10,l 1-dihydro-l 1-oxo-dibenzo[b,f]thiépine de formule (III) avec une hydrazine ou un semi-carbazide, de manière à produire l'hydrazone ou la semi-carbazone des dérivés de la 9-cyano-10,l 1-dihydro-l 1-oxo-

Procédé C

dibenzo[b,f]thiépine de formule (VI) et en traitant ces derniers avec des réactifs alcalins.

io Le présent procédé peut être effectué dans des conditions sensiblement identiques à celles mises en œuvre dans le procédé B.

Quand les composés de formule (VI) sont mis à réagir avec des réactifs alcalins, le groupement de formule > C=NNHRi est transformé en groupe méthylène et, simultanément, le groupe 45 cyano est hydrolysé en groupe carboxylique.

(VU)

(VIII)

OCHgCflgOCHgCHgOH

COOH (ib)

où R2 représente un groupe cyano ou carboxylique et Ri a la même signification que précédemment.

5

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Conformément au procédé C (voir la revendication 2), les dérivés de la 9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine de formule (Ib) sont obtenus en faisant réagir les dérivés de la 9-substituée-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-ll-one de formule (VII) avec une hydrazine ou un semi-carbazide de manière à produire l'hydrazone ou la semi-carbazone des dérivés de la 9-substituée-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-ll-one de formule (VIII) et en traitant ces composés avec des réactifs alcalins en présence de diéthylèneglycol.

Les composés de départ de formule (VII) peuvent aisément être préparés en faisant réagir les composés de formule (IX)

(IX)

dans laquelle X à la même signification que précédemment, avec des cyanures métalliques tels que le cyanure de cuivre, le cyanure de potassium et le cyanure de sodium. Les dérivés 9-carboxy .sont obtenus en hydrolysant les dérivés 9-cyano préparés de la manière indiquée ci-dessus.

Dans la préparation des composés de formule (VIII) à partir des composés de formule (VII), les composés de formule (VII) sont mis à réagir avec une hydrazine ou un semi-carbazide dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction,

comme par exemple les alcools tels que le méthanol et l'éthanol et les éthers tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne. La réaction peut être de préférence conduite dans les conditions de reflux pendant 3 à 8 h.

Dans la préparation des composés de formule (Ib) à partir des composés de formule (VIII), les composés de formule (VIII)

sont mis à réagir avec des réactifs alcalins, tels que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium et un alcoolate métallique, en présence de diéthylèneglycol, à une température élevée. Au cours de cette réaction, le groupement de formule ; C=NNHRi est transformé en groupe méthylène et, simultanément, le groupe cyano est hydrolysé en groupe carboxylique et l'atome de fluor est converti en un groupe diéthylèneglycoxy, ce qui mène aux composés de formule (Ib).

COOH

où R, R3 et R4 ont la même signification que précédemment.

Les 7,9-substituées-aminocarbonyl-10,l 1-dihydrodibenzo-[b,l]thiépines de formule (Ic) sont obtenues en faisant réagir les dérivés de la 9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine de formule (Ia) obtenus par mise en œuvre de l'un quelconque des procédés ci-dessus, ou de leurs dérivés réactifs, avec des composés aminés de formule (XVI).

Les dérivés réactifs utilisés dans ce procédé comprennent les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide mixtes et les esters réactifs. Les procédés classiques de production d'amides sont utilisables dans le présent procédé.

Des composés dibenzo[b,f]thiépine sont déjà connus, mais ils portent un groupe —COOH ou — CN en position 8 et non en position 9 (selon l'inventaire); voir «Chem. Abstracts», 76 (1972), abrégés Nos 14578a et 14582x, p. 14587. On ne mentionne pas de propriétés pharmacologiques, mais on présente ces composés comme intermédiaires.

Les intermédiaires de synthèse des dérivés de la benzo[b,f]-thiépine selon la présente invention représentés par la formule I sont donnés ci-après, et sont représentés plus particulièrement par les formules (A)-(D).

(C)

R

(D)

(A)

COOH

R

(B)

dans lesquelles R et X ont la même signification que précédemment.

Les composés répondant à la formule I manifestent d'excellentes propriétés anti-inflammatoires.

Les composés obtenus selon la présente invention ont été 55 administrés par voie orale à des rats mâles Wister et un œdème est provoqué au niveau des pattes arrière par injection de carragénine.

On observe un pourcentage d'inhibition de l'œdème de 30 à 60% 2 h après l'administration orale des composés selon 60 la présente demande. Des effets importants sont observés même 6 h après l'administration.

On utilise pour ce test des rats mâles Wister pesant de 120 à 160 g, chaque groupe comprenant de 5 à 7 rats.

Des injections sous-cutanées de 0,1 ml de carragénine à 1% 65 sont effectuées au niveau des pattes arrière 1 h après l'administration de 100 mg/kg de composé testé, et les volumes des pattes arrière sont mesurés au moyen d'un appareil mesurant les différences de volumes.

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Les résultats obtenus sont répertoriés sur le tableau I: Tableau I

Composés testés

Pourcentage d'inhibition

Temps de réaction

maximale (%)

maximal (h)

Composé 1

38

3

Composé 2

38

5

Composé 3

50

5

Composé 4

32

4

Composé 5

38

4

Composé 6

32

5

Composé 7

41

2

Composé 8

53

3

Composé 9

35

2

Composé 10

46

3

Composé 1:2-méthoxy-9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine

Composé 2:2-méthoxy-9-(diisopropylamino)carbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiépine

Composé 3:2-diéthylèneglycoxy-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiépine

Composé 4: 3-diéthylèneglycoxy-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiépine

Composé 5: 3-fluoro-9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine

Composé 6:2-fluoro-9-(diisopropylamino)carbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiépine

Composé 7:2-trifluorométhyl-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine

Composé 8: chlorhydrate de 2-trifluorométhyl-9-(P-hydroxy-éthylpipérazinyl)carbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiépine

Composé 9:2-(P-hydroxyéthoxy)-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiépine

Composé 10: 2-{P-aminoéthoxy)-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f| thiépine

Le composé 3: 9-carboxy-2-diéthylèneglycoxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, qui manifeste l'action la plus importante 5 h après l'administration, comme cela ressort du tableau I, est examiné du point de vue de sa toxicité, cette dernière étant comparée avec la toxicité des médicaments existants.

Le composé 3, la phénylbutazone, l'acide flufénamique et l'acide méfénamique sont dissous dans une solution de soude normale et le pH de la solution résultante est ajusté entre 8 et 9 à l'aide d'une solution de HCl normale.

100 à 200 mg/kg de chacun des composés sont injectés par voie intraveineuse à des souris mâles dd pesant de 20 à 30 g.

72 h après l'administration, on détermine le nombre de décès. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau II.

Tableau II

Composés

Nombre de décès

100 mg/kg

200 mg/kg

Composé 3

a) 0/5

0/5

Phénylbutazone

0/5

5/5

Acide flufénamique

1/5

5/5

Acide méfénamique

1/5

5/5

a) Nombre de décès/nombre total des animaux.

La présente invention sera illustrée ci-après en référence à un certain nombre d'exemples non limitatifs.

Préparation I:

2-fluoro-9-chloro-l 0,11 -dihydrodibenzo[bj] thiépine-11 -one

A 1 g d'acide 2-chloro-6-(p-fluorophénylthio)phénylacétique, on ajoute 10 g d'acide polyphosphorique et on agite le mélange résultant à 150° C pendant 2 h. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange au benzène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le benzène/n-hexane et on obtient ainsi 0,55 g (58,8%) de 2-fluoro-9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-11-one, qui se présente sous la forme de cristaux incolores et dont le point de fusion est de 135-137° C.

(KBr \

v cm-1 ): 1660(C=0)

max )

Préparation II:

2-fluoro-9-chloro-l 0,11 -dihydrodibenzo[bf]thiépine-l 1 -one

A 5,9 g d'acide 2-chloro-6-(p-fluorophénylthio)phénylacétique, on ajoute 60 g d'acide polyphosphorique et on agite le mélange résultant à 150°C pendant 2 h. Après refroidissement, on ajoute de la glace au mélange et on extrait le précipité ainsi obtenu avec du benzène/diéthyléther. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant par distillation. On lave le résidu avec du diéthyléther-n-hexane, ce qui conduit à 3,5 g (55%) de 2-fluoro-9-chloro-l 0,11 -dihydrodibenzo[b,f] thiépine-11 -one, qui se présente sous la forme de cristaux incolores. On recristallise une partie de ce produit dans le benzène/n-hexane (3/1), ce qui conduit à des granulés incolores dont le point de fusion est de 136-137° C.

Formule brute: C^HgOSClF

Analyse élémentaire:

Calculé: C 60,33 H 2,89%

Trouvé: C 60,61 H 2,86%

IRfV"'*^3 cm-1 Y 1670 (C=0)

\ max )

RMN (CDC13) 5: 4,62 (2 H, S, C10-H2)

7,00-8,00 (6H, m, protons aromatiques)

Exemple 1 :

9-cyano-2-fluoro-l 0,11 -dihydro-11 -oxodibenzo\bf\ thiépine

On chauffe, entre 200 et 210° C pendant une nuit, un mélange de 3,4 g de 9-chloro-2-fluoro-10,ll-dihydro-ll-oxodibenzo[b,{]-thiépine, 2,1 g de cyanure de cuivre, 0,2 g de sulfate de cuivre anhydre et 50 ml de N-méthylpyrrolidone. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'ammoniaque concentré et 100 ml d'eau au mélange réactionnel, et on extrait le mélange résultant au benzène. On lave la phase benzénique ainsi obtenue à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant par distillation. On Chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice et on élue au moyen de chloroforme et de benzène.

Dans l'éluat de benzène, on recueille 0,3 g de 9-cyano-2-fluoro-10,11-dihydro-ll-oxodibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 174-175° C.

Formule brute: Ci5H8ONSF

Analyse élémentaire:

Calculé: C 66,90 H 2,99 N 5,20%

Trouvé: C 66,68 H 2,87 N4,94%

IR( vCHCl3 cm"1 ): 2218 (CN), 1680(C=0)

\ max /

RMN (CDCI3): 4,63 (2H, singulet, CH2)

MS (m/e): 269 (M+)

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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Exemple 2:

9-carboxy-2-fluoro-l 0,11 -dïhydro-11 -oxodibenzo\pf\ thiépine

On chauffe sous reflux pendant une nuit un mélange de 0,5 g de 9-cyano-2-fluoro-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépine, 0,8 g d'hydroxyde de potassium et 5 ml d'éthanol à 90%. La réaction une fois terminée, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'eau de manière à dissoudre le résidu qui est extrait au diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque la formation de cristaux que l'on extrait au diéthyléther.

On lave l'extrait au moyen d'une solution saline saturée et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant par distillation et on obtient un résidu que l'on recristallise dans le benzène/hexane. On obtient ainsi 0,5 g de 9-carboxy-2-fluoro-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme de granulés jaune pâle et dont le point de fusion est de 242-244° C.

Exemple 3 :

1. — 9-cyano-2-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo\_bf]thiépine-11-one hydrazone

On chauffe sous reflux dans un bain-marie pendant 5 h un mélange de 0,3 g de 9-cyano-2-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine-ll-one, 0,3 g d'hydrate d'hydrazine à 100% et 10 ml d'éthanol. On réduit le volume du mélange réactionnel à 5 ml, ce qui permet la formation de cristaux par refroidissement, cristaux que l'on sépare par filtration. La recristallisation dans l'éthanol fournit 0,3 g de 9-cyano-2-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine-ll-one hydrazone, qui se présente sous la forme d'aiguilles jaune pâle et dont le point de fusion est de 220-222° C. Formule brute: C15H10N3SF Analyse élémentaire:

Calculé: C 63,59 H 3,56 N 14,83%

Trouvé: C 63,46 H 3,47 N 15,23%

(jCBr \

v cm"1 : 3410 (NHA 2240 (CN)

max /

MS (m/e): 283 (M+)

2. — 9-carboxy-2-diéthylèneglycoxy-10,ll-dihydrodibenzo-[bj]thiépine

On chauffe sous agitation entre 190 et 200° C un mélange de 0,3 g de 9-cyano-2-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-11-one hydrazone, 0,3 g d'hydroxyde de sodium et 6 ml de diéthylèneglycol. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel que l'on extrait à l'aide de diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse, ce qui provoque la séparation des cristaux que l'on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saline saturée et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite, on Chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice, et on élue à l'aide de benzène/acétate d'éthyle (1/1). La recristallisation du produit brut dans le diéthyléther de pétrole fournit 100 mg de 9 carboxy-2-diéthylèneglycoxy-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 114-116° C.

Formule brute: C19H20O5S Analyse élémentaire:

Calculé: C 63,33 H 5,59%

Trouvé: C 63,32 H 5,66%

(KBr \

v cm-1 ): 1680(C=0)

max }

RMN (CD3OD) 5: 3,22-4,10 (13 H, m, protons méthylène provenant du diéthylèneglycoléther et protons Ciò, Cu)

MS (m/e): 360 (M+)

Exemple 4 :

2-fluoro-9-( N ,N-diisopropyl )aminocarbonyl-l 0,11 -dihydro-

dibenzo[bf]thiépine

On dissout 487,5 mg de 2-fluoro-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine dans 20 ml de benzène anhydre et au mélange résultant on ajoute goutte à goutte 2 ml de chlorure de thionyle. Après addition, on laisse au reflux pendant environ 5 h et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 20 ml de benzène anhydre et on ajoute 2,5 ml de diisopropylamine. On laisse au reflux pendant 3 h et on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute ensuite de l'eau et on extrait le mélange obtenu au benzène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 190 mg d'un résidu jaune pâle. On recristallise ce dernier dans le n-hexane, ce qui fournit 144 mg (22%) de 2-fluoro-9-(N,N-diisopropyl)aminocarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme de cristaux incolores et dont le point de fusion est de 149-150° C.

IR ( vKBr cm"1 ) : 1620 (C=O)

\ max /

MS (m/e): 357 (M+)

Préparation III:

9-cyano-2-méthoxy-l 0,11 -dihydro-11 -oxodibenzo[bf\thiépine

A 50 ml de N-méthylpyrrolidone, on ajoute 5,8 g de 9-fluoro-2-méthoxy-10,ll-dihydro-ll-oxodibenzo[b,f]thiépine, 5,4 g de cyanure de cuivre et 0,2 g de sulfate de cuivre anhydre, le mélange résultant étant chauffé sous agitation à 230-240° C pendant 14 h. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'ammoniaque à 28% et 320 ml d'eau, et on extrait le mélange résultant au benzène. On filtre les phases aqueuse et benzénique sur de la célite. On lave la phase benzénique recueillie plusieurs fois à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui fournit 6 g de résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice. On récupère 1 g du produit de départ par élution à l'aide d'un mélange benzène/chloroforme. (1/1), et l'on obtient la 9-cyano-2-méthoxy-10,l 1-dihydro-l 1-oxo-dibenzo[b,f]thiépine, par élution au chloroforme. On lave ce composé à l'éthanol, ce qui fournit 2,1 g d'aiguilles jaune pâle dont le point de fusion est 188-189° C.

IR (KBr, cm"l): 2240 (CN), 1675 (CO)

RMN (CDCI3, ppm): 3,80 (3H, S, -OCH3),

4,65 (2H, S, -CH2-),

6,88-7,92 (6H, m, protons aromatiques)

MS(m/e): 281 (M+)

Exemple 5:

1. — 9-carboxy-2-méthoxy-10,ll-dihydrodibenzo[bJ]-

thiépine-11 -one

A un mélange de 1 ml d'eau et de 600 mg d'hydroxyde de potassium dans 9 ml d'éthanol, on ajoute 200 mg de 9-cyano-2-méthoxy-10,ll-dihydro-ll-oxodibenzo[b,f]thiépine et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant une nuit. On ajoute de l'eau et on lave le mélange à l'aide de benzène. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on extrait au chloroforme, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant et l'on obtient ainsi 130 mg de 9-carboxy-2-méthoxy-10,11-dihydro-l l-oxo-dibenzo[b,f]thiépine, dont le point de fusion est de 157-160° C.

IR( vKBf cm-1): 1680 (CO)

\ max /

MS (m/e): 300 (M+)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 418

8

2. — 9-carboxy-2-méthoxy-10,ll-dihydrodibenzo[bj]-thiépine et 9-carboxy-2-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[bJ]-thiépine

Au mélange de 16 ml d'éthanol et de 16 ml de dioxanne, on ajoute 1,8 g de 9-carboxy-2-méthoxy-10,ll-dihydro-ll-oxo-dibenzo[b/]thiépine et 2 g d'hydrate d'hydrazine, le mélange résultant étant chauffé sous reflux pendant 8 h. La réaction une fois terminée, on évapore le solvant par distillation et on ajoute 1,8 g d'hydroxyde de sodium et 30ml de diéthylèneglycol. On chauffe sous reflux entre 190 et 200° C pendant 5 h le mélange ainsi obtenu. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au benzène. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et l'on extrait au benzène. On lave l'extrait à l'eau, le sèche et élimine le solvant par distillation. On Chromatographie le résidu ainsi obtenu sur gel de silice et on élue à l'aide de chloroforme/diéthyl-éther (10/1), ce qui permet d'obtenir 0,5 g de 9-carboxy-2-méthoxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est 185-187° C. Formule brute: C16HX4O3S Analyse élémentaire:

Calculé: C 67,11 H 4,93%

Trouvé: C 67,36 H 5,05%

L'éluat obtenu avec le diéthyléther contient 0,3 g de 9-carboxy-2-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques jaune pâle et dont le point de fusion est 210-211°C.

Formule brute: C15H12O3S

Analyse élémentaire :

Calculé: C 66,16 H 4,44%

Trouvé: C 65,95 H 4,27%

Exemple 6:

2-méthoxy-9-(N,N-diisopropyl)aminocarbonyl-l 0,11-

dihydrodibenzo[bJ] thiépine

On dissout 572 mg de 2-méthoxy-9-carboxy-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine dans 10 ml de benzène anhydre et on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle. On laisse au reflux pendant 3 h et on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 614 mg de chlorure de 2-méthoxy-10,l l-dihydrodibenzo[b,f|-thiépine-9-carbonyle.

IR( vKBrcm"1 ): 1765 (COC1)

\ max )

On dissout le chlorure ci-dessus dans 10 ml de benzène anhydre et on ajoute 1,0 g de diisopropylamine. On laisse au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec une solution de chlorure de sodium saturée, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant sous pression réduite, ce qui conduit à 660 mg de cristaux brun pâle.

On Chromatographie ces derniers sur gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/méthanol (10/1), ce qui fournit 647 mg (87%) de cristaux brun pâle. On recristallise ces derniers dans un mélange benzène/n-hexane et l'on récupère 317 mg de 2-méthoxy-9-(N,N-diisopropyl)aminocarbonyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques incolores et dont le point de fusion est 139-140° C.

IR( vKBrcm-1 ): 1635 (CON^ )

\ max /

RMN (CDCI3): 1,0-1,6 (6H, m, CH3X2),

1,59-1,64 (6H, m, CH3X2),

3,1-3,8 (4H, m, -CH2CH2-),

3,74 (2H, s, OCH3),

6,56-6,72 (2H, m, protons aromatiques) 6,92-7,53 (4H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 369 (M+)

Exemple 7:

1. — 9-cyano-2-méthoxy-10,ll-dihydrodibenzo[bJ]thiépine-

11-hydrazone

On dissout 900 mg de 9-cyano-2-méthoxy-10,l 1-dihydro-l 1-oxodibenzo[b,f]thiépine dans un mélange de 8 ml d'éthanol et 8 ml de dioxanne. On ajoute ensuite 1,0 g d'hydrate d'hydrazine à 100% et on laisse au reflux sous agitation pendant 7,5 h. La réaction une fois terminée, on élimine le solvant par distillation et on lave le résidu obtenu avec une petite quantité d'éthanol, ce qui fournit 750 mg de 9-cyano-2-méthoxy-10,ll-dihydro-11 -oxodibenzo[b,f] thiépine-hydrazone, qui se présente sous forme d'aiguilles incolores et dont le point de fusion est 186-187° C.

IR (KBr, cm-1): 3360 (NH), 3280 (NH), 2230 (CN)

RMN (CDCI3—DMSO, ppm): 3,20 (1H, large, NH),

3,65 (3H, s, -OCH3),

4,32 (2H, S, -CH2-),

6,24 (1H, large, -NH),

6,72 (1H, q, J=10 cPo, J=2 cPo, protons aromatiques)

7,16-7,92 (5H, m,

protons aromatiques)

MS (m/e): 295 (M+)

2. — 9-carboxy-2-méthoxy-10,ll-dihydrodibenzo\bf\-

thiépine

On ajoute 600 mg de 9-cyano-2-méthoxy-10,l 1-dihydro-l 1-oxodibenzo[b,f)thiépine-hydrazone et 600 mg d'hydroxyde de sodium à 10 ml de diéthylèneglycol et on chauffe le mélange résultant sous agitation entre 190 et 200° C pendant 5 h. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au benzène. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et extrait au benzène. On lave l'extrait benzénique à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui fournit un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice par élution avec un mélange chloroforme/éther (10/1). On obtient ainsi le 9-carboxy-2-méthoxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiépine. Une recristallisation dans le benzène fournit 140 mg du produit désiré qui se présente sous la forme d'aiguilles incolores et dont le point de fusion est de 185-187° C.

IR (KBr, cm" *): 3200-2600 (COOH), 1685 (CO),

RMN (DMSO, ppm): 3,04-3,36 (2H, large, -CH2~)

3,36-3,72 (5H, large, -CH2-et -OCH3-),

6,44-6,70 (2H, m),

6,80-7,60(5H, m, protons aromatiques et -COOH)

MS (m/e): 286 (M+)

Par élution à l'éther, on obtient la 9-carboxy-2-hydroxy-10,l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiépine. Une recristallisation dans le benzène fournit 100 mg du produit désiré, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques jaune pâle et dont le point de fusion est 210-211°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

616418

IR (KBr, cm"l) : 3600-3000 (COOH et OH),

1710-1680 (CO)

RMN (DMSO, ppm): 3,80-3,44 (2H, large, -CH2-),

3,44-3,80 (2H, large, -CH2-),

6,40-6,70 (2H, m),

7,00-7,80 (4H, m)

MS (m/e): 272 (M+)

Exemple 7:

1. — 2-hydroxy-9-éthoxycarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[bf]-thiépine

On dissout 1,7 g de 2-hydroxy-9-carboxy-10,l 1-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine dans 50 ml d'éthanol anhydre et on laisse au reflux pendant 3 h. Pendant cette période, on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans le mélange. On élimine le solvant par distillation, ce qui permet d'obtenir un résidu que l'on dissout dans un mélange de solvant acétate d'éthyle/benzène. On lave la solution résultante avec une solution de chlorure de sodium saturée et on élimine le solvant par distillation, ce qui permet de recueillir 1,6 g (85%) de 2-hydroxy-9-éthoxycarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux bruns et dont le point de fusion est 125-129° C.

2. — 2-( ß-phtalylamino )éthoxy-9-éthoxycarbonyl-l 0,11-dihydrodibenzo[bf] thiépine

On chauffe progressivement sous agitation, puis on porte au reflux pendant 4 h, entre 180 et 190° C, un mélange de 780 mg de 2-hydroxy-9-éthoxycarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiépine, 1320 mg de bromure de ß-phtalylaminoethyle et 250 mg d'hydrure de sodium. Après refroidissement, on dissout le mélange dans une solution constituée par de l'acétate d'éthyle et du méthanol, on le lave à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant sous pression réduite. On Chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice et on élue avec le chloroforme. On recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange benzène/n-hexane, ce qui conduit à 580 mg (47%) de 2-(P-phtalylamino)éthoxy-9-éthoxycarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux incolores.

3. — 2-( ft-amino )éthoxy-9-éthoxycarbonyl-l 0,11-dihydrodibenzo[bf\thiêpine

On dissout 330 mg de 2-(P-phtalylamino)éthoxy-9-éthoxy-carbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dans l'éthanol et, à la solution résultante, on ajoute 1 ml d'hydrate d'hydrazine et on laisse au reflux pendant 1 h. Après refroidissement, on sépare la substance précipitée par filtration et on élimine le solvant contenu dans le filtrat. On dissout le résidu dans l'éthanol et la solution obtenue est refroidie. On sépare la substance précipitée par filtration et on élimine le solvant du filtrat, ce qui permet d'obtenir un résidu que l'on dissout dans le chloroforme, la solution ainsi obtenue étant ensuite refroidie. On filtre et on soumet le filtrat à l'évaporation. On obtient ainsi 217 mg de 2-(P-amino)éthoxy-9-éthoxycarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux jaune pâle.

4. — 2-($-amino)éthoxy-9-carboxy-10,ll-dïhydrodïbenzo-[bf\thiépine

On dissout 309 mg de 2-(P-amino)éthoxy-9-éthoxy-carbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dans 15 ml d'éthanol et on ajoute 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N. On agite à température ambiante pendant 2 h et on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui conduit à un résidu que l'on dissout dans l'eau et que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec un mélange acétate d'éthyle/

méthanol. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant, ce qui conduit à l'obtention de 90 mg de poudre. La phase aqueuse est évaporée sous pression réduite à 50° C, ce qui conduit à un résidu que l'on extrait à l'éthanol. On élimine l'éthanol contenu dans l'extrait sous pression réduite, ce qui conduit à un résidu que l'on dissout dans l'éthanol. On filtre sur célite et on évapore le filtrat, ce qui conduit à 225 mg de poudre.

On rassemble les deux poudres ainsi obtenues, les dissout dans de l'éthanol hydraté et on les fait absorber par 20 ml de Dow-Ex-1 (X-4, forme OH) qui sont abondamment lavés à l'éthanol hydraté. Une élution à l'aide d'un mélange HCl (2N)/éthanol (1/1) permet la récupération d'une poudre blanche. On recristallise cette dernière dans un mélange anhydre éthanol/diéthyléther, ce qui conduit à l'obtention de 81 mg (26%) de 2-(ß-amino)ethoxy-9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme d'une poudre blanche et dont le point de fusion est 220-223° C.

(KLBr \

v cm-1 1:1965 (C=0)

max ) y '

MS (m/e): 315 (M+ -HCl)

Préparation IV:

1. — 9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo-[bJ]thiépine-ll-one

On agite pendant 2 h entre 120 et 130° C un mélange de 22 g d'acide 2-chloro-6-phénylthiophénylacétique et de 220 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on ajoute un mélange d'eau et de glace et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, à une solution de bicarbonate de sodium saturée, puis à l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par dissolution, ce qui conduit à un résidu que l'on recristallise dans le diéthyléther. On obtient ainsi 14,5 g (66%) de 9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-ll-one qui se présente sous la forme de cristaux incolores et dont le point de fusion est 122-125° C.

Formule brute: C14.H19OSCI

Analyse élémentaire:

Calculé: C 64,49 H 3,48%

Trouvé: C 64,66 H 3,31%

IR(VCHCI3 cm-1): 1680(C=0)

\ max J

RMN (CDCls) 8: 4,62 (2H, s, C10 - H2),

7,00-7,63 (6H, m, protons aromatiques), 8,23 (1H, d, J=7, 6Hz, J=3, 3Hz, Ci-H)

MS (m/e): 262,260 (M+)

2. — 9-cyano-10,ll-dihydro-ll-oxodibenzo[bJ]thiépine

On chauffe sous agitation pendant une nuit et à 200° C un mélange de 2,6 g de 9-chloro-10,ll-dihydro-ll-oxodibenzo-[b,f]thiépine, 2 g de cyanure de cuivre, 0,1 g de sulfate de cuivre anhydre et 50 ml de N-méthylpyrrolidone contenu dans un ballon équipé d'un tube rempli de gel de silice. Après refroidissement, on agite 100 ml d'ammoniaque concentré et 200 ml d'eau et on extrait le mélange résultant au benzène. On lave l'extrait à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, et on sèche sur sulfate de potassium, le solvant étant ensuite évaporé. On Chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 200 g de gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On récupère ainsi, après une première élution, 0,6 g du produit de départ. La recristallisation du résidu d'une seconde élution par le benzène donne 0,7 g de 9-cyano-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques jaune pâle et dont le point de fusion est 165-167° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616418

10

Formule brute: C15H9ONS

Analyse élémentaire:

Calculé: C 71,58 H 3,60 N 5,57%

Trouvé: C 71,68 H 3,34 N 5,35%

IR( vCHCl3 cm"1 ): 2220(CN), 1680(CO)

\ max J

RMN(CDCI3) S: 4,64(2H, singulet, C10-H2),

7,15-7,82 (7H, multiplet, protons aromatiques)

MS (m/e): 251 (M+)

Exemple 8:

1. — 9-carboxy-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[bf]thiépine

On chauffe au reflux pendant une nuit 3,5 g de 9-cyano-10,l 1-dihydro-ll-oxodibenzo[b,f]thiépine dissous dans 30 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 33% (éthanol à 80%).

Après avoir concentré le mélange, on ajoute de l'eau pour dissoudre le résidu que l'on extrait ensuite au diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec un solvant mixte de diéthyléther/acétate d'éthyle (1/1), lave à l'aide d'une solution saline saturée et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant et on recueille 3,4 g de 9-carboxy-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme d'aiguilles jaune pâle et dont le point de fusion est 230-232° C.

(KBr \

v cm-1 :1730 (COOH), 1650 (CO)

max /

MS (m/e): 270 (M+)

2. — 9-carboxy-10,ll-dihydrodïbenzo[bf\thiépine

On chauffe sous reflux dans un bain-marie pendant 4 h, un mélange de 1 g de 9-carboxy-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]-thiépine, 1 g d'hydrate d'hydrazine et 30 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un mélange d'environ 15 ml, ce qui permet la précipitation de cristaux par refroidissement, cristaux que l'on sépare par filtration. On ajoute ensuite 1 g d'hydroxyde de sodium et 20 ml de diéthylèneglycol et on chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 2 h entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute 300 ml d'eau et on extrait au diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait au chloroforme et on évapore le solvant. On Chromatographie le résidu ainsi obtenu sur gel de silice et on élue avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (1/1). On obtient ainsi 0,4 g de 9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques jaune et dont le point de fusion est 186-187° C.

Formule brute: CijHi202S

Analyse élémentaire:

Calculé: C 70,28 H 4,72%

Trouvé: C 70,40 H 4,81%

Exemple 9:

1. — 9-cyano-l 0,11 -dihydrodibenzo[bf[thiépine-l 1 -hydrazone

On dissout 0,9 g de 9-cyano-10,ll-dihydro-ll-oxodibenzo-[b,f]thiépine et 1 g d'hydrate d'hydrazine à 100% dans 10 ml d'éthanol et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 3,5 h. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un volume de 5 ml, ce qui permet la précipitation de cristaux par refroidissement, cristaux que l'on sépare par filtration. La recristallisation dans l'éthanol conduit à 0,6 g de 9-cyano-10,l 1-dihydro-ll-oxodibenzo[b,f]thiépine-hydrazone, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques brun pâle et dont le point de fusion est 175-177° C.

(KBr \

v cm"1 : 3390 (NH2), 2205 (CN)

max /

RMN [CDCl3+(CD3)2SO] S: 4,38 (2H, singulet, Q0-H2X

7,18-7,98 (7H, multiplet, protons aromatiques)

MS (m/e): 265 (M+)

2. — 9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo\bf\thiépine

On chauffe sous agitation pendant 5 h, entre 190 et 200° C, un mélange de 0,5 g de 9-cyano-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]-thiépine-hydrazone, 0,5 g d'hydroxyde de sodium et 10 ml de diéthylèneglycol. Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'eau et l'on extrait avec 50 ml de diéthyléther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui entraîne la séparation de cristaux que l'on extrait au benzène.

On lave l'extrait benzénique à l'aide d'une solution saline saturée et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans le benzène, ce qui permet d'obtenir 0,4 g de 9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux prismatiques jaunes et dont le point de fusion est 187-188°C.

Formule brute: C15H12O2S

Analyse élémentaire:

Calculé: C 70,28 H 4,72%

Trouvé: C 70,37 H 4,58%

IR (cm-1 ) : 1685 (CO)

\ max /

RMN [CDCI3+(CD3)2SO] S: 3,26-3,40 (2H, multiplet,

Cu—ty,

3,78-3,89 (2H, multiplet, C10-H2),

7,08-7,83 (2H, multiplet, protons aromatiques)

MS (m/e): 256 (M+)

Préparation V:

4-fluoro-9-chloro-l 0,11 -dihydrodibenzo[bj] thiépine-11 -one

On agite à 120°C pendant 24 h un mélange de 2,5 g d'acide 2-chloro-6-(0-fluorophênylthio)phénylacétique et 30 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on ajoute un mélange d'eau et de glace et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, au carbonate de sodium saturé, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le diéthyléther, ce qui permet d'obtenir 1,99 g (82,6%) de 4-fluoro-9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-11-one, qui se présente sous la forme de cristaux incolores et dont le point de fusion est 128-130° C.

IR(vŒCl3 cm-1): 1680(C=0)

V max J v '

RMN (cdci3) 8: 4,58 (2H, s, CH2),

6,95-7,60 (5H, m, protons aromatiques) 7,90 (1H, m, Ci—H)

MS (m/e): 278 (M+)

Exemple 10:

1• — 9-cyano-4-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[bf\thiépine-

11-one hydrazone

On chauffe sous reflux au bain-marie pendant 5 h un mélange de 0,55 g de 9-cyano-4-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

616 418

11-one, 0,9 g d'hydrate d'hydrazine à 100% et 30 ml d'éthanol. On évapore le solvant, ce qui entraîne la séparation de cristaux que l'on lave avec une petite quantité d'éthanol. On obtient ainsi 0,55 g de cyano-4-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-11-one hydrazone dont le point de fusion est de 203-206° C.

IR ( vKBr cm"1 ): 3400 (NH2), 3240 (NH2), 2240 (CN) \ max /

RMN [(CD3)2SO] 5: 4,35 (2H, s, Cio-HJ,

6,37 (2H, s, NH2),

6,80-7,90 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 283 (M+)

2. — 9-carboxy-4-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[bJ]thiépine

On dissout 500 mg de 9-cyano-4-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f] thiépine-11-one hydrazone dans 5 ml de diéthylèneglycol et on ajoute 500 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml de diéthylèneglycol. On chauffe le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 h entre 180 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'eau et on extrait au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui conduit à l'obtention d'un résidu glutineux que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution au benzène/acétate d'éthyle (1/1). La recristallisation dans une solution méthanolique diluée du produit brut conduit à une première fraction contenant 80 mg de 9-carboxy-4-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 171-173°C.

(KBr \

Vmax cm_ 1 ): 3400 (OH)>1695 (COOH)

RMN (CD3OD) 5; 3,35; 3,80 (chacun 2H, deux m,

Ciò— et Cu—H2),

6,60-7,82 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 272 (M+)

Exemple 11 :

9-carboxy-4-diéthylèneglycoxy-l 0,11 -dihydrodibenzo[bf]-

thiépine

On dissout 500 mg de 9-cyano-4-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine-l 1-one hydrazone dans 5 ml de diéthylèneglycol et on ajoute à cette solution 500 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml de diéthylèneglycol. On chauffe sous agitation pendant 2 h entre 180 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'eau au mélange et on extrait au benzène, on acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui conduit à un résidu glutineux que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution au benzène/acétate d'éthyle (1/1). La recristallisation dans l'acétate d'éthyle du produit brut obtenu à partir d'une seconde fraction conduit à 190 mg de 9-carboxy-4-diéthylène-glycoxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 128-130° C.

IR I vKBr cm" M : 3390 (OH), 1680 (COOH)

\ max /

RMN (CD3OD) 8 : 3,60-4,24 (12H, m, protons éthyléniques et Ciò et Cu—H2),

6,70-7,94 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 360 (M+)

Préparation VI:

3-fluoro-9-chloro-l 0,11 -dihydrodibenzo[bJ] thiépine-11 -one

On agite pendant 3 h entre 120 et 125°C un mélange de 8 g d'acide 2-chloro-6-(m-fluorophénylthio)phénylacétique et 80 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 1 %, puis à l'eau sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant, ce qui conduit à 6,2 g (83%) de 3-fluoro-9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine-11-one dont le point de fusion est 109-111°C.

(KBr \

v cm-1 ): 1665 (C=0)

max /

RMN (CDCI3) 5: 8,18 (1H, d, d, J = 8, 5 Hz et 6 Hz, Ci -H),

7,60-6,88 (5H, m, protons aromatiques), 4,58 (2H, s, CH2)

MS (m/e): 280,278 (M+)

Exemple 12:

1. — 9-cyano-3-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[bf}thiépine-

11-one hydrazone

On chauffe sous reflux pendant 4,5 h un mélange de 1 g de 9-cyano-3-fluoro-10,l l-dihydrodibenzo[b,l] thiépine-11-one, 1,1 g d'hydrate d'hydrazine à 100% et 16 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel au cinquième de son volume. Après refroidissement, on sépare les cristaux par filtration, cristaux qui sont constitués par de la 9-cyano-3-fluoro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine-l 1-one hydrazone dont le point de fusion est 178-179° C (rendement quantitatif).

(KBr \

Vmax cm_1); 3400 (NIÌ2)>3240 (NH2)

RMN [(CD3)2SO] 8 : 8,00-6,00 (8H, m, protons aromatiques et NH2),

4,30 (2H, s, -CH2~)

MS (m/e): 283 (M+)

2. — 9-carboxy-3-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[bf\thiépine et 9-carboxy-3-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[bf\thiépine

On ajoute 1 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 15 ml de diéthylèneglycol à 1 g de 9-cyano-3-fluoro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine-l 1-one hydrazone et on chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 2 h entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui conduit à un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution par un mélange acétate d'éthyle/benzène (1/10). On recristallise le produit brut obtenu dans le méthanol, ce qui fournit 102 mg de 9-carboxy-3-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 209-211°C.

(KBr \

v cm"1 : 3100-2400 (COOH), 1670 (CO)

max /

RMN [(CD3)2SO] 5: 3,00-4,00 (4H, m, CH2),

6,88-7,48 (4H, m, protons aromatiques), 7,56-7,84 (2H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 274 (M+)

Par élution à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/benzène (1/5), on recueille 52 mg de 9-carboxy-3-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine dont le point de fusion est 219-221°C (décomposition).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616418

12

La valeur de Rf et le spectre IR de ce produit sont en accord avec ceux du composé obtenu selon l'exemple 14.

Exemple 13:

9-carboxy-3-hydroxy-l 0,11 -dihydrodibenzo[bJ]thiépine

On ajoute 1 g de 9-cyano-3-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine et 1 g d'hydroxyde de sodium dans 15 ml de diéthylèneglycol et on chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 5 h entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on lave au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant, ce qui conduit à un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution par un mélange benzène/acétate d'éthyle (3/2). La recristallisation du produit brut obtenu dans un mélange éthanol/eau fournit 180 mg de 9-carboxy-3-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 219-221 °C.

(KBr \

v cm-1 : 3400-2880 (COOH et OH), 1690 (CO) max /

RMN (CD3OD) 5: 7,70 (IH, d, d, J=7,5 Hz 1,0 Hz, C6-Hou Cg-H),

7,56 (1H, d, d, J=7,5 Hz, et 1 Hz,

Cs-HouCg-H),

7,12 (1H, t, J=7,5 Hz, C7-H),

6,84 (1H, d, J = 8 Hz, Ci -H),

6,76 (1H, d, J=2,5 Hz, C4-H),

6,54 (1H, d, d, J=8 Hz et 2,5 Hz,

C2-H),

3,80-3,64 (2H, i^CH^),

3,32-3,08 (2H, m, CH2)

MS (m/e): 272 (M+)

Exemple 14:

9-carboxy-3-diéthylèneglycoxy-10,ll-dihydrodibenzo[bj]-

thiépine

A 15 ml de diéthylèneglycol, on ajoute 1 g de 9-cyano-3-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-ll-one hydrazone et 1 g d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 5 h entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on lave au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant. On Chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice et on élue avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (3/2). La recristallisation dans le méthanol/eau du produit ainsi obtenu fournit 160 mg de 9-carboxy-3-diéthylèneglycoxy-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 125-128° C.

(KBr \

Vmax cm_1): 3340 (OH)> 3000-2500(COOH), 1700(CO)

RMN (CD3OD) ô: 7,60-7,40 (2H, m, C6-H et C8 - H), 7,20(1H, t, J=7,5 Hz, C7-H), 6,76 (1H, d, J=8 Hz, Ci - H),

6,72 (1H, d, J=2,5 Hz, C4-H), 6,52 (1H, d, d, J=8 Hz et 2,5 Hz,

C2-H),

4,04-3,00 (12H, m, CHa)

MS (m/e): 360 (M+)

Exemple 15:

9-carboxy-3-diéthylèneglycoxy-l 0,11 -dihydrodibenzo[bj]-

thiépine

A 1 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 15 ml de diéthylèneglycol, on ajoute 1 g de 9-cyano-3-fluoro-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine-11-one hydrazone et on chauffe le mélange résultant sous agitation entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on lave au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, ce qui conduit à l'obtention d'un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/benzène (1/5). La recristallisation dans un mélange méthanol/eau du produit ainsi obtenu fournit 150 mg de 9-carboxy-3-diéthylèneglycoxy-10,l 1-dihydrodibenzo-[b,l]thiépine dont le point de fusion est 125-128° C.

Les valeurs des Rf et les spectres IR de ce composé sont en accord avec ceux du composé obtenu selon l'exemple 21 (b-1).

Exemple 16:

9-carboxy-3-fluoro-l 0,11 -dihydrodibenzo[bf\ thiépine et 9-carboxy-3-hydroxy-l0,11 -dihydrodibenzo[bf\thiépine

On dissout 5 g de 9-carboxy-3-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine-l 1-one et 5 g d'hydrate d'hydrazine à 100% dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 50 ml de dioxanne. Puis on chauffe sous reflux pendant 7 h. Après avoir évaporé le solvant sous pression réduite, on lave le résidu à l'aide d'éthanol et on ajoute 5 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml de diéthylèneglycol. On chauffe le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 h entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on lave au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant et on obtient un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice par élution au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/ benzène (1/10). La recristallisation du produit brut ainsi obtenu dans le méthanol conduit à 800 mg de 9-carboxy-3-fluoro-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est 208-210° C.

Formule brute: Ci5HnS02F

Analyse élémentaire:

Calculé: C 65,68 H 4,04%

Trouvé: C 65,87 H 3,95%

/ irpij* \

IR(Vmax cm~1 ): 310°-2400 (COOH), 1670 (CO)

RMN [(CD3)2SO] S : 3,00-4,00 (4H, m, CH^x2),

6,88-7,48 (4H, m, protons aromatiques), 7,56-7,84 (2H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 274 (M+)

Par élution à l'aide d'acétate d'éthyle/benzène (1/5), on obtient la 9-carboxy-3-hydroxy-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, que l'on recristallise dans un mélange éthanol/eau, ce qui fournit 400 mg du produit désiré dont le point de fusion est 219-221°C (décomposition).

Formule brute: CisHi2S03

Analyse élémentaire:

Calculé: C 66,29 H 4,51%

Trouvé: C 66,16 H 4,44%

IR vKBt cm-1): 3400-2880 (COOH, OH), 1690 (CO)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

616 418

RMN (CD3OD) 5: 3,08-3,32 (2H, m, CH2),

3,64-3,80 (2H, m, CH2),

6,54 (1H, d, d, J = 8 Hz et 2,5 Hz,

C2-H),

6,76 (1H, d, J=2,5 Hz, C4-H), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz, Ci —H),

7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz, C7-H), 7,56 (1H, d, d, J=7,5 Hz et 1 Hz, C6-Hou Cs-H),

7,00 (1H, d, d, J=7,5 Hz et 1 Hz, Cs-H ou Cs-H)

MS (m/e): 272 (M+)

Exemple 17:

9-carboxy-ì-diéthylèneglycoxy-l 0,11 -dihydrodibenzo[bf\-

thiépine

On dissout 5 g de 9-carboxy-3-fhioro-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine-11-one et 5 g d'hydrate d'hydrazine à 100% dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 50 ml de dioxanne et on chauffe sous reflux pendant 7 h. On évapore le solvant sous pression réduite et l'on lave le résidu obtenu à l'éthanol. On ajoute ensuite 5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 50 ml de diéthylèneglycol. On chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 2 h entre 190 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on lave au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui conduit à un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/benzène (1/5). La recristallisation dans un mélange méthanol/eau du produit ainsi obtenu conduit à 1,2 g de 9-carboxy-3-diéthylèneglycoxy-l 0,11 -dihydrodibenzo[b,fj -thiépine dont le point de fusion est 125-128° C.

Formule brute: C19H20SO5

Analyse élémentaire:

Calculé: C 63,33 H 5,59%

Trouvé: C 63,58 H 5,42%

/ \

IR v cm"1 : 3340 (OH), 3000-2500 (COOH), 1700 (CO) \ max J

RMN (CD3OD) 8 : 3,00-4,04 (12H, m, CH2X6),

6,52 (IH, d, d, J = 8 Hz et 2,5 Hz,

C2H),

6,72 (1H, d, J=2,5 Hz, C4-H), 6,76 (1H, d, J=8 Hz, Ci — H),

7,20 (1H, t, J=7,5 Hz, C7-H),

7,40-7,60 (2H, m, C6 - H et C8 - H)

MS (m/E): 360 (M+)

Exemple 18:

9-carboxy-4-hydroxy-l 0,11 -dihydrodibenzo[bJ] thiépine

On dissout dans 5 g de 9-carboxy-4-fluoro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine-l 1-one et 5 g d'hydrate d'hydrazine à 100% dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 50 ml de dioxanne. On chauffe le tout sous reflux pendant 5 h. On évapore le solvant sous pression réduite, ce qui conduit à un résidu que l'on lave à l'éthanol. On ajoute ensuite 5 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml de diéthylèneglycol et on chauffe sous agitation pendant 2 h entre 180 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au benzène, On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui conduit à un résidu glutineux que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution à l'aide d'un mélange benzène/acétate d'éthyle (1/1). La recristallisation du produit brut ainsi obtenu dans un mélange méthanol/eau fournit 600 mg de 9-carboxy-4-hydroxy-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiépine dont le point de fusion est de 171-173°C.

Formule brute: Ci5H12S03

Analyse élémentaire:

Calculé: C 66,16 H 4,44%

Trouvé: C 66,01 H 4,39%

IR ( vKBf cm"1 ) : 3400 (OH), 1695 (COOH)

\ max /

RMN(CD3OD) 8: 3,35, 3,80 (chacun 2H, 2 m, Ci0-etCn-H,),

6,60-7,82 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 272 (M+)

Exemple 19:

9-carboxy-4-diéthylèneglycoxy-l 0,11 -dihydrodibenzo\bf\-

thiépine

On dissout 5 g de 9-carboxy-4-fluoro-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine-11-one et 5 g d'hydrate d'hydrazine à 100% dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 50 ml de dioxanne, et l'on chauffe sous reflux pendant 5 h. On évapore le solvant sous pression réduite, ce qui conduit à un résidu que l'on lave à l'éthanol. On ajoute ensuite 5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 100 ml de diéthylèneglycol et on chauffe sous agitation pendant 2 h entre 180 et 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au benzène. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et le dissout sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui conduit à un résidu glutineux que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange benzène/acétate d'éthyle (1/1). La recristallisation du produit brut ainsi obtenu dans l'acétate d'éthyle fournit 1,3 g de 9-carboxy-4-diéthylèneglycoxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine dont le point de fusion est 128-130° C.

Formule brute: C19H20SO5

Analyse élémentaire:

Calculé: C 63,33 H 5,59%

Trouvé: C 63,58 H 5,49%

IR vKBr cm"1 ): 3390 (OH), 1680 (COOH)

\ max /

RMN (CD3OD) S : 3,60-4,24 (12H, m, protons éthyléniques et C10 et Cii-H2),

6,70-7,94 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 360 (M+)

Préparation VII:

2-trifluorométhyl-9-chloro-l 0,11 -dihydrodïbenzo\bf\ thiépine

11-one

On agite pendant 4 h entre 130 et 140°C un mélange de 5,6 g d'acide 2-chloro-6-(p-trifluorométhylphénylthio)phényl-acétique et 56 g d'acide polyphosphorique. Après refroidissement, on ajoute de la glace et on extrait à Faide d'un mélange benzène/ acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, avec une solution d'hydroxyde de sodium à 2%, puis à nouveau à l'eau, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant sous pression

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616418

14

réduite, ce qui permet d'obtenir 1,7 g de cristaux. On Chromatographie ces derniers sur gel de silice et on élue au benzène,

ce qui conduit à l'obtention de 1,4 g (25,6%) de 2-trifluorométhyl-9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine-l 1-one qui se présente sous la forme de cristaux jaune pâle et dont le point de fusion est 105-107,5° C.

IR(y-13 crrT^j: 1690(C=0), 1320(CF3)

RMN (CDCI3) 5: 4,70 (2H, s, -CO-CH2~<^~~^>),

7,10-7,92 (5H, m, protons aromatiques), 8,54 (1H, s, proton aromatique)

MS (m/e): 330, 328 (M+)

Exemple 20:

1. — 2-trifluorométhyl-9-chloro-l 0,11 -dihydrodibenzo[bf]-

thiépine-11 -hydrazone

On laisse sous reflux pendant 20 h un mélange de 200 mg de 2-trifluorométhyl-9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine-11-one, 0,8 ml d'hydrate d'hydrazine, 2 ml d'éthanol et 2 ml de dioxanne. La réaction une fois terminée, on élimine le solvant sous pression réduite et on obtient ainsi 220 mg de 2-trifluorométhyl-9-chloro-10,11 -dihydrodibenzo[b,f] thiépine-11-hydrazone qui se présente sous la forme de cristaux incolores. La recristallisation de ce produit fournit des aiguilles incolores dont le point de fusion est 139,5-141,5° C.

Ir(v™3 cm"1): 3420(NH2)

\ max /

RMN (cdci3) 8: 4,28 (2H, s, ^>- CHz-),

5,94 (2H, s, NH2),

7,00-7,58 (6H, m, protons aromatiques), 8,22 (1H, s, proton aromatique)

MS (m/e): 342, 344 (M+)

2. —• 2-trifluorométhyl-9-chloro-10,ll-dìhydrodibenzo\bf\-

thiépine

On agite pendant 2,5 h entre 180 et 200°C un mélange de 61 mg de 2-trifluorométhyl-9-chloro-10,l l-dihydrodibenzo[b,f|-thiépine-11-hydrazone et 2 ml de diéthylèneglycol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant, ce qui conduit à l'obtention de 57 mg d'une huile brune. On Chromatographie cette dernière sur gel de silice avec élution à l'aide de n-hexane. On obtient ainsi le 2-trifluorométhyl-9-chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiépine.

RMN (cci4.) 8: 3,20-3,60 (4H, m, protons méthylène), 6,94-7,64 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 314, 316 (M+)

Exemple 21 :

2-trifluorométhyl-9-( N,N-diisopropyl)aminocarbonyl-

10,11 -dihydrodibenzo[bJ]thiépine

On porte au reflux sous agitation pendant 5 h un mélange de 119 mg de 2-trifluorométhyl-9-carboxy-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine, 6 ml de benzène anhydre et 0,2 ml de chlorure de thionyle. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu ainsi obtenu 6 ml de benzène anhydre et 374 mg de diisopropylamine, on agite à température ambiante pendant 15 h et on porte au reflux avec agitation pendant 3 h.

On évapore le benzène et on ajoute de l'eau. On extrait le mélange résultant au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, avec une solution de chlorure de sodium saturée, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant, ce qui conduit à l'obtention de 167 mg d'un résidu que l'on Chromatographie sur gel de silice avec élution au chloroforme. On récupère ainsi 88 mg d'une substance glutineuse incolore.

On recristallise cette dernière dans le n-hexane et on obtient 88 mg (59%) de 2-trifluorométhyl-9-(N,N-diisopropyl)-aminocarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine qui se présente sous la forme de cristaux incolores et dont le point de fusion est 121,5-122,5° C.

/ i£Rr \

IR v cm-1 j: 1620 (C=0)

\ max /

RMN (cdci3) 8: 0,92-1,20 (6h, m, ch3 x 2),

1,40-1,52 (6H, m, ch3x 2), 3,00-3,76(6H,m, -CH2CH2- +CHx2), 6,84-7,62 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 407 (M+)

Exemple 21 A:

2-trifluorométhyl-9-( $-hydroxyéthylpipérazinyl )carbonyl-

10,11 -dihydrodibenzo[bf]thiépine

On porte au reflux pendant 4 h un mélange de 100 mg de 2-trifluorométhyl-9-carboxy-10,11 -dihydrodibenzo[b,f] -thiépine, 5 ml de benzène anhydre et 0,3 ml de chlorure de thionyle. Après refroidissement, on élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute le résidu ainsi obtenu à un mélange de 40,5 mg de pipérazine/éthanol, 31,9 mg de triéthylamine et 5 ml de chloroforme et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 23 h. On extrait au chloroforme et on lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, une solution de chlorure de sodium saturée, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le chloroforme, ce qui conduit à l'obtention de 180 mg d'une substance glutineuse. On Chromatographie cette dernière sur gel de silice et on élue au chloroforme. On obtient ainsi 117 mg (87%) d'une substance glutineuse incolore.

On prépare le chlorhydrate et on recristallise dans un mélange méthanol/diéthyléther, ce qui fournit le 2-trifluorométhyl-9-(P-hydroxyéthylpipérazinyl)carbonyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux incolores et dont le point de fusion est 248-251°C.

IR V Vmax cm"1 j: 360°-3200 (OH)>1620 (c= °)

RMN (CDCI3) 5: 2,24-2,80 (7H, m, protons méthylène), 3,80-3,40 (6H, m, protons méthylène), 3,48-3,68 (2H, t, J=6 Hz,

3,68-3,92 (2H,t,J=6 Hz,

7,00-7,52 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 436 (M+)

Préparation VIII:

2-éthoxy-9-chloro-l 0,1 1 -dihydrodibenzo[bf\ thiépine-11 -one

On agite entre 80 et 90° C un mélange de 3 g d'acide 2-chloro-6-{p-éthoxyphénylthio)phényIacétique. Après refroidissement, on ajoute 300 g d'un mélange glace/eau et on extrait le mélange

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

616 418

résultant au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, puis à nouveau à l'eau, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange benzène/n-hexane, ce qui fournit 1,2 g (54%) de 2-éthoxy-9-chIoro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiépine-l 1-one qui se présente sous la forme de cristaux pulvérulents brun pâle et dont le point de fusion est 121-123°C.

Ir(vCHC13 cm~ A: 1675 (C=0)

V max /

RMN(CDCI3) 8: 1,36 (3H, t, J=7 Hz, CH3-CH2), 4,00 (2H, q, J=7 Hz, CH3-CH2),

4,62 (2H, s,<O^CH,-),

6,80-7,70 (6H, m, protons aromatiques)

MS (m/e): 304 (M+)

Exemple 22 :

2-hydroxy-9-carboxy-10,lî-dihydrodibenzo\bf\thiépine

On dissout par chauffage 2,2 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml de diéthylèneglycol et on ajoute 2,2 g de 2-méthoxy-9-cyano-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, le mélange résultant étant agité pendant 16 h à 200° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle.

On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant.

On recristallise le résidu ainsi obtenu, ce qui conduit à l'obtention de 1,1 g (46%) de 2-hydroxy-9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme de cristaux bruns et dont le point de fusion est de 210-211° C.

5

Exemple 23 :

2-méthoxy-9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[bJ]thiépine

On dissout 6 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'éthanol à 80% et, à la solution obtenue, on ajoute 1 g de 2-méthoxy-9-cyano-10 10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, le mélange étant ensuite porté à reflux pendant 26 h. On élimine le solvant sous pression réduite, ce qui conduit à un résidu que l'on dissout dans l'eau et que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait 15 à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium saturée, le sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant, ce qui permet d'obtenir 743 mg (69%) de 2-méthoxy-9-carboxy-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiépine, qui se présente sous la forme d'aiguilles rougeâtres pâles et dont le 20 point de fusion est 185-186° C.

/ KBr IRl v cm" \ max

RMN [(CD3)2SO] 8:

: 1690 (C=0)

3,14-3,36(2H,m, -CH2-)

3,52-3,76 (5H, m, -CH^+OCHa),

6,54-6,75; 7,08-7,30; 7,53-7,72 (chacun 2H, tous m, protons aromatiques)

MS (m/e): 286 (M+)

r

Claims

616 418

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des dérivés de la 9-carboxy-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine de formule (la),

s

R

(la)
5. Procédé de préparation des dérivés de la 9-substituée-aminocarbonyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiépine de formule

(H

(le)

coK<î!?

COOH

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkoxy inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un groupe hydroxyéthoxy, un groupe aminoéthoxy ou un groupe de formule —OCH2CH2OCH2CH2OH, caractérisé en ce qu'il consiste:

A) à faire réagir des dérivés de la 9-cyano-10,l 1-dihydro-l 1-oxodibenzo[b,f]thiépine de formule (III)

(III)

avec une hydrazine ou un semi-carbazide pour produire une hydrazone ou une semi-carbazone des dérivés de la 9-cyano-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo[b,f]thiépine de formule (VI)

dans laquelle R3 et R4 représentent un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocyclique, 15 et R a la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste:

— à préparer le composé de formule la par le procédé selon la revendication 1, et

— à faire réagir les dérivés de la 9-carboxy-10,ll-dihydro-20 dibenzo[b,f]thiépine de formule la ou les dérivés réactifs de ces derniers, avec un composé aminé de formule (XVI),

HN

/ \

ra

(XVI)

m dans laquelle R3 et R* ont la même signification que ci-dessus.

(VI)