CH616413A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino -5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidine intended as a potentiator for sulphacetamide contained in pharmaceutical preparations in addition to polymixin - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, welches als Potentiator für, in einer zur Anwendung am Auge oder am Ohr bestimmten pharmazeutischen Zubereitung, welche ausserdem Polymixin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält, enthaltenes Sulfacetamid bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes /3-Amino-a-benzylacrylonitril der Formel PATENT CLAIM Process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, which as a potentiator for, in a pharmaceutical preparation intended for use on the eye or on the ear, which also contains polymixin in Contains form of a pharmaceutically acceptable salt, sulfacetamide contained is determined, characterized in that a correspondingly substituted / 3-amino-a-benzylacrylonitrile of the formula

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worin Z eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Aminogruppe -NR'R" bedeutet, wobei R' oder R" auch Wasserstoff bedeuten kann, mit Guanidin umsetzt. wherein Z is an aliphatic, aromatic or heterocyclic amino group -NR'R ", where R 'or R" can also be hydrogen, with guanidine.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, welches als Potentiator für, in einer zur Anwendung am Auge oder am Ohr bestimmten pharmazeutischen Zubereitung, welche ausserdem Polymixin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält, enthaltenes Sulfacetamid bestimmt ist. The invention relates to a process for the preparation of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, which as a potentiator for, in a pharmaceutical preparation intended for use on the eye or on the ear, which also contains polymixin in the form of a pharmaceutically acceptable salt, sulfacetamide contained is determined.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes /3-Amino-a-benzylacrylonitril der Formel The process is characterized in that an appropriately substituted / 3-amino-a-benzylacrylonitrile of the formula

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worin Z eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Aminogruppe —NR'R" bedeutet, wobei R' oder R" auch Wasserstoff bedeuten kann, mit Guanidin umsetzt. where Z is an aliphatic, aromatic or heterocyclic amino group —NR'R ”, where R ′ or R ″ can also be hydrogen, is reacted with guanidine.

Es ist seit langem bekannt, dass Trimethoprim [2,4-Diami-no-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin] die antimikrobielle Wirksamkeit der Sulfonamide potenziert (s. US-PS 2 909 522) und dass Kombinationen der beiden Wirkstoffe sehr häufig besonders für die Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden. Jedoch beschränkte sich bis jetzt im allgemeinen die Behandlung auf Infektionen, welche orale oder parenterale Darreichungen der Wirkstoffe erfordern, demzufolge sind bereits seit ein paar Jahren die entsprechenden Zubereitungen im Handel. It has long been known that trimethoprim [2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine] potentiates the antimicrobial activity of the sulfonamides (see US Pat. No. 2,909,522). and that combinations of the two active ingredients are very often used particularly for the treatment of bacterial infections. However, the treatment has hitherto generally been restricted to infections which require oral or parenteral administration of the active compounds, so that the corresponding preparations have been on the market for a few years.

Es ist auch bekannt, dass sich die Polymixine als antimikrobielle Wirkstoffe besonders bei der Behandlung gramnegativer Infektionen auszeichnen und dass bestimmte Polymixine zusammen mit Trimethoprim und Sulphamethoxazol eingesetzt werden können. So ist beispielsweise in Chemotherapy 18 (1972) Seite 119-129 beschrieben, dass die orale Darreichung einer kombinierten Dosis Trimethoprim und Sulphamethoxazol, gefolgt von Polymixin B während einer kurzen Zeit, sehr wirksam bei der Behandlung bestimmter Arten der Salmonellose ist. Ebenso wurde eine dreifache Kombination von Trime-5 thoprim, Sulphamethoxazol und Polymixin E für in vitro-Tests gegen gramnegative Bakterien verwendet [vgl. J. Clin. Path. 23 (1970) 757-764], It is also known that the polymixins are distinguished as antimicrobial agents, particularly in the treatment of gram-negative infections, and that certain polymixins can be used together with trimethoprim and sulphamethoxazole. For example, Chemotherapy 18 (1972) pages 119-129 describes that the oral administration of a combined dose of trimethoprim and sulphamethoxazole, followed by polymixin B for a short time, is very effective in treating certain types of salmonellosis. A triple combination of Trime-5 thoprim, sulphamethoxazole and Polymixin E was also used for in vitro tests against Gram-negative bacteria [cf. J. Clin. Path. 23 (1970) 757-764],

Während der letzten Jahre wurde es offensichtlich, dass ein Bedarf nach einer neuen und verbesserten Zubereitung mit io breitem Wirkungsspektrum zur Verwendung am Auge oder am Ohr bestand, um die Vielzahl bakterieller Infektionen, von denen Auge und Ohr befallen werden können, zu behandeln. Solch eine Zubereitung muss, sollte sie bei der Anwendung am Auge oder am Ohr wirklich antibakteriell wirken, verschiedeis nen strengen Kriterien genügen. So sollte die Zubereitung über längere Zeit stabil sein, ihre Wirksamkeit nicht verlieren, sich nicht verfärben, keine unlöslichen Stoffe oder Komplexe bilden und das Auge oder das Ohr nicht irritieren. In recent years, it has become apparent that there has been a need for a new and improved, broad-spectrum formulation for use on the eye or ear to treat the variety of bacterial infections that can affect the eye and ear. Such a preparation, if it really has an antibacterial effect when used on the eye or on the ear, must meet various strict criteria. The preparation should be stable over a long period of time, not lose its effectiveness, not discolour, not form insoluble substances or complexes and should not irritate the eye or the ear.

Es wurde nun eine Zubereitung zur Verwendung an Auge 20 und Ohr gefunden, welche die oben erwähnten Kriterien erfüllt und eine antimikrobielle Breitband-Wirkung, insbesondere eine entsprechende antibakterielle Wirkung aufweist. Diese Zubereitung enthält als Wirkstoffe eine Kombination von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestelltem 25 Trimethoprim, Sulfacetamid (N-Acetylsulphanilamid) und ein Polymixin. Dies ist insofern etwas überraschend, da man weiss, dass die Polymixine unter gewissen Bedingungen ihre Wirksamkeit verlieren, dass die Sulfacetamidbase leicht oxydiert werden kann und insbesondere in Lösung zur Verfärbung neigt 30 und dass das Trimethoprim und einige Sulfonamide unlösliche Komplexe bilden können. Tatsächlich konnte nach 24monati-ger Lagerung bei 5 und 25° C noch für alle Wirkstoffe eine befriedigende Wirksamkeit nachgewiesen werden. A preparation for use on the eye 20 and ear has now been found which fulfills the criteria mentioned above and has an antimicrobial broadband effect, in particular a corresponding antibacterial effect. This preparation contains as active ingredients a combination of trimethoprim, sulfacetamide (N-acetylsulphanilamide) and a polymixin prepared by the process according to the invention. This is somewhat surprising since it is known that the polymixins lose their effectiveness under certain conditions, that the sulfacetamide base can be easily oxidized and in particular tends to discolor in solution 30 and that the trimethoprim and some sulfonamides can form insoluble complexes. In fact, after 24 months of storage at 5 and 25 ° C, a satisfactory effectiveness could still be demonstrated for all active ingredients.

Bei in vitro-Tests weisen diese Zubereitungen eine grosse 35 antibakterielle Wirksamkeit sogar in Verdünnungen von mindestens 1:300 gegen jene Bakterien auf, welche für gewöhnlich für Infektionen von Ohren und Augen oder von Infektionen um oder im Ohr oder Auge verantwortlich sind. So wirken beispielsweise die Zubereitungen gegen St. pyogenes, 40 Staph. aureus, N. gonorrhoeae, Morax. phenylpyrovich, Mo-rax. nonliquifaciens, St. pneumoniea I, Ps. aeruginosa und H. influenzae. In in vitro tests, these preparations have great antibacterial activity even in dilutions of at least 1: 300 against those bacteria which are usually responsible for infections of the ears and eyes or infections around or in the ear or eye. For example, the preparations against St. pyogenes, 40 Staph. aureus, N. gonorrhoeae, Morax. phenylpyrovich, Mo-rax. nonliquifaciens, St. pneumoniea I, Ps. aeruginosa and H. influenzae.

Die Zubereitungen können zur Behandlung von akuter und chronischer Konjunktivitis, bakterieller Bindehautentzün-45 dung, infizierter Enukleationshöhle, Hornhautgeschwüren, Kreatitis, Episkleritis und Blepharitis verändert werden. Im besonderen erweisen sich die Lösungen, welche die obengenannten drei Wirkstoffe enthalten, besonders wirkungsvoll bei der Behandlung schwerer Fälle von durchgebrochener so chronischer Mittelohrentzündung, welche gegenüber früheren Behandlungen mit bereits bekannten Wirkstoffen, wie beispielsweise Gentamicin, Chloramphenicol, Neomycin und Colymycin nicht angesprochen haben. The preparations can be used to treat acute and chronic conjunctivitis, bacterial conjunctivitis, infected enucleation cavities, corneal ulcers, creatitis, episcleritis and blepharitis. In particular, the solutions containing the three active ingredients mentioned above are particularly effective in the treatment of severe cases of broken through chronic otitis media which have not responded to previous treatments with known active ingredients such as gentamicin, chloramphenicol, neomycin and colymycin.

Die vorliegenden Zubereitungen eignen sich auch sehr gut 55 als Hilfsmittel bei der Chirurgie im Fall einer Dacryocystitis. Ferner können sie auch prophylaktisch vor oder nach Augenoperationen und im Anschluss an schwere Augenverletzungen sowie bei der Entfernung von Fremdkörpern aus dem Auge verwendet werden. The present preparations are also very suitable as aids in surgery in the case of dacryocystitis. They can also be used prophylactically before or after eye surgery and after serious eye injuries and when removing foreign bodies from the eye.

60 Vorzugsweise liegen das Sulfacetamid und das Polymixin in antibakteriell wirksamen Menge und das Trimethoprim, welches in Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt worden ist, in einer das Sulfacetamid potenzierenden Menge vor. Vorzugsweise enthält die Zubereitung 0,05 bis 65 0,66% (Gewicht pro Volumen) Sulfacetamid, 0,005 bis 1,0% (Gewicht pro Volumen) Trimethoprim und 0,01 bis 0,3 % (Gewicht pro Volumen) Polymixin, am meisten bevorzugt sind jedoch 0,1 bis 0,5% (Gewicht pro Volumen) Sulfacetamid, 0,1 The sulfacetamide and the polymixin are preferably present in an antibacterially effective amount and the trimethoprim which has been prepared using the process according to the invention in an amount which potentiates the sulfacetamide. Preferably the preparation contains 0.05 to 65 0.66% (weight by volume) sulfacetamide, 0.005 to 1.0% (weight by volume) trimethoprim and 0.01 to 0.3% (weight by volume) polymixin, most however, 0.1 to 0.5% (weight per volume) sulfacetamide, 0.1 is preferred

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bis 0,5 % (Gewicht pro Volumen) Trimethoprim und 0,05 bis 0,15% (Gewicht pro Volumen) Polymixin. Die oben genannten Mengenverhältnisse der Wirkstoffe beziehen sich auf die jeweiligen Basen. Der restliche Anteil der Zubereitung wird vom Trägerstoff und gegebenenfalls von weiteren Excipientien eingenommen. up to 0.5% (weight per volume) trimethoprim and 0.05 to 0.15% (weight per volume) polymixin. The quantitative ratios of the active ingredients mentioned above relate to the respective bases. The rest of the preparation is taken up by the carrier and, if necessary, by other excipients.

Um nun eine therapeutische Wirkung zu erzielen, d. h. bakterielle Infektionen zu behandeln, sollte das Verhältnis des Sulfacetamids zum Trimethoprim als Base oder zum Polymixin als Base 20:1 bis 0,1:1 (Gewicht pro Gewicht), vorzugsweise 10:1 bis 0,1:1 (Gewicht pro Gewicht), und am günstigsten 5:1 (Gewicht pro Gewicht), betragen. In order to achieve a therapeutic effect, i. H. To treat bacterial infections, the ratio of sulfacetamide to trimethoprim as base or to polymixin as base should be 20: 1 to 0.1: 1 (weight per weight), preferably 10: 1 to 0.1: 1 (weight per weight), and most preferably 5: 1 (weight per weight).

Während die vorliegende Zubereitung nicht auf ein besonderes Polymixin beschränkt ist und demzufolge alle Polymixine, welche in The Merck Index, 1968, 8. Ausgabe, auf den Seiten 848, 278 und 279 beschrieben sind, verwendet werden können, ist jedoch das Polymixin B die bevorzugte Form. While the present preparation is not limited to any particular polymixin, and consequently all polymixins described in The Merck Index, 1968, 8th edition, pages 848, 278 and 279 can be used, polymixin B is preferred Shape.

Geeignete pharmazeutisch annehmbare, wasserlösliche Salze des Polymixins, die sich für die vorliegende Zubereitung eignen, sind vorzugsweise die Sulfate und die Hydrochloride. Suitable pharmaceutically acceptable, water-soluble salts of polymixin which are suitable for the present preparation are preferably the sulfates and the hydrochlorides.

Besonders wünschenswert ist es, dass in der Zubereitung Trimethoprim in Form eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Mono-Säureadditionssalzes vorliegt, das aus einem einfach protonierten Trimethoprim und einem Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure besteht. Als pharmazeutisch annehmbare Säuren eignen sich Säuren, welche einen pKa-Wert aufweisen, der niedriger ist, als derjenige des Sulfacetamids. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineräl-säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie organische Säuren, wie Methansulfonsäure, und Carbonsäuren mit 1-20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-10 Kohlenstoffatomen, z. B. Weinsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, Naphthalinsäure und Äthylendiamin-tetraessigsäure. Zur Zeit werden für diesen Zweck Milchsäure und Schwefelsäure besonders bevorzugt. All diese empfohlenen Salze des Trimethoprims können einfach durch Umsetzung des Trimethoprims mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt werden. It is particularly desirable that trimethoprim is present in the preparation in the form of a pharmaceutically acceptable, water-soluble mono-acid addition salt which consists of a simply protonated trimethoprim and an anion of a pharmaceutically acceptable acid. Suitable pharmaceutically acceptable acids are acids which have a pKa which is lower than that of the sulfacetamide. Suitable acids are, for example, mineral acids, e.g. As sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, and carboxylic acids with 1-20 carbon atoms, preferably 1-10 carbon atoms, e.g. B. tartaric acid, citric acid, lactic acid, embonic acid, salicylic acid, glutamic acid, glutaric acid, naphthalic acid and ethylenediamine-tetraacetic acid. Lactic acid and sulfuric acid are currently particularly preferred for this purpose. All of these recommended trimethoprim salts can be prepared simply by reacting the trimethoprim with a pharmaceutically acceptable acid.

Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form einer wässri-gen Lösung oder einer Salbenzubereitung konfektioniert. The active ingredients are preferably packaged in the form of an aqueous solution or an ointment preparation.

Die Polymixinmenge pro 100 ml Lösung oder pro 100 g Salbe kann zwischen 500 000 und 2 000 000 Einheiten, vorzugsweise 1 000 000 bis 1 200 000 Einheiten, liegen. The amount of polymixin per 100 ml of solution or per 100 g of ointment can be between 500,000 and 2,000,000 units, preferably 1,000,000 to 1,200,000 units.

1 200 000 Einheiten Polymixin entsprechen 0,15 g Polymixin B, bezogen auf die Base. 1,200,000 units of polymixin correspond to 0.15 g of polymixin B, based on the base.

Zubereitungen in Form einer wässrigen Lösung weisen zweckmässigerweise einen pH-Wert von 4 bis 6,5, vorzugsweise 4,5 bis 5,5, und insbesondere 5,0 ± 0,3, auf. Preparations in the form of an aqueous solution expediently have a pH of 4 to 6.5, preferably 4.5 to 5.5, and in particular 5.0 ± 0.3.

In den vorliegenden Lösungen können als geeignete, den pH-Wert einregulierende Verbindungen, die oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie beispielsweise die Salzsäure, dienen. Unter bestimmten Bedingungen können auch pharmazeutisch annehmbare Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, demselben Zweck dienen. Die den pH-Wert einregulierenden Verbindungen liegen im Bedarfsfall normalerweise in einer Menge von 0,02 bis 1,0% (Gewicht pro Volumen) vor, wobei ein Anteil von 0,03 bis 0,07 % (Gewicht pro Volumen) bevorzugt ist. In the present solutions, suitable pH-regulating compounds can be the pharmaceutically acceptable acids mentioned above, such as hydrochloric acid. Under certain conditions, pharmaceutically acceptable bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide can also serve the same purpose. If necessary, the compounds regulating the pH are normally present in an amount of 0.02 to 1.0% (weight per volume), a proportion of 0.03 to 0.07% (weight per volume) being preferred.

Darüber hinaus kann die Lösung auch Verbindungen enthalten, welche die Toxizität einstellen, wie beispielsweise Natriumchlorid, welches in einer Menge von 0,3 bis 1,2 g pro 100 ml Lösung, vorzugsweise 0,6 bis 1,0 g pro 100 ml Lösung, vorliegen kann. In addition, the solution can also contain compounds which adjust the toxicity, such as sodium chloride, which in an amount of 0.3 to 1.2 g per 100 ml solution, preferably 0.6 to 1.0 g per 100 ml solution, can be present.

Die viskositätssteigernden und filmbildenden Wirkstoffe, wie beispielsweise «Methocel 65 HG», 4000 Hz (Hydroxypro-pylmethylcellulose) können ebenfalls in eine vorliegende wässrige Lösung eingearbeitet werden, um den Kontakt der Lösung mit der Schleimhaut zu verlängern. The viscosity-increasing and film-forming active ingredients, such as “Methocel 65 HG”, 4000 Hz (hydroxypropyl methyl cellulose) can also be incorporated into an aqueous solution in order to prolong the contact of the solution with the mucous membrane.

Gegebenenfalls können auch weitere Excipientien, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, z. B. «Thiomersal» (von Eli Lilly & CO.), Benzalkoniumchlorid und 2-Phenyläthanol, verwendet werden. If necessary, other excipients, such as preservatives, e.g. B. «Thiomersal» (from Eli Lilly & CO.), Benzalkonium chloride and 2-phenylethanol can be used.

Geeignete Trägerstoffe für Salbenzubereitungen sind das Weichparaffin und Polyäthylenglykol. Suitable carriers for ointment preparations are soft paraffin and polyethylene glycol.

Auch hier können gegebenenfalls andere Excipientien, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, in die Salbenzubereitung eingearbeitet werden. Here, too, other excipients, such as, for example, preservatives, can optionally be incorporated into the ointment preparation.

Bei beiden Zubereitungen ist es wünschenswert, Lokalanästhetika hinzuzufügen, um die Stabilität zu verstärken. With both preparations, it is desirable to add local anesthetics to increase stability.

Die Konfektionierung der Zubereitungen kann in üblicher Weise, z. B. durch Vermischen von Trimethoprim, Sulfacetamid und einem Polymixin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff für Zubereitungen zur Verwendung am Auge und/oder am Ohr, erfolgen. The preparation of the preparations can be carried out in the usual manner, e.g. B. by mixing trimethoprim, sulfacetamide and a polymixin in the form of a pharmaceutically acceptable, water-soluble salt with a pharmaceutically acceptable carrier for preparations for use on the eye and / or on the ear.

Bei der Herstellung wässriger Lösungen zur Verwendung am Auge und/oder am Ohr wird für gewöhnlich das Sulfacetamid und das Trimethoprim als Salz im Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 85 bis 90° C, gelöst, obwohl niederere Temperaturen ebenfalls angewendet werden können. In diesem Fall kann das Sulfacetamid dem Wasser zugegeben werden, ganz gleich ob das Trimethoprimsalz bereits vorliegt oder nicht. Vorzugsweise versichert man sich jedoch in jedem Falle, dass der pH-Wert und das Volumen der Lösung derart sind, dass die Bildung eines unlöslichen Salzes vermieden wird. In the preparation of aqueous solutions for use on the eye and / or the ear, the sulfacetamide and the trimethoprim are usually dissolved as a salt in the solvent at an elevated temperature, for example at 85 to 90 ° C, although lower temperatures can also be used. In this case, the sulfacetamide can be added to the water, regardless of whether the trimethoprim salt is already present or not. In any case, however, it is preferable to ensure that the pH and the volume of the solution are such that the formation of an insoluble salt is avoided.

Das Polymixin kann einfach in der Lösung bei Zimmertemperatur mit oder ohne Rühren gelöst werden. The polymixin can be easily dissolved in the solution at room temperature with or without stirring.

Bei der Herstellung einer Salbenzubereitung zur Verwendung am Auge und/oder am Ohr kann das Polymixin als Salz, das Sulfacetamid und das Trimethoprim entweder als freie Basen oder als Salze mit der Salbengrundlage vermischt werden, welche für gewöhnlich «Methocell», Glycerin, Propylen-glykol oder ein Weichparaffin ist, und anschliessend, beispielsweise in einer Kugelmühle, bis zur gewünschten Konsistenz verrieben werden. In the preparation of an ointment preparation for use on the eye and / or the ear, the polymixin as salt, the sulfacetamide and the trimethoprim can be mixed with the ointment base, either as free bases or as salts, which are usually «methocell», glycerol, propylene glycol or is a soft paraffin, and then, for example in a ball mill, are ground to the desired consistency.

Es versteht sich, dass die vorliegenden wässrigen Lösungen und Salben zur Verwendung am Auge und am Ohr steril sind und dass das zu ihrer Herstellung verwendete Wasser destilliert ist. It is understood that the present aqueous solutions and ointments for use on the eye and ear are sterile and that the water used to prepare them is distilled.

Die vorliegenden wässrigen Lösungen werden für gewöhnlich in oder um das Auge oder Ohr in einer Menge von 0,02 bis 0,1 ml Tropfen appliziert, wobei die Lösungen die Wirkstoffe in der oben beschriebenen Konzentration enthalten. Für gewöhnlich werden 1- bis 4mal täglich ein oder zwei Tropfen der Lösung verabreicht. Beispielsweise können bei der Behandlung bakterieller Infektionen des Auges oder Infektionen um oder im Auge (z. B. bei Konjunktivitis) zwei Tropfen von je 0,07 ml einer Lösung, welche 1 mg pro ml Trimethoprim, 5 mg pro ml Sulfacetamid und 10 000 Einheiten pro ml Polymixin B enthalten, 2- bis 4mal täglich verabfolgt werden. Augensalben werden für gewöhnlich an der Wand des Bindehautsak-kes des Auges in einer Menge von ungefähr 0,02 bis 0,1 ml appliziert, wobei auch hier die Anwendung 1- bis 4mal täglich erfolgt. The present aqueous solutions are usually applied in or around the eye or ear in an amount of 0.02 to 0.1 ml drops, the solutions containing the active compounds in the concentration described above. One or two drops of the solution are usually given 1 to 4 times a day. For example, in the treatment of bacterial infections of the eye or infections around or in the eye (e.g. in conjunctivitis) two drops of 0.07 ml each of a solution containing 1 mg per ml trimethoprim, 5 mg per ml sulfacetamide and 10,000 units per ml of polymixin B, administered 2 to 4 times a day. Eye ointments are usually applied to the wall of the conjunctival sac of the eye in an amount of approximately 0.02 to 0.1 ml, with the application being carried out once to four times a day.

Beispiel example

2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin a) 32 g/3-Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitril und eine Lösung von 19 g Guanidinhydrochlorid und 13 g Na-triummethylat in 100 ml denaturiertem Äthanol werden 2 V2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 31 ml Lösungsmittel werden eingedampft, und die Mischung wird auf 5° C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden gesammelt und mit denaturiertem 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine a) 32 g / 3-anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyllacrylonitrile and a solution of 19 g guanidine hydrochloride and 13 g Sodium methylate in 100 ml of denatured ethanol is heated under reflux for 2 hours. 31 ml of solvent are evaporated and the mixture is cooled to 5 ° C. The crystals of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine obtained are collected and denatured

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Äthanol und Aceton gewaschen. Ausbeute: 27 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt 198 bis 200° C. Washed ethanol and acetone. Yield: 27 g (94% of theory), melting point 198 to 200 ° C.

Wenn man anstelle von denaturiertem Äthanol Methanol verwendet, erhält man 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach óstiindigem Rückfliessen. Mit Isopropanol erfolgt die Reaktion in 2 Stunden und die Ausbeute beträgt 78 %. If methanol is used instead of denatured ethanol, 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine is obtained in 86% yield after refluxing with ostium. With isopropanol, the reaction takes 2 hours and the yield is 78%.

b) In gleicher Weise wie unter (a) beschrieben erhält man aus /3-2,4-Dimethylanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl-acryloni-tril (Schmelzpunkt 123 bis 125° C) die oben genannte Verbindung nach einer Reaktionsdauer von 4 Stunden in einer Ausbeute von 92 %. b) In the same way as described under (a), the above-mentioned compound is obtained from / 3-2,4-dimethylanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl-acrylonitrile (melting point 123 to 125 ° C) Reaction time of 4 hours in a yield of 92%.

c) In gleicher Ausbeute wie unter (a) beschrieben erhält man aus/?-3,4,5-Trimethoxyanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl-acrylonitril (Schmelzpunkt 156 bis 161° C) die oben genannte Verbindung nach einer Reaktionsdauer von 3 Stunden in einer Ausbeute von mehr als 90%. c) In the same yield as described under (a), the above-mentioned compound is obtained from /? - 3,4,5-trimethoxyanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl acrylonitrile (melting point 156 to 161 ° C) Reaction time of 3 hours in a yield of more than 90%.

Herstellung der Ausgangsverbindungen für die unter (a) bis (c) genannten Verfahrensvarianten: a)/3-Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitril Stufe 1 Preparation of the starting compounds for the process variants mentioned under (a) to (c): a) / 3-anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile stage 1

157 g/3-Morpholino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitril werden mit 75 ml konzentrierter Salzsäure in 180 ml Wasser 15 Minuten lang bei 60° C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, zuerst mit 100 ml, dann mit 75 ml und schliesslich nochmals mit 75 ml Chloroform extrahiert und die Extrakte nochmals mit 75 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels fallen 132 g/?-Hydroxy-a-3,4,5-tri- 157 g / 3-morpholino-a-3,4,5-trimethoxybenzyllacrylonitrile are treated with 75 ml concentrated hydrochloric acid in 180 ml water for 15 minutes at 60 ° C. The reaction mixture is cooled, extracted first with 100 ml, then with 75 ml and finally again with 75 ml of chloroform and the extracts are washed again with 75 ml of water. After removal of the solvent, 132 g /? - hydroxy-a-3,4,5-tri-

methoxybenzylacrylonitril als dickes Öl an (theoretische Ausbeute). methoxybenzylacrylonitrile as a thick oil (theoretical yield).

Stufe 2 Level 2

132 g des nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise s erhaltenen /3-Hydroxy-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrils werden während 10 Minuten in 50 g anilinhaltigem Benzol auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Man erhält 165 g der Titelverbindung in kristalliner Form, was einer praktisch theoreti-io sehen Ausbeute entspricht. 132 g of the / 3-hydroxy-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile obtained by the procedure described above are heated to reflux temperature in 50 g of aniline-containing benzene for 10 minutes. The solvent is removed by evaporation in vacuo. 165 g of the title compound are obtained in crystalline form, which corresponds to a practically theoretical yield.

b) /?-2,4-DimethylaniIino-a-3,4,5-trimethoxy-benzylacrylonitril 25 g ß-Hydroxy-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitril, 15 70 ml denaturierter Äthanol und 14 ml 2,4-Dimethylanilin werden zusammen 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Der erhaltene zähe Feststoff wird gesammelt und aus 100 ml Methanol umkristal-20 lisiert. Man erhält 11g der Titelverbindung in kristalliner Form; Schmelzpunkt 123 bis 125° C. b) /? - 2,4-DimethylaniIino-a-3,4,5-trimethoxy-benzylacrylonitrile 25 g ß-Hydroxy-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile, 15 70 ml denatured ethanol and 14 ml 2,4- Dimethylaniline are heated together under reflux for 1 hour. The solvent is removed by evaporation in vacuo and the residue is poured into ice water. The viscous solid obtained is collected and recrystallized from 100 ml of methanol. 11 g of the title compound are obtained in crystalline form; Melting point 123 to 125 ° C.

c) ß -3,4,5 -Trimethoxy anilino-a-3,4,5-trimethoxy-benzylacrylonitril 25 Die unter (b) beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxyanilin wiederholt. Man erhält die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 156 bis 161° C nach Umkristallisieren aus denaturisiertem Äthanol. c) β -3,4,5 -trimethoxy anilino-a-3,4,5-trimethoxy-benzylacrylonitrile 25 The procedure described under (b) is repeated using 3,4,5-trimethoxyaniline. The title compound is obtained in 65% yield. Melting point 156 to 161 ° C after recrystallization from denatured ethanol.

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