**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
1. Procédé de production de pyrimido[4,5-b]quinoléine-4 (3H)-one-2-carboxylates d'alkyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un déivé de 2-aminoquinoléine-3-carboxamide de formule:
EMI1.1
dans laquelle
Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ou phényle;
deux des groupements R2, R3, R4 et Rs sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone, alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone, des atomes d'halogène ou des groupements benzyloxy, méthylthio ou benzylthio, et les deux autres sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone, alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone ou des atomes d'halogène;
;
R2 et R3, R3 et R4 quand ils sont pris ensemble sont des groupements alkylènedioxy et sont des groupements méthylènedioxy ou éthylènedioxy, avec de un à trois équivalents molaires d'un oxalate de dialkyle dans lequel chacun des groupements alkyle a de un à quatre atomes de carbone, à une température de 200C à 100oC, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et en présence de deux à trois équivalents molaires de base par mole de 2amino-quinoléine-3-carboxamide, ladite base étant 1' alcoolate de sodium ayant de un à quatre atomes de carbone, le triphénylméthylsodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le 3-aminopropylamidure de sodium ou les dérivés du potassium correspondants.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les groupements alkyle de l'oxalate de dialkyle sont identiques, et que le solvant inerte vis-à-vis de la réaction est un alcool ayant le même nombre d'atomes de carbone que chaque groupement alkyle de l'oxalate de dialkyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la base est un alcoolate de sodium provenant de l'alcool utilisé comme solvant.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la température est de 250C à 50OC.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'oxalate de dialkyle est l'oxalate de diéthyle, le solvant est l'alcool éthylique, la base est l'éthylate de sodium et la température est environ 25OC.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le rapport molaire 2-aminoquinoléine-3-carboxamide:oxalate de dialkyle:base est environ 1:3:3.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le dérivé de 2-aminoquinoléine-3-carboxamide est le composé de formule
EMI1.2
dans laquelle chacun de R3 et R4 est un groupement alcoxy ou bien R3 est un groupement benzyloxy et R4 est un groupement alcoxy.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que chacun des groupements R3 et R4 est un groupement méthoxy.
Cette invention concerne un procédé de préparation d'esters alkyliques inférieurs d'acides (pyrimidine condensée)-4(3H)one-2-carboxyliques, et en particulier de pyrimido-[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylates d'alkyle.
La préparation de diverses pyrimidines condensées, comprenant les esters alkyliques d'acides pyrimido[4,5-b]quinoléine- 4(3H)-one-2-carboxyliques, par cyclisation d'un 2-aminoquinoléine-3-carboxamide avec un oxalate de diaikyle, est décrite dans le brevet belge no 813 571 délivré le 11 octobre 1974. Les modes opératoires décrits consistent à effectuer la condensation à des températures de 150OC à 185OC, avec élimination de l'eau et de l'alcool formés comme sous-produits. On utilise généralement un large excès d'oxalate de dialkyle comme solvant, et l'on utilise parfois comme catalyseur une base, comme un alcoolate de sodium ou l'hydrure de sodium. La réaction nécessite de plusieurs heures à jusqu'à deux jours pour s'achever, selon les réactifs.
Les rendements en produits cyclisés sont dans la plupart des cas plutôt médiocres. Cependant, dans le seul cas où un rendement satisfaisant est indiqué, à savoir la préparation du 7-fluoro-pyrimido[4,5b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle, on utilise un rapport molaire de l'oxalate d'éthyle au 6-fluoro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide de 15 à 1 et une durée de réaction de 18 heures à 1600C.
La condensation de l'oxalate de diéthyle et de l'anthranilamide (rapport molaire 2-1) en l'absence d'une base, à 1701800C pendant six heures, avec production d'un rendement de 5% de 4-quinazolone-2-carboxylate d'éthyle et formation d'un oxamide bis-substitué comme sous-produit est indiquée par
Baker et al., J. Org. Chem. 27, 4672-4674 (1962).
La préparation de 4-quinazolone-2-carboxylate d'éthyle par le procédé de cette invention et en utilisant les mêmes proportions d'anthranilamide (0,05 mole), d'oxalate de diéthyle (0,1 mole) et d'éthylate de sodium (0,15 mole) comme employé par
Baker et al. (référence citée) dans de l'éthanol (100 ml) comme solvant, à 70-750C pendant une heure donne un rendement de 78% en produit au contraire du rendement de 57% indiqué par Baker et al.
On a maintenant trouvé, de manière tout à fait inattendue et surprenante si l'on considère, le sévérité des conditions de la technique antérieur, que l'on peut préparer des pyrimido[4,5 b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylates d'alkyle avec un rendement très satisfaisant et économique, en faisant réagir un 2amino-quinoléine-3-carboxamide avec un oxalate de dialkyle approprié dans des conditions relativement modérées de température et de durée. Ceci est facilement adaptable à une réaction sur grande échelle, ne nécessite pas d'appareil spécial, évite la formation d'oxamides bis-substitués comme sousproduits et ne nécessite pas l'élimination de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits.
La réaction de cyclisation est résumée par l'équation:
EMI2.1
Sont particulièrement intéressants pour le procédé de cette invention les réactifs suivants:
EMI2.2
où R est un groupement alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone;
Ri est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone et phényles; deux des groupements R2, R3, R4 et Rs sont choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone, alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone, des atomes d'halogène et des groupements benzyloxy, méthylthio et benzylthio;
et les autres sont choisis dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone, alcoxy ayant de un à quatre atomes de carbone et des atomes d'halogène;
R2 et R3, R3 et R4 quand ils sont pris ensemble sont des groupements alkylènedioxy et sont choisis dans le groupe formé des groupements méthylènedioxy et éthylènedioxy.
Les produits de cyclisation obtenus à partir des réactifs précédents sont des agents anti-allergiques intéressants comme décrit dans le brevet belge no 813 571.
On effectue la cyclisation en faisant réagir les 2-aminoquinoléine-3-carboxamides appropriés et l'oxalate de dialkyle approprié dans un rapport molaire de 1:1 à 1:3, dans un milieu solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température de 20oC à 100oC, et en présence d'une base appropriée. Les solvants appropriés sont les alcools correspondant aux groupements alkyle du réactif oxalate de dîalkyle, et les combinaisons de ces alcools et du xylène, du toluène, du benzène, du dioxanne, du tétrahydrofuranne et d'autres solvants miscibles avec les alcools et du diméthylsulfoxyde. L'utilisation d'un solvant ne semble pas être nécessaire pour que la réaction ait lieu mais est très avantageuse du point de vue de la vitesse et du rendement de la réaction.
La nature de l'oxalate de dialkyle n'est pas déterminante pour le succès du procédé de cette invention. Cependant, les oxalates de dialkyle préférés sont ceux dans lesquels les groupements alkyle sont identiques et ont de un à quatre atomes de carbone. Ils sont favoris en tant que réactifs en raison de leur disponibilité, de l'activité anti-allergique intéressante des produits cyclisés qu'ils donnent, de leur facilité globale de réaction dans ce procédé et du fait qu'ils permettent l'utilisation d'alcools et d'alcoolates de sodium (utilisés respectivement comme solvants et comme agents de cyclisation) facilement disponibles dans lesquels les parties alkyle de l'alcool et de l'alcoolate correspondent à celles de l'oxalate de dialkyle et fournissent des rendements satisfaisants en produit cyclisé.
L'utilisation d'oxalates de dialkyle dans lesquels les groupements alkyle sont différents produit un mélange d'esters. Pour cette raison, on préfère utiliser des oxalates de dialkyle dans lesquels les groupements alkyle sont identiques, pour obtenir un seul produit plutôt qu'un mélange d'esters.
Les solvants préférés sont les alcools. Pour éviter les échanges d'ester, il est évidemment nécessaire d'utiliser comme solvant un alcool correspondant au groupement ester du réactif oxalate de dialkyle. Cependant, comme l'homme de l'art le verra, on peut éviter ou minimiser l'échange d'ester en utilisant comme solvant un alcool ramifié, comme l'alcool tbutylique, qui n'a qu'une faible tendance à entrer dans la réaction d'échange d'ester.
Le rapport molaire de l'oxalate de dialkyle au réactif 2aminoquinoléine-3-carboxamide n'est pas déterminant mais doit être au moins 1:1. Pour des raisons de rendement en produit cyclisé et d'économie, on préfère en général un rapport d'environ trois équivalents molaires d'oxalate de dialkyle pour un équivalent molaire du réactif 2-aminoquinoléine-3-carboxamide. Des rapports supérieurs semblent n'avoir aucun avantage.
On peut utiliser pour cette réaction de cyclisation diverses bases. Les bases appropriées sont les alcoolates de sodium et de potassium en Cl à C4, en particulier ceux dans lesquels la partie alcoolate correspond à la partie alcool de l'oxalate de dialkyle, les hydrures, amidures et 3-aminopropylamidures de sodium et de potassium, le triphénylméthylsodium et le triphénylméthylpotassium.
La base est utilisée dans le rapport de deux à trois équivalents molaires par mole de réactif 2-aminoquinoléine-3-carb- oxamide. On préfère utiliser un rapport molaire de trois à un pour un rendement optimal. Des rapports supérieurs semblent n'avoir aucun avantage. Des rapports inférieurs tendent à réduire le rendement en produit cyclisé. La base préférée est l'alcoolate de sodium dont la partie alcoolate correspond à la partie alkyle de l'oxalate de dialkyle.
Il est avantageux pour des raisons d'économie d'effectuer la réaction à la plus basse température qui permet une bonne vitesse de réaction et un bon rendement et qui nécessite un minimum de refroidissement ou de chauffage. Ceci est évidemment facilement déterminé par l'expérience. On a ainsi trouvé que la température préférée est comprise entre environ 250C et environ 50OC. La gamme inférieure est très satisfaisante quand on utilise comme réactifs des oxalates de diméthyle et de diéthyle. La gamme supérieure est parfois avantageuse quand on utilise comme réactif un oxalate de dibutyle.
Les produits de cette invention et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour lutter contre (traitement prophylactique et thérapeutique) les symptômes et réactions allergiques ches les mammifères, et peuvent être administrés comme agents thérapeutiques séparés, ou comme mélanges d'agents thérapeutiques, par exemple avec le théophylline ou des amines sympathomimétiques. Ils peuvent être administrés seuls, mais sont généralement administrés avec un support pharmaceutique choisi selon la voie d'administration choisie et l'usage pharmaceutique courant.
Par exemple, ils peuvent être combinés avec divers supports inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles, de dragées, de bonbons durs, de poudres, de pulvérisation aérosol, de suspensions ou de solutions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, les compositions pharmaceutiques orales de cette invention peuvent être édulcorées et aromatisées de manière appropriée à l'aide de divers agents du type couramment utilisé dans ce but.
Le support particulier choisi et la proportion de l'ingrédient actif au support sont influencés par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeutiques, par la route choisie pour l'administration et par les besoins de l'usage pharmaceutique courant. Par exemple, quand les composés de cette invention sont administrés par voie orale sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients comme le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. On peut également utiliser pour produire des comprimés pour l'administration orale de ces composés, divers agents de désintégration comme l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes, ainsi que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc.
Pour l'administration par voie orale sous forme de capsule, le lactose et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé sont parmi les matériaux préférés pour l'utilisation comme supports pharmaceutiquement acceptables. Quand on désire utiliser pour l'administration orale des suspensions aqueuses, on peut combiner les composés de cette invention avec des agents de mise en émulsion ou en suspension. On peut utiliser des diluants comme l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et le chloroforme et leurs combinaisons, ainsi que d'autres matériaux.
Pour les besoins de l'administration parentérale et de l'inhalation, on peut utiliser des solutions ou des suspensions de ces composés dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans des solutions aqueuses de propylèneglycol, ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels pharmaceutiquement acceptables solubles décrits ici. Ces solutions particulières conviennent particulièrement dans un but d'injection intramusculaire et sous-cutanée selon la méthode d'administration que l'on désire. Les solutions aqueuses, comprenant celles des sels dissous dans de l'eau distillée pure, sont également utiles dans un but d'injection intraveineuse pourvu que leur pH soit ajusté de manière appropriée préalablement.
Ces solutions doivent être également tamponnées de manière appropriée, si nécessaire, et le diluant liquide être d'abord rendu isotonique avec suffisamment de solution saline ou de glucose.
Les composés peuvent être administrés à des sujets asthmatiques souffrant de bronchoconstriction à l'aide d'inhalateurs ou d'autres dispositifs qui permettent de faire venir les composés actifs directement en contact avec les zones resserrées des tissus du patient.
Quand elles sont administrées par inhalation, les compositions peuvent comporter (1) une solution ou suspension de l'ingrédient actif dans un milieu liquide du type mentionné précédemment pour l'administration par l'intermédiaire d'un nébuliseur; (2) une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans un agent propulseur liquide comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluoroéthane pour l'administration à partir d'un conteneur sous pression; ou un mélange d'ingrédient actif et d'un diluant solide (par exemple le lactose) pour l'administration à partir d'un dispositif d'inhalation de poudre.
Des compositions convenant pour l'inhalation à l'aide d'un nébulisateur classique comprendront d'environ 0,1 à environ 1 % d'ingrédient actif; et celles utilisées dans des conteneurs sous pression comprendront d'environ 0,5 à environ 2% d'ingrédient actif. Les compositions que l'on utilise comme agents d'inhalation en poudre peuvent comporter des rapports de l'ingrédient actif au diluant d'environ 1:0,5 à environ 1:1,5.
n est nécessaire que l'ingrédient actif constitue une certaine proportion de la composition de sorte que l'on obtienne une forme posologique appropriée. Evidemment, on peut administrer en même temps plusieurs formes posologiques unitaires.
Bien que l'on puisse utiliser dans certains cas des compositions contenant moins de 0,005 % en poids d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005 % d'ingrédient actif; autrement la quantité de support devient trop grande. L'activité augmente avec la concentration en ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75, 95 ou même un pourcentage plus élevé, en poids, d'ingrédient actif.
En ce qui concerne la dose administrée de ces composés, le médecin déterminera finalement la dose qui conviendra le mieux à un patient particulier, et cette dose varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient ainsi qu'avec la nature et l'étendue des symptômes, les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier, à administrer et la voie d'administration choisie. En général, on administrera initialement des doses faibles, avec une augmentation graduelle de la dose jusqu'à ce qu'on détermine le taux optimal. On a souvent trouvé que lorsqu'on administre la composition par voie orale, des quantités plus grandes d'ingrédient actif seront nécessaire pour produire le même taux que celui produit par une faible quantité administrée par voie parentérale.
En tenant compte des facteurs précédents, on considère qu'une dose orale quotidienne efficace des composés de la présente invention, chez l'homme, d'environ 10 à environ 1500 mg par kilo, avec une gamme préférée d'environ 10 à 600 mg par kilo et par jour en une seule ou en plusieurs doses séparées, ou à raison de 0,2 à environ 12 mg par kilo de poids corporel, permettra de lutter efficacement contre la bronchoconstriction chez l'homme. Ces valeurs sont données à titre d'illustration et il peut exister des cas individuels où des doses supérieures ou inférieures sont nécessaires.
Quand on l'administre par voie intraveineuse ou par inhalation, la dose quotidienne efficace est d'environ 0,5 à environ 400 mg par jour et de préférence d'environ 0,25 à 200 mg par jour, ou d'environ 0,005 à 4 mg par kilo de poids corporel, en une seule dose ou en doses séparées.
Exemple I 7,8-diméthoxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-
carboxylate d'éthyle
A une solution de 8,8 g (0,06 mole) d'oxalate de diéthyle et de 4,0 g (0,06 mole) d'éthylate de sodium dans 160 ml d'éthanol, à la température ambiante, on ajoute en agitant 5,0 g (0,02 mole) de 2-amino-6,7-diméthoxyquinoléine-3carboxamide. ll se forme une suspension jaune. En environ une heure, le mélange réactionnel devient trouble. Après deux heures d'agitation, on ajoute 3,0 g de terre de diatomées et 1,3 g de charbon et on agite le mélange pendant 15 minutes supplémentaires. Puis on le filtre sur de la terre de diatomées et on lave le gâteau de filtration avec 50 ml d'éthanol. On chauffe le filtrat à reflux et l'on ajoute 2,4 ml (0,04 mole) d'acide acétique glacial. Un solide jaune précipite.
Après une demi-heure à reflux, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante puis on l'agite pendant une heure supplémentaire. On filtre le produit et on le sèche à 70OC sous vide. On obtient 6,8 g rendement 98,8%.
Analyse pour Cl6HIsN3Os:
C H N
Calculée 58,35% 4,59% 12,76%
Trouvée 57,81% 4,58% 12,46%
La répétition de ce mode opératoire mais en utilisant dix fois les quantités précédentes fournit un rendement de 91,7% en produit.
Exemple II
On prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple I mais en remplaçant les réactifs qui y sont utilisés par des quantités équimolaires du 2-aminoquinoléine-3carboxamide approprié, de l'oxalate de dialkyle approprié et des alcoolates de sodium et des alcools dans lesquels les groupements alkyle correspondent à ceux de l'oxalate de dialkyle utilise.
EMI4.1
R R1 R, R3 R4 R5 T C
C2Hs H H H H H 22
C2Hs H H F H H 22
C2Hs H H H F H 22
C2Hs H H Cl H H 22 C2H5 H H -O-CH2-O- H 22
CH3 H H OCH3 OCH3 H 22 n-C4Hs H H OCH3 OCH3 H 45-50
C2Hs H H OCH3 H OCH3 30
CH3 H OCH3 H H OCH3 20 n-C3H7 H H H OCH3 H 20
CH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 25
CH3 H H OC2Hs O-n-C4Hs H 22
C2Hs H H OC2Hs OC7H7 H 22 i-C3H7 H H OC2Hs OCH3 H 25 C2H5 H H -O-CH2-CH2-O- H 30 n-C4Hs H H H H H 70-75 n-C4Hs H Cl H H H 70-75 n-C4Hs H H OCH3 H H 22 n-C4H9 H H H OCH3 OCH3 40-45
C2Hs H H Br H Br 25 C2H5 H Cl H H Cl 25
C2H5 H OCH3 -O-CH2-O- H 25 C2H5 H H SC7H7 SC7H7 H 30 C2H5 H H OCH3 OC7H7 Br
35
C2H5 H H OC7H7 OC7H7 H 25
CH3 H H CH3 H H 30 C2H5 H CH3 H CH3 H 25 C2H5 H H t-C4Hs H H 35
CH3 H H n-C3H7 n-C3H7 H 20
CH3 H OCH3 OC7H7 H H 20
CH3 H OCH3 OCH3 OCH3 H 20
CH3 H H CH3 CH3 H 25
C2H5 H H H t-C4H9 H 30
CH3 H H Cl Br Cl 22 n-C3H7 H OCH3 -O-CH2-O- OCH3 35
C2H5 H H H O-i-C3H7 OCH3 22
CH3 H H O-n-C4Hs O-n-C4Hs H 90-100 C2H5 H H SCH3 H H 25 C2H5 H H SCH3 SCH3 H 25 i-C3H7 H H H H SCH3 25
C2H5 H H SC7H7 H H 30
CH3 H H SC7H7 C2H5 H 25 C2H5 H H OCH3 OC7H7 H 30
C2H5 H H OC7H7 OCH3 H 20
C2H5 H OC7H7 OCH3 OCH3 H 25
CH3 H H Cl OC7H7 H 25
C2H5 CsHs H H H H 22
C2Hs C6H5 H CH3 H H 22
CH3 C6H5 H SCHi H H 22
R R1 R2 R3 R4 <RTI
ID=5.1> R5 T"C
CH3 C6H5 H OCH3 OCH3 H 35
CH3 CH3 H Cl Br Cl 35 n-C4Hs CH3 H F H H 40 n-C3H7 CH3 H -O-CH2CH2-O- H 25 n-C3H7 CsHs H -O-CH2-O- H 25
C2H5 C6HS H SCH3 H H 25
CH3 n-C4Hs H H H i-C3H7 22 i-C3H7 C2Hs Br H H H 22
CH3 n-C3H7 H Cl H H 22
CH3 n-C4Hs H H H H 22
C2Hs C6Hs H OC7H7 OCH3 H 25
CH3 C2H5 OC7H7 OCH3 H H 25
CH3 n-C4Hs H SCH3 H H 25
CH3 H SC7H7 H H SC7H7 30
CH3 H OC7H7 Br H Br 35
C2Hs H H SC7H7 C2Hs H 30
CH3 H CH3 CH3 CH3 OCH3 35
Exemple III
On répète le mode opératoire de l'exemple I mais en utilisant des quantités équimolaires des bases suivantes à la place de l'éthylate de sodium:
éthylate de potassium triphénylméthyl-sodium amidure de sodium 3-aminopropylamidure de potassium hydrure de sodium
Dans chaque cas on obtient des rendements voisins de ceux de l'exemple I.
Exemple IV 7,8-Diméthoxypyrimido[4,5-bjquinoléine-4(3H)-one-2-
carboxylate d'éthyle
On fait réagir de l'oxalate de diéthyle (ODE) et du 6,7diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (0,02 mole) dans l'éthanol en présence d'une base appropriée en utilisant les conditions de durée, de température et de rapports molaires des réactifs indiqués ci-dessous. Dans chaque cas, une cyclisation substantielle a lieu en donnant le produit cité en titre, que l'on recueille par le mode opératoire de l'exemple I.
Moles Base Moles de MI de T"C Durée de ODE base solvant (h) 0,06 KOC2Hs 0,06 160 20 2 0,06 NaOC2Hs 0,04 160 25 2 0,04 NaOC2Hs 0,06 150 25 2 0,06 NaNHi 0,06 200 35 3 0,06 (C6Hs)3CNa 0,06 200 30 2
0,06 (C6Hs)3CK 0,06 200 30 2
0,02 NaOC2Hs 0,04 150 22 2
0,06 NaNH(CH2)3NH2 0,06 250 50 2
** ATTENTION ** start of DESC field can contain end of CLMS **.
CLAIMS
1. Process for the production of alkyl pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylates, characterized in that a 2-aminoquinoline-3-carboxamide derivative of formula is reacted. :
EMI1.1
in which
R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having from one to four carbon atoms or phenyl;
two of the groups R2, R3, R4 and Rs are hydrogen atoms or alkyl groups having from one to four carbon atoms, alkoxy having from one to four carbon atoms, halogen atoms or benzyloxy, methylthio groups or benzylthio, and the other two are hydrogen atoms or alkyl groups having one to four carbon atoms, alkoxy having one to four carbon atoms or halogen atoms;
;
R2 and R3, R3 and R4 when taken together are alkylenedioxy groups and are methylenedioxy or ethylenedioxy groups, with one to three molar equivalents of a dialkyl oxalate in which each of the alkyl groups has from one to four carbon atoms. carbon, at a temperature of 200C to 100oC, in a solvent inert to the reaction and in the presence of two to three molar equivalents of base per mole of 2 amino-quinoline-3-carboxamide, said base being 1 alcoholate of sodium having from one to four carbon atoms, triphenylmethylsodium, sodium hydride, sodium amide, sodium 3-aminopropylamide or corresponding potassium derivatives.
2. Method according to claim 1, characterized in that the alkyl groups of the dialkyl oxalate are identical, and that the inert solvent vis-à-vis the reaction is an alcohol having the same number of carbon atoms. as each alkyl group of the dialkyl oxalate.
3. Method according to claim 1, characterized in that the base is a sodium alkoxide originating from the alcohol used as solvent.
4. Method according to claim 3, characterized in that the temperature is from 250C to 50OC.
5. Method according to claim 4, characterized in that the dialkyl oxalate is diethyl oxalate, the solvent is ethyl alcohol, the base is sodium ethoxalate and the temperature is about 25OC.
6. Method according to claim 5, characterized in that the molar ratio 2-aminoquinoline-3-carboxamide: dialkyl oxalate: base is approximately 1: 3: 3.
7. Method according to claim 6, characterized in that the derivative of 2-aminoquinoline-3-carboxamide is the compound of formula
EMI1.2
wherein each of R3 and R4 is an alkoxy group or R3 is a benzyloxy group and R4 is an alkoxy group.
8. Method according to claim 7, characterized in that each of the groups R3 and R4 is a methoxy group.
This invention relates to a process for the preparation of lower alkyl esters of (condensed pyrimidine) -4 (3H) one-2-carboxylic acids, and in particular of pyrimido- [4,5-b] quinoline-4 (3H) - alkyl one-2-carboxylates.
The preparation of various condensed pyrimidines, comprising the alkyl esters of pyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylic acids, by cyclization of a 2-aminoquinoline-3-carboxamide with an oxalate of diaikyle, is described in Belgian Patent No. 813,571 issued October 11, 1974. The procedures described consist in carrying out the condensation at temperatures of 150OC to 185OC, with removal of the water and alcohol formed as sub- products. A large excess of dialkyl oxalate is generally used as a solvent, and sometimes a base, such as sodium alkoxide or sodium hydride, is used as a catalyst. The reaction takes from several hours to up to two days to complete, depending on the reagents.
The yields of cyclized products are in most cases rather poor. However, in the only case where a satisfactory yield is indicated, namely the preparation of ethyl 7-fluoro-pyrimido [4,5b] quinoline-4 (3H) -one-2-carboxylate, a molar ratio of ethyl oxalate with 6-fluoro-2-aminoquinoline-3-carboxamide from 15 to 1 and a reaction time of 18 hours at 1600C.
Condensation of diethyl oxalate and anthranilamide (2-1 molar ratio) in the absence of a base, at 1701800C for six hours, producing a 5% yield of 4-quinazolone-2 -ethylcarboxylate and formation of a bis-substituted oxamide as a by-product is indicated by
Baker et al., J. Org. Chem. 27, 4672-4674 (1962).
The preparation of ethyl 4-quinazolone-2-carboxylate by the process of this invention and using the same proportions of anthranilamide (0.05 mole), diethyl oxalate (0.1 mole) and ethylate of sodium (0.15 mol) as used by
Baker et al. (reference cited) in ethanol (100 ml) as solvent, at 70-750C for one hour gives a yield of 78% of product in contrast to the yield of 57% indicated by Baker et al.
It has now been found, quite unexpectedly and surprisingly considering the severity of the conditions of the prior art, that pyrimido [4,5 b] quinoline-4 (3H) -one can be prepared. -2-Alkyl carboxylates in very satisfactory and economical yield by reacting a 2-amino-quinoline-3-carboxamide with a suitable dialkyl oxalate under relatively moderate conditions of temperature and time. This is easily adaptable to a large scale reaction, does not require special apparatus, avoids the formation of bis-substituted oxamides as byproducts, and does not require the removal of alcohol and water formed as subproducts. products.
The cyclization reaction is summarized by the equation:
EMI2.1
Of particular interest to the process of this invention are the following reagents:
EMI2.2
where R is an alkyl group having one to four carbon atoms;
R 1 is selected from the group comprising hydrogen atoms and alkyl groups having one to four carbon atoms and phenyls; two of the groups R2, R3, R4 and Rs are selected from the group consisting of hydrogen atoms and alkyl groups having from one to four carbon atoms, alkoxy having from one to four carbon atoms, halogen atoms and benzyloxy, methylthio and benzylthio groups;
and the others are selected from the group consisting of hydrogen atoms and alkyl groups having one to four carbon atoms, alkoxy having one to four carbon atoms and halogen atoms;
R2 and R3, R3 and R4 when taken together are alkylenedioxy groups and are selected from the group consisting of methylenedioxy and ethylenedioxy groups.
The cyclization products obtained from the above reagents are interesting antiallergic agents as described in Belgian patent no. 813 571.
Cyclization is carried out by reacting the appropriate 2-aminoquinoline-3-carboxamides and the appropriate dialkyl oxalate in a molar ratio of 1: 1 to 1: 3, in a solvent medium inert to the reaction to a temperature of 20oC to 100oC, and in the presence of a suitable base. Suitable solvents are the alcohols corresponding to the alkyl groups of the alkyl oxalate reagent, and combinations of these alcohols and xylene, toluene, benzene, dioxane, tetrahydrofuran and other solvents miscible with alcohols and dimethyl sulfoxide. The use of a solvent does not appear to be necessary for the reaction to take place but is very advantageous from the standpoint of the speed and yield of the reaction.
The nature of the dialkyl oxalate is not critical to the success of the process of this invention. However, preferred dialkyl oxalates are those in which the alkyl groups are the same and have from one to four carbon atoms. They are preferred as reagents because of their availability, the valuable anti-allergic activity of the cyclized products they give, their overall ease of reaction in this process and the fact that they allow the use of readily available alcohols and sodium alkoxides (used as solvents and cyclizing agents, respectively) in which the alkyl parts of the alcohol and alkoxide match those of the dialkyl oxalate and provide satisfactory product yields cyclized.
The use of dialkyl oxalates in which the alkyl groups are different produces a mixture of esters. For this reason, it is preferred to use dialkyl oxalates in which the alkyl groups are identical, to obtain a single product rather than a mixture of esters.
The preferred solvents are alcohols. To avoid ester exchanges, it is obviously necessary to use as solvent an alcohol corresponding to the ester group of the dialkyl oxalate reagent. However, as one skilled in the art will see, ester exchange can be avoided or minimized by using a branched alcohol, such as tbutyl alcohol, as a solvent, which has only a low tendency to enter. the ester exchange reaction.
The molar ratio of dialkyl oxalate to reagent 2 aminoquinoline-3-carboxamide is not critical but should be at least 1: 1. For reasons of cyclized product yield and economy, a ratio of about three molar equivalents of dialkyl oxalate to one molar equivalent of 2-aminoquinoline-3-carboxamide reactant is generally preferred. Higher ratios seem to have no advantage.
Various bases can be used for this cyclization reaction. The suitable bases are the alkoxides of sodium and of potassium in C1 to C4, in particular those in which the alcoholate part corresponds to the alcohol part of the dialkyl oxalate, the hydrides, amides and 3-aminopropylamides of sodium and potassium, triphenylmethylsodium and triphenylmethylpotassium.
The base is used in the ratio of two to three molar equivalents per mole of 2-aminoquinoline-3-carboxamide reactant. It is preferred to use a three to one molar ratio for optimum yield. Higher ratios seem to have no advantage. Lower ratios tend to reduce the yield of cyclized product. The preferred base is sodium alkoxide, the alcoholate part of which corresponds to the alkyl part of the dialkyl oxalate.
It is advantageous for reasons of economy to carry out the reaction at the lowest temperature which allows a good reaction rate and a good yield and which requires a minimum of cooling or heating. This is obviously easily determined by experience. It has thus been found that the preferred temperature is between about 250C and about 50OC. The lower range is very satisfactory when dimethyl and diethyl oxalates are used as reagents. The higher range is sometimes advantageous when using dibutyl oxalate as the reagent.
The products of this invention and their pharmaceutically acceptable cationic salts are useful for controlling (prophylactic and therapeutic treatment) allergic symptoms and reactions in mammals, and can be administered as separate therapeutic agents, or as mixtures of therapeutic agents, for example. with theophylline or sympathomimetic amines. They can be administered alone, but are generally administered with a pharmaceutical carrier chosen according to the chosen route of administration and current pharmaceutical use.
For example, they can be combined with various inert pharmaceutically acceptable carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, dragees, hard candies, powders, aerosol spray, aqueous suspensions or solutions, injectable solutions, 'elixirs, syrups, etc. These carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents. Further, the oral pharmaceutical compositions of this invention may be suitably sweetened and flavored with various agents of the type commonly used for this purpose.
The particular carrier chosen and the proportion of active ingredient to carrier are influenced by the solubility and chemical nature of the therapeutic compounds, by the route chosen for administration and by the needs of current pharmaceutical use. For example, when the compounds of this invention are administered orally in tablet form, excipients such as lactose, sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate can be used. Various disintegrating agents such as starch, alginic acids and certain complex silicates, as well as lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulphate and talc.
For oral administration in capsule form, lactose and high molecular weight polyethylene glycols are among the preferred materials for use as pharmaceutically acceptable carriers. When it is desired to use aqueous suspensions for oral administration, the compounds of this invention can be combined with emulsifying or suspending agents. Diluents such as ethanol, propylene glycol, glycerin and chloroform and combinations thereof, as well as other materials can be used.
For the purposes of parenteral administration and inhalation, solutions or suspensions of these compounds in sesame or peanut oil or in aqueous solutions of propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions of the compounds. soluble pharmaceutically acceptable salts described herein. These particular solutions are particularly suitable for the purpose of intramuscular and subcutaneous injection according to the method of administration that is desired. Aqueous solutions, including those of salts dissolved in pure distilled water, are also useful for the purpose of intravenous injection provided their pH is suitably adjusted beforehand.
These solutions should also be appropriately buffered, if necessary, and the liquid diluent first made isotonic with sufficient saline or glucose.
The compounds can be administered to asthmatic subjects suffering from bronchoconstriction using inhalers or other devices which allow the active compounds to come into direct contact with the constricted areas of the patient's tissues.
When administered by inhalation, the compositions may comprise (1) a solution or suspension of the active ingredient in a liquid medium of the type mentioned above for administration via a nebulizer; (2) a suspension or solution of the active ingredient in a liquid propellant such as dichlorodifluoromethane or chlorotrifluoroethane for administration from a pressurized container; or a mixture of active ingredient and a solid diluent (eg, lactose) for administration from a powder inhalation device.
Compositions suitable for inhalation using a conventional nebulizer will comprise from about 0.1 to about 1% active ingredient; and those used in pressurized containers will comprise from about 0.5 to about 2% active ingredient. Compositions which are used as powdered inhalation agents may have active ingredient to diluent ratios of from about 1: 0.5 to about 1: 1.5.
It is necessary that the active ingredient constitute a certain proportion of the composition so that a suitable dosage form is obtained. Obviously, several unit dosage forms can be administered at the same time.
Although compositions containing less than 0.005% by weight active ingredient can be used in some cases, it is preferred to use compositions containing not less than 0.005% active ingredient; otherwise the amount of media becomes too large. The activity increases with the concentration of active ingredient. The composition may contain 10, 50, 75, 95 or even a higher percentage, by weight, of active ingredient.
With respect to the administered dose of these compounds, the physician will ultimately determine the dose which will best suit a particular patient, and this dose will vary with the age, weight and reaction of the patient as well as with the nature and condition of the patient. The extent of symptoms, the pharmacodynamic characteristics of the particular agent to be administered and the route of administration chosen. In general, low doses will be given initially, gradually increasing the dose until the optimum level is determined. It has often been found that when the composition is administered orally, greater amounts of the active ingredient will be required to produce the same level as that produced by a small amount administered parenterally.
Taking into account the foregoing factors, it is considered that an effective daily oral dose of the compounds of the present invention, in humans, of about 10 to about 1500 mg per kilogram, with a preferred range of about 10 to 600 mg. per kilogram per day in one or in several separate doses, or at a rate of 0.2 to about 12 mg per kilogram of body weight, will effectively fight against bronchoconstriction in humans. These values are given by way of illustration and there may be individual cases where higher or lower doses are required.
When administered intravenously or by inhalation, the effective daily dose is from about 0.5 to about 400 mg per day and preferably from about 0.25 to 200 mg per day, or from about 0.005 to about 400 mg per day. 4 mg per kilogram of body weight, in a single dose or in divided doses.
Example I 7,8-dimethoxypyrimido [4,5-b] quinoline-4 (3H) -one-2-
ethyl carboxylate
To a solution of 8.8 g (0.06 mole) of diethyl oxalate and 4.0 g (0.06 mole) of sodium ethoxide in 160 ml of ethanol, at room temperature, is added with stirring 5.0 g (0.02 mol) of 2-amino-6,7-dimethoxyquinoline-3carboxamide. It forms a yellow suspension. In about an hour, the reaction mixture becomes cloudy. After two hours of stirring, 3.0 g of diatomaceous earth and 1.3 g of charcoal are added and the mixture is stirred for an additional 15 minutes. Then it is filtered through diatomaceous earth and the filter cake washed with 50 ml of ethanol. The filtrate is heated to reflux and 2.4 ml (0.04 mole) of glacial acetic acid are added. A yellow solid precipitates.
After half an hour at reflux, the reaction mixture is cooled to room temperature and then stirred for an additional hour. The product is filtered and dried at 70OC under vacuum. 6.8 g, 98.8% yield is obtained.
Analysis for Cl6HIsN3Os:
C H N
Calculated 58.35% 4.59% 12.76%
Found 57.81% 4.58% 12.46%
Repeating this procedure but using ten times the preceding amounts provides a 91.7% yield of product.
Example II
The following compounds are prepared according to the procedure of Example I but replacing the reagents used therein with equimolar amounts of the appropriate 2-aminoquinoline-3carboxamide, the appropriate dialkyl oxalate and sodium alkoxides and alcohols. in which the alkyl groups correspond to those of the dialkyl oxalate used.
EMI4.1
R R1 R, R3 R4 R5 T C
C2Hs H H H H H 22
C2Hs M M F M H 22
C2Hs M M M F H 22
C2Hs H H Cl H H 22 C2H5 H H -O-CH2-O- H 22
CH3 H H OCH3 OCH3 H 22 n-C4Hs H H OCH3 OCH3 H 45-50
C2Hs H H OCH3 H OCH3 30
CH3 H OCH3 H H OCH3 20 n-C3H7 H H H OCH3 H 20
CH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 25
CH3 H H OC2Hs O-n-C4Hs H 22
C2Hs HH OC2Hs OC7H7 H 22 i-C3H7 HH OC2Hs OCH3 H 25 C2H5 HH -O-CH2-CH2-O- H 30 n-C4Hs HHHHH 70-75 n-C4Hs H Cl HHH 70-75 n-C4Hs HH OCH3 HH 22 n-C4H9 HHH OCH3 OCH3 40-45
C2Hs H H Br H Br 25 C2H5 H Cl H H Cl 25
C2H5 H OCH3 -O-CH2-O- H 25 C2H5 H H SC7H7 SC7H7 H 30 C2H5 H H OCH3 OC7H7 Br
35
C2H5 H H OC7H7 OC7H7 H 25
CH3 H H CH3 H H 30 C2H5 H CH3 H CH3 H 25 C2H5 H H t-C4Hs H H 35
CH3 H H n-C3H7 n-C3H7 H 20
CH3 H OCH3 OC7H7 H H 20
CH3 H OCH3 OCH3 OCH3 H 20
CH3 H H CH3 CH3 H 25
C2H5 H H H t-C4H9 H 30
CH3 H H Cl Br Cl 22 n-C3H7 H OCH3 -O-CH2-O- OCH3 35
C2H5 H H H O-i-C3H7 OCH3 22
CH3 H H O-n-C4Hs O-n-C4Hs H 90-100 C2H5 H H SCH3 H H 25 C2H5 H H SCH3 SCH3 H 25 i-C3H7 H H H H SCH3 25
C2H5 H H SC7H7 H H 30
CH3 H H SC7H7 C2H5 H 25 C2H5 H H OCH3 OC7H7 H 30
C2H5 H H OC7H7 OCH3 H 20
C2H5 H OC7H7 OCH3 OCH3 H 25
CH3 H H Cl OC7H7 H 25
C2H5 CsHs H H H H 22
C2Hs C6H5 H CH3 H H 22
CH3 C6H5 H SCHi H H 22
R R1 R2 R3 R4 <RTI
ID = 5.1> R5 T "C
CH3 C6H5 H OCH3 OCH3 H 35
CH3 CH3 H Cl Br Cl 35 n-C4Hs CH3 H F H H 40 n-C3H7 CH3 H -O-CH2CH2-O- H 25 n-C3H7 CsHs H -O-CH2-O- H 25
C2H5 C6HS H SCH3 H H 25
CH3 n-C4Hs H H H i-C3H7 22 i-C3H7 C2Hs Br H H H 22
CH3 n-C3H7 H Cl H H 22
CH3 n-C4Hs H H H H 22
C2Hs C6Hs H OC7H7 OCH3 H 25
CH3 C2H5 OC7H7 OCH3 H H 25
CH3 n-C4Hs H SCH3 H H 25
CH3 H SC7H7 H H SC7H7 30
CH3 H OC7H7 Br H Br 35
C2Hs H H SC7H7 C2Hs H 30
CH3 H CH3 CH3 CH3 OCH3 35
Example III
The procedure of Example I is repeated but using equimolar amounts of the following bases in place of sodium ethoxide:
potassium triphenylmethyl-sodium ethoxide sodium amide 3-aminopropyl amide potassium sodium hydride
In each case, yields similar to those of Example I.
Example IV 7,8-Dimethoxypyrimido [4,5-bjquinoline-4 (3H) -one-2-
ethyl carboxylate
Diethyl oxalate (ODE) and 6,7dimethoxy-2-aminoquinoline-3-carboxamide (0.02 mol) are reacted in ethanol in the presence of an appropriate base using the conditions of time, temperature and molar ratios of the reagents shown below. In each case, substantial cyclization takes place to give the title product, which is collected by the procedure of Example I.
Moles Base Moles of MI of T "C Duration of ODE solvent base (h) 0.06 KOC2Hs 0.06 160 20 2 0.06 NaOC2Hs 0.04 160 25 2 0.04 NaOC2Hs 0.06 150 25 2 0.06 NaNHi 0.06 200 35 3 0.06 (C6Hs) 3CNa 0.06 200 30 2
0.06 (C6Hs) 3CK 0.06 200 30 2
0.02 NaOC2Hs 0.04 150 22 2
0.06 NaNH (CH2) 3NH2 0.06 250 50 2