Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Formel
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oder von A1-Derivaten davon, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl; X ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, Y für zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine ss-Hydroxy- oder eine Ketogruppe; Z ist ein pharmazeutisch annehmbares salzbildendes Kation. Diese neuen Steroide können am passendsten als 3'A3-Oxo-17ss-hy- droxy-6,7-methylen-androst- (oder 1 9-nor-androst)4-en-1 7yl)- säure-Verbindungen benannt werden.
Sie werden erfindungsgemäss erzeugt durch Umsetzung des entsprechenden 6,7-Methylen-20-spirox- (oder 19-nor-spirox)4en-3,2l-dion-ste- roid- lactons mit einem alkalischen Hydrolysierungsmittel, wobei der Lactonring des Steroids unter Bildung des Propionsäuresaizes gespalten wird.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind starke Aldosteron-Inhibitoren. Sie blockieren die Salz Rückbehaltungswirkungen von Aldosteron und anderen salzzurückhaltenden Steroiden und sind deshalb zur Linderung von Leiden, wie kongestivem Herzschlag, Nephrose und Cirrhose der Nieren, in welchen die Aldosteron-Secretion erhöht ist, nützlich.
Die oben angeführte Reaktion des 6,7-Methylen-20-spirox- (oder 19-nor-spirox)4-en-3,21-dion-steroid-lactons mit einem alkalischen Hydrolysierungsmittel wird auf zweckmässige Weise so geführt, dass man das Steroid in einem Alkohol, wie Äthanol, Methanol und ähnliches, löst und die L6sung mit genanntem wässrigem alkalischem Hydrolysierungsmittel, erhitzt, wie beispielsweise mit einem wässrigen Alkalimetallhydroxyd, wie wässrigem Natriumhydroxyd, wässrigem Kaliumhydroxyd, und ähnliches.
Der Alkohol wird dann zweckmässig aus dem Hydrolysegemisch abgedampft, die zurückgebliebene wässrige Lösung mit einem Wasser-nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, Chloroform, extrahiert und die wässrige Lösung dann gefriergetrocknet, wobei das hydrolysierte Lacton, das ist das Salz der entsprechenden 3'-(3-Oxo-17ss-hydroxy-6,7-methylen-androst- (oder 1 9-nor-androst)4-en-l 7a-yl)-propionsäure im wesentlichen in quantitativer Ausbeute, erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Salze können dann durch Ansäuern in die freie Propionsäure-Verbindung umgewandelt und gewonnen werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroid-lactone können günstig so erhalten werden, dass man Dimethyloxo-sulfoniummethylid mit einem 3-oxydiertem-20-spiroxa4,6dien, wie zum Beispiel mit einem 20-Spiroxa4,6-dien-3-on; 1 9-Nor-2Sspiroxa4,6-dien-3-on; 20-Spiroxa4,6-dien-3,2 l-dion und ,I 9-Nor-20-spiroxa4,6-dien-3,21-dion; 20-Spiroxa4,6-dien-1 1 -ol-3-on; 9a-Fluor-20-spiroxa4,6-dien-1 1 I3-ol-3-on; 20-Spiroxa4,6-dien-1 1B-ol-3,21-dion und 9a-Fluor-20-spiroxa4,6-dien-1 1 B-ol-3,21-dion zur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende 6,7-Methylenderivat bildet.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man unter Stickstoff eine Mineralöldispersion von Natriumhydrid und Trimethylsulfoxoniumjodid zusammenbringt und langsam zu dieser trockenes Dimethylsulfoxyd zusetzt, wonach die Reaktionen unter Bildung von Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid eintritt. Zu so erhaltenem Gemisch wird dann eine solche Menge des 3'-oxydierten-20-pyroxa4,6-diens zugesetzt, dass das Molarverhältnis von Dimethyloxo-sulfoniummethylid zum Steroid innerhalb des Bereiches von 1:1 bis 5:1 beträgt; es wird gewöhnlich bevorzugt ein molares Verhältnis von etwa 1:1 zu verwenden, wobei das 3-oxydierte-20-pyroxa4,6-dien-Ausgangssteroid ein 19-nor-20-spiro xa4,6-dien-3-one (oder 3,21-dion) oder 20-Spiroxa4,6-dien-3,21dion ist.
Die Reaktion wird während etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur vor sich gehen gelassen und das Steroidprodukt wird günstig auf diese Weise gewonnen, dass man das Reaktionsgemisch zu Eiswasser zusetzt, das Steroidprodukt mit einem Wasser-unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert und das organische Lösungsmittel abdampft, und das restliche Material mittels Chromatographie auf Tonerde reinigt.
Auf diese Weise erhält man das entsprechende 3-oxydierte-6,7-methylen-20-spirox4-en-produkt, wie 6,7-Methylen-20-spirox4-en-3-on; 6,7-Methylen-1 9-nor-20-spirox4-en-3-on; 6,7-Methylen-20-spirox4-en-3,21 -dion, 6,7-Methylen-1 9-nor-20-spirox4-en-3,21-dion; 6,7-Methylen-20-spirox4-en-1 1 (3-ol-3-on; 6,7-Methylen-9a-fluor-2O-spirox-4-en-1 1 ss-ol-3-on; 6,7-Methylen-20-spirox4en-l 1ss-01-3,21-dion; 6,7-Methylen-Sa-fluor-20-spirox4-en-l 1ss-ol-3,21-dion und ähnliche.
Die Reaktion der genannten 3-oxydierten-6,7-Methylen-20spirox4-en-Verbindung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon kann so geführt werden, dass man die Reaktionsteilnehmer zusammen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, vorteilhafterweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und unter einer Stickstoffatmosphäre, erhitzt.
Das Dioxan, das als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Erhitzen des Reaktionsgemisches bei Rückflusstemperatur während einer Zeitspanne von etwa 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Wasser-nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Athylacetat, verdünnt; die organische Lösung wird hernach mit einer verdünnten wässrigen organischen Lösung, hernach mit Wasser, gewaschen, getrocknet und zur Trockne abgedampft; das zurückgebliebene Material wird dann am passendsten durch Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule gereinigt, wobei das entsprechende 3-Oxydierte-6,7-methylen-20-spiroxa-1,4-dien-Produkt, wie 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3-on; 6,7-Methylen-1 9-nor-2O-spiroxa-1 ,4-dien-3-on; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion;
6,7-Methylen-19-nor-20-spiroxa-1,4-dien-3,21 -dion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-1 1 Iss-ol-3-on; 6,7Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11 ss-ol-3-on; 6,7-Methylen-2O-spiroxa-1 ,dien-1 1 (3-ol-3,2 1-dien; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11 (3-ol-3,21-dien, und ähnliche, erhalten wird.
Falls in analoger Weise das 6,7-Methylen-20-spirox-4-en (oder 1,4-Dient3-on-steroid, das den 1 llss-Hydroxysubstituen- ten enthält, erhalten wird, kann diese Verbindung in das entsprechende 1 1-Keton so umgewandelt werden, dass man mit einem Oxydationsmittel, wie einem Chromiumtrioxyd-Pyridin Komplex umsetzt;
die Reaktion wird gewöhnlich so geführt, dass man eine Pyridinlösung der 11 lss-Oxysteroid-Verbindung zum, durch Zugabe von Chromtrioxyd zum Pyridinüberschuss gebildeten Komplex zusetzt und die Oxydationsreaktion bei etwa Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von etwa 15 Stunden ablaufen lässt. Das 1 1-Ketosteroid-Pro- dukt wird gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch so gewonnen, dass man dieses Gemisch in Wasser schüttet, das wässrige Gemisch mit einem Wasser-nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat und ähnliche, extrahiert, die organische Lösungsmittelschicht hernach mit verdünnter wässriger Säure, dann mit Wasser wäscht, trocknet und zur Trockne abdampft;
das zurückgebliebene Material wird dann durch Kristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, gereinigt, und ergibt das entsprechende 6,7-Methylen-2O-spirox-4-en (oder 1 ,4-dien)-3,1 1-dion-steroid, wie 6,7Methylen-29-spirox-4-en-3,1 1-dion; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spirox-4-en-3,11-dion; 6,7-Methylen-9a-fluor-2O-spirox4-en-3,1 1,21-trion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-l ,4-dien-3,11-dion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-9ajluor-2O-spiroxa-1 ,4-dien-3,1 1-dion; 6,7-Methylen-9a-fluor-2O-spiroxa-1 ,4-dien-3,1 1,21 -trion und ähnliche.
Falls in analoger Weise ein 6,7-Methylen-20-spirox-4-en (oder 1,4-dien)-3-on-Steroid erhalten wird, welches nur Wasserstoff in der C-21-Stellung enthält, wie beispielsweise 6,7-Methylen-20-spirox4-en-3-on, 6,7-Methylen-20-spirox-4-en3,11-dion und ähnliche, kann dieses in das entsprechende 21-Keton durch Reaktion mit einem Oxydationsmittel, wie tert.-Butylchromat gewonnen werden. Das tert.-Butylchromat wird auf passende Weise so hergestellt, dass man Chromiumtrioxyd mit Butanol bei etwa Zimmertemperatur zur Reaktion bringt.
Die Oxydationsreaktion wird gewöhnlich so geführt, dass man eine wasserfreie Kohlenstofftetrachloridlösung von tert.-Butylchromat, die Essigsäureanhydrid und Essigsäure enthält, zu einer Chloroformlösung des 6,7-Methylen20-spirox4-en (oder 1,4-dien)-3-on zusetzt und das erhaltene Gemisch, vorzugsweise unter Rückfluss, erhitzt, unter welchen Bedingungen die Oxydationsreaktion unter Bildung des C-21-Ketons im wesentlichen in etwa 5 Stunden beendet ist.
Das 21-Keto-Steroidprodukt wird dann bequem aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, indem ein Reduktionsmittel, wie eine wässrige Oxalsäure, um den Überschuss an Chromat zu reduzieren, zugesetzt wird, dann mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert; die organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und abgedampft und das zurückgebliebene Material wird dann zweckmässigerweise durch Chromatographie gereinigt, wobei das entsprechende 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder 1,4-dien)-3,21 -dion-steroid, wie 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,2 1-dion; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,1 1,21 -trion; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spirox4-en-3,2 1-dion; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spirox4-en-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1 ,4-dien-3,2 1-dion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3.1 1,21-trion;
6,7-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1 ,4-dien-3,2 1-dion; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion und dergleichen, erhalten wird.
Beispiel 1
Zu in 4 ml Äthanol gelösten 177 mg 6p,7p-Methylen-20-spi- rox4-en-3,21-dion werden 4,5 ml einer 0,1 M wässrigen Natriumhydroxylösung zugesetzt. Das Gemisch wird zur Rückfluss temperatur erwärmt und unter Rückfluss während 4 Stunden erhitzt. Der Äthanol wird dann aus dem Reaktionsgemisch unter Vakuum abgedampft und das zurückgebliebene wässrige Gemisch wird mit zusätzlichem Wasser verdünnt.
Das so erhaltene Gemisch wird dann mit Chloroform, und hernach mit Äther, extrahiert und die zurückgebliebene wässrige Lösung, welche das Natriumsalz des hydrolysierten Lactons enthält, wird gefriergetrocknet und ergibt Narium-3'-(3 Oxo-17ss-hydroxy-6ss,7ss-methylen-androst- 4-en- 1 7a-yl)-propio- nat im wesentlichen in quantitativer Ausbeute; F = 241 bis 244 "C (Zers.).
Gemäss der obigen Verfahrensweise, aber unter Verwendung einer 0,1 M wässrigen Kaliumhydroxydlösung, statt der wässrigen Natriumhydroxydlösung, wird im wesentlichen in quantitativer Ausbeute Kalium-3'-(3-oxo-17ss-hydroxy- 6ss,7ss-methylen-androst-4-en-17α-yl)-propionat erhalten.
Unter Verwendung als Steroid-Ausgangsmaterial 6ss,7ss-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion erhält man Natri um-3'-(3-oxo-17α-hydroxy-6ss,7ss-methylen-androst-1,4-dien-17α- yl)- propionat; mit F = 185 bis 193 "C (Zers.) und Kalium-3'-(3 oxo-l 7ss-hydroxy-GP,7ss-methylen- androst-1 ,4-dien-1 7a-yl)-pro- pionat.
Unter Verwendung als Ausgangsmaterial 6ss,7ss-Methylen- 20-spirox-4-en-3,1 1,21-trion gelangt man auf ähnliche Weise zu Natrium- und Kaliumsalzen von 3'-(3,11-Dioxo-17ss-hydro- xy- 6ss,7ss-methylen-androst-4-en-17α-yl)-propionsäure; und unter Verwendung als Ausgangsmaterial 6ss,7ss-Methylen-20- spirox-4-en-1 1(3-ol-3,21-dion werden Natrium- und Kaliumsalze von 3'-(3-Oxo-llss,17ss-dihydroxy-6ss,7ss-methylen- androst4-en-17a-yl)-propionsäure erhalten.
Beispiel 2
Zu in 4 ml Äthanol gelösten 177 mg 6ss,7ss-Methylen-20-spi- roxa-1,4-dien-3,1 1,21-trion werden 4,5 ml einer 0,1 M wässrigen Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Das alkalische Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erwärmt und unter Rückfluss während etwa 4 Stunden erhitzt. Der Äthanol wird dann aus dem Reaktionsgemisch unter Vakuum abgedampft und das so erhaltene Gemisch wird mit zusätzlichem Wasser verdünnt. Das sich ergebende Gemisch wird mit Chloroform und dann mit Äther extrahiert"und die zurückgebliebene wässrige Lösung, die das Natriumsalz des hydrolysierten Lactons enthält, wird gefriergetrocknet und ergibt Na trium-3'-(3,11-dioxo-17ss- hydroxy-6ss,7ss-methylen-androsta- 1,4-dien-17ss-yl)-propionat in wesentlicher quantitativer Ausbeute.
In Übereinstimmung mit dem oben beschriebenen Verfahren, unter Verwendung aber einer 0,1 M wässrigen Kaliumhydroxydlösung statt der wässrigen Natriumhydroxydlösung gelangt man im wesentlichen in quantitativer Ausbeute zu Kali um-3'-(3,11-dioxo-17ss-hydroxy-6ss,7ss- methylen-androsta-1,4- dien-17a-ylSpropionat.
Unter Verwendung als Steroid-Ausgangsmaterial 6P,7P-Methylen-20-spiroxa-l A-dien-ll P-ol-3,21-dion erhält man auf ähnliche Weise Natrium-3'-(3-oxo-llss,17ss-dihydroxy-6ss,7ss- methylen- androsta-1 ,4-dien-1 7a-yl)-propionat und Kalium-3'-(3 oxo-l 1(3,1 7(3-dihydroxy- 6ss,7ss-methylen-androsta-1,4-dien-17a- yl)-propionat.
Ausgehend vom 6ss,7ss-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4- dien-3,1 1,21-trion erhält man wie oben beschrieben die Natrium- und Kaliumsalze von 3'-(3,1 1-Dioxo-9a-fluor-1 7(3- hydro xy-6ss,7ss-methylen-androsta-1,4-dien-17a-ylfipropionsäure und unter Verwendung als Ausgangsmaterial 6ss,7ss-Methylen-9a- fluor-20-spiroxa-1,4- dien-1 1(3-ol-3,21-dion gelangt man zu Natrium- und Kaliumsalzen von 31(3-0xo-9a-fluor-1 18,17P- dihy droxy-6ss,7ss-methylen-androsta-1,4-dien-17a-ylfipropionsäure.
Beispiel 3
In Übereinstimmung mit den in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen, aber unter Verwendung der folgenden Steroid-Ausgangsmaterialien: 6ss,7ss-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion; 6ss,7ss-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion; 6B,7P-Methylen-20-spirox-4-en-3,1 1,21-tron; 6B,7B-Methylen-20-spirox4-en-11ss-ol-3,21-dion; 6ss,7ss-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion; 6a,7a-Methylen-2Sspiroxa-l,Sdien-11-ol-3,21-dion; 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spirox4-en-3,2 1-dion; 6a,7a-Methylen-9a4luor-20-spirox4-en-3,21 -dion; Ga,7cl-Methylen-Sa-spiroxa-l ,4-dien-3,21-dion; 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spirox4-en-3,11,21-trion; 6a,7a-Methylen-9a-fluor-2O-spirox4-en-1 1 ss-ol-3,21-dion; 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion;
6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1 ,dien-1 1 (3-ol-3,2 1-dion erhält man die Natrium- und Kaliumsalze der folgenden Propionsäurederivate, welche in Übereinstimmung mit den oben angeführten Ausgangsmaterialien beziffert wurden.
3'(3-Oxo-17ss-hydroxy-6α,7α-methylen-androst-4-en-17α-yl)- propionsäure; 3'-(3-Oxo-17ss-hydroxy-6a,7a-methylen-androsta-1,4-dien-17a- yl)-propionsäure; 3'-(3,11-Dioxo-17(ss-hydroxy-6α,7α-methylen-androst-4-en-17α- ylSpropionsäure; 3'-(3-Oxo-1 ss,l 7ss-dihydroxy-6a,7a-methylen-androst4-en- 17a-yl)-propionsäure; 3'-(3,11-Dioxo-17ss-hydroxy-6a,7a-methylen-androsta-1,4-dien- 17a-ylSpropionsäure; 3'3Oxo-1 ss,l 7ss-dihydroxy-6a,7a-methylen-androsta-1,4-dien- 17a-ylfipropionsäure; 3'-(3-Oxo-17ss-hydroxy-6a,7a-methylen-9a-fluor-androst4-en- 17a-ylSpropionsäure; 3'A3-Oxo-17ss-hydroxy-6a,7a-methylen-9a-fluor-androsta-1,4- dien-1 7a-yl)-propionsäure; 3'(3,1 1 -dioXo-17ss-hydroxy-6a,7a-methylen-9a-fluor-androst- 4-en-1 7a-yl)-propionsäure;
3'-(3-Oxo-1 ss,17ss-dihydroxy-6a,7a-methylen-9a-fluor-androst- 4-en-1 7a-yl)-propionsäure; 3'-(3,11 -DioXo-17ss-hydroxy-6a,7a-methylen-9a-fluor-androsta- 1,4-dien-17a-yl)-propionsäure; 3'-(3-Oxo-1 l ss,l 7ss-dihydroxy-6a,7a-methylen-9a-fluor-androsta- 1 ,4-dien-1 7a-yl > propionsäure.
The present invention relates to a process for the preparation of new steroids of the formula
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or of A1 derivatives thereof, in which formula R is a hydrogen atom or a methyl; X is a hydrogen or fluorine atom, Y is two hydrogen atoms or one hydrogen atom and one β-hydroxy or one keto group; Z is a pharmaceutically acceptable salt-forming cation. These new steroids can most appropriately be named as 3'A3-oxo-17ss-hydroxy-6,7-methylene-androst (or 19-nor-androst) 4-en-17yl) acid compounds.
According to the invention, they are produced by reacting the corresponding 6,7-methylene-20-spirox- (or 19-nor-spirox) 4en-3,2l-dione-steroid-lactone with an alkaline hydrolyzing agent, the lactone ring of the steroid being below Formation of Propionsäuresaizes is split.
The new compounds produced according to the invention are strong aldosterone inhibitors. They block the salt retention effects of aldosterone and other salt-retaining steroids and are therefore useful for alleviating ailments such as congestive heartbeat, nephrosis and cirrhosis of the kidneys in which aldosterone secretion is increased.
The above-mentioned reaction of 6,7-methylene-20-spirox- (or 19-nor-spirox) 4-en-3,21-dione-steroid-lactone with an alkaline hydrolyzing agent is carried out in an expedient manner so that the Dissolve the steroid in an alcohol such as ethanol, methanol and the like, and heat the solution with said aqueous alkaline hydrolyzing agent such as an aqueous alkali metal hydroxide such as aqueous sodium hydroxide, aqueous potassium hydroxide, and the like.
The alcohol is then conveniently evaporated from the hydrolysis mixture, the remaining aqueous solution is extracted with a water-immiscible organic solvent, chloroform, and the aqueous solution is then freeze-dried, the hydrolyzed lactone, which is the salt of the corresponding 3 '- (3-Oxo -17ss-hydroxy-6,7-methylene-androst- (or 19-nor-androst) 4-en-l 7a-yl) propionic acid is obtained essentially in quantitative yield.
The salts obtained according to the invention can then be converted into the free propionic acid compound by acidification and obtained.
The steroid lactones used as starting materials can be obtained inexpensively in such a way that dimethyloxosulfonium methylide is mixed with a 3-oxidized 20-spiroxa4,6diene, such as, for example, with a 20-spiroxa4,6-dien-3-one; 19-nor-2Sspiroxa4,6-dien-3-one; 20-spiroxa4,6-diene-3.2 l-dione and, I 9-nor-20-spiroxa4,6-diene-3,21-dione; 20-spiroxa4,6-dien-11-ol-3-one; 9a-fluoro-20-spiroxa4,6-dien-1113-ol-3-one; 20-Spiroxa4,6-dien-1 1B-ol-3,21-dione and 9a-fluoro-20-spiroxa4,6-dien-1 1 B-ol-3,21-dione brings about the reaction, the corresponding 6,7-methylene derivative forms.
The reaction is expediently carried out by combining a mineral oil dispersion of sodium hydride and trimethylsulfoxonium iodide under nitrogen and slowly adding dry dimethyl sulfoxide to this, after which the reaction occurs with the formation of dimethyl oxosulfonium methylide. Such an amount of the 3'-oxidized-20-pyroxa4,6-diene is then added to the mixture obtained in this way that the molar ratio of dimethyloxosulfonium methylide to the steroid is within the range from 1: 1 to 5: 1; it is usually preferred to use a molar ratio of about 1: 1, with the 3-oxidized-20-pyroxa4,6-diene parent steroid being a 19-nor-20-spiro xa4,6-dien-3-one (or 3 , 21-dione) or 20-spiroxa4,6-diene-3,21dione.
The reaction is allowed to proceed for about 15 hours at room temperature and the steroid product is conveniently recovered by adding the reaction mixture to ice water, extracting the steroid product with a water-immiscible organic solvent such as ether and evaporating the organic solvent , and the remaining material is purified by chromatography on clay.
In this way, the corresponding 3-oxidized-6,7-methylene-20-spirox4-ene product, such as 6,7-methylen-20-spirox4-en-3-one, is obtained; 6,7-methylene-19-nor-20-spirox4-en-3-one; 6,7-methylene-20-spirox4-en-3,21-dione, 6,7-methylene-1 9-nor-20-spirox4-en-3,21-dione; 6,7-methylen-20-spirox-4-en-1 1 (3-ol-3-one; 6,7-methylen-9a-fluoro-2O-spirox-4-en-1 1 ss-ol-3-one ; 6,7-methylen-20-spirox4en-l 1ss-01-3,21-dione; 6,7-methylen-Sa-fluoro-20-spirox4-en-l 1ss-ol-3,21-dione and the like .
The reaction of said 3-oxidized-6,7-methylene-20-spirox-4-ene compound with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone can be carried out in such a way that the reactants are put together in an organic solvent such as dioxane , advantageously under substantially anhydrous conditions and under a nitrogen atmosphere.
The dioxane used as the reaction solvent is usually carried out by heating the reaction mixture at reflux temperature for a period of about 3 hours. The reaction mixture is then diluted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate; the organic solution is then washed with a dilute aqueous organic solution, then with water, dried and evaporated to dryness; the remaining material is then most conveniently purified by chromatography using a silica gel column to give the corresponding 3-oxidized-6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-diene product such as 6,7-methylene-20-spiroxa -1,4-dien-3-one; 6,7-methylen-1 9-nor-2O-spiroxa-1,4-dien-3-one; 6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,21-dione;
6,7-methylene-19-nor-20-spiroxa-1,4-diene-3,21-dione; 6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-dien-11 Iss-ol-3-one; 6,7Methylene-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-dien-11ss-ol-3-one; 6,7-methylen-2O-spiroxa-1, dien-1 1 (3-ol-3,2 1-diene; 6,7-methylen-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diene-11 ( 3-ol-3,21-diene, and the like.
If the 6,7-methylene-20-spirox-4-ene (or 1,4-dient3-one steroid, which contains the 11ss-hydroxy substituents) is obtained in an analogous manner, this compound can be converted into the corresponding 1 1-ketone are converted by reacting with an oxidizing agent such as a chromium trioxide-pyridine complex;
the reaction is usually carried out by adding a pyridine solution of the 11 lss-oxysteroid compound to the complex formed by adding chromium trioxide to the pyridine excess and allowing the oxidation reaction to proceed at about room temperature for a period of about 15 hours. The 11-ketosteroid product is usually obtained from the reaction mixture by pouring this mixture into water, extracting the aqueous mixture with a water-immiscible organic solvent such as ether, ethyl acetate and the like, and then extracting the organic solvent layer with it dilute aqueous acid, then washed with water, dried and evaporated to dryness;
the remaining material is then purified by crystallization from an organic solvent such as petroleum ether, and gives the corresponding 6,7-methylene-2O-spirox-4-en (or 1,4-diene) -3,1 1-dione- steroid such as 6,7-methylene-29-spirox-4-en-3,1 1-dione; 6,7-methylene-20-spirox-4-en-3,11,21-trione; 6,7-methylene-9a-fluoro-20-spirox-4-en-3,11-dione; 6,7-methylene-9a-fluoro-2O-spirox4-en-3,1 1,21-trione; 6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,11-dione; 6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,11,21-trione; 6,7-methylene-9ajluoro-2O-spiroxa-1,4-diene-3,1 1-dione; 6,7-methylene-9a-fluoro-2O-spiroxa-1, 4-diene-3,1 1,21-trione and the like.
If a 6,7-methylene-20-spirox-4-en (or 1,4-diene) -3-one steroid is obtained in an analogous manner, which only contains hydrogen in the C-21 position, such as 6 , 7-methylen-20-spirox-4-en-3-one, 6,7-methylen-20-spirox-4-en3,11-dione and the like, this can be converted into the corresponding 21-ketone by reaction with an oxidizing agent such as tert-butyl chromate can be obtained. The tert-butyl chromate is suitably prepared by reacting chromium trioxide with butanol at about room temperature.
The oxidation reaction is usually carried out by adding an anhydrous carbon tetrachloride solution of tert-butyl chromate containing acetic anhydride and acetic acid to a chloroform solution of 6,7-methylen20-spirox4-en (or 1,4-diene) -3-one and the resulting mixture is heated, preferably under reflux, under which conditions the oxidation reaction to form the C-21 ketone is essentially complete in about 5 hours.
The 21-keto steroid product is then conveniently recovered from the reaction mixture by adding a reducing agent such as an aqueous oxalic acid to reduce the excess of chromate, then extracting with carbon tetrachloride; the organic layer is then washed, dried and evaporated and the remaining material is then conveniently purified by chromatography, the corresponding 6,7-methylene-20-spirox-4-ene (or 1,4-diene) -3.21 dione steroid, such as 6,7-methylene-20-spirox-4-ene-3,2 1-dione; 6,7-methylene-20-spirox-4-ene-3,1 1,21-trione; 6,7-methylene-9a-fluoro-20-spirox4-ene-3,2 1-dione; 6,7-methylene-9a-fluoro-20-spirox4-ene-3,11,21-trione; 6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,2 1-dione; 6,7-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3.1 1,21-trione;
6,7-methylene-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diene-3,2 1-dione; 6,7-methylene-9? -Fluoro-20-spiroxa-1,4-diene-3,11,21-trione and the like.
example 1
To 177 mg of 6p, 7p-methylene-20-spirox4-en-3,21-dione dissolved in 4 ml of ethanol, 4.5 ml of a 0.1 M aqueous sodium hydroxide solution are added. The mixture is warmed to reflux temperature and refluxed for 4 hours. The ethanol is then evaporated from the reaction mixture under vacuum and the remaining aqueous mixture is diluted with additional water.
The resulting mixture is then extracted with chloroform, and then with ether, and the remaining aqueous solution, which contains the sodium salt of the hydrolyzed lactone, is freeze-dried and gives sodium-3 '- (3 Oxo-17ss-hydroxy-6ss, 7ss- methylene-androst-4-en-17a-yl) propionate essentially in quantitative yield; F = 241 to 244 "C (dec).
According to the above procedure, but using a 0.1 M aqueous potassium hydroxide solution instead of the aqueous sodium hydroxide solution, potassium-3 '- (3-oxo-17ss-hydroxy-6ss, 7ss-methylene-androst-4 -en-17α-yl) propionate.
Using 6ss, 7ss-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,21-dione as the steroid starting material, sodium 3 '- (3-oxo-17α-hydroxy-6ss, 7ss-methylene is obtained -androst-1,4-diene-17α-yl) propionate; with F = 185 to 193 "C (decomp.) and potassium 3 '- (3 oxo-l 7ss-hydroxy-GP, 7ss-methylene androst-1,4-dien-1 7a-yl) propionate .
Using 6ss, 7ss-methylene-20-spirox-4-en-3,1 1,21-trione as starting material, sodium and potassium salts of 3 '- (3,11-dioxo-17ss-hydro - xy-6ss, 7ss-methylen-androst-4-en-17α-yl) propionic acid; and using 6ss, 7ss-methylene-20-spirox-4-en-1 1 (3-ol-3,21-dione as starting material, sodium and potassium salts of 3 '- (3-oxo-llss, 17ss-dihydroxy -6ss, 7ss-methylen-androst4-en-17a-yl) -propionic acid.
Example 2
To 177 mg of 6ss, 7ss-methylene-20-spiro-1,4-diene-3,1 1,21-trione, dissolved in 4 ml of ethanol, 4.5 ml of a 0.1 M aqueous sodium hydroxide solution are added. The alkaline mixture is warmed to reflux temperature and refluxed for about 4 hours. The ethanol is then evaporated from the reaction mixture under vacuum and the resulting mixture is diluted with additional water. The resulting mixture is extracted with chloroform and then with ether "and the remaining aqueous solution, which contains the sodium salt of the hydrolyzed lactone, is freeze-dried to give sodium-3 '- (3,11-dioxo-17ss-hydroxy-6ss, 7ss-methylen-androsta-1,4-dien-17ss-yl) propionate in a substantial quantitative yield.
In accordance with the method described above, but using a 0.1 M aqueous potassium hydroxide solution instead of the aqueous sodium hydroxide solution, potassium-3 '- (3,11-dioxo-17ss-hydroxy-6ss, 7ss - methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl propionate.
Using 6P, 7P-methylene-20-spiroxa-1 A-diene-II P-ol-3,21-dione as steroid starting material, sodium 3 '- (3-oxo-llss, 17ss- dihydroxy-6ss, 7ss-methylene-androsta-1, 4-dien-1 7a-yl) propionate and potassium 3 '- (3 oxo-l 1 (3,1 7 (3-dihydroxy-6ss, 7ss-methylene -androsta-1,4-dien-17a-yl) propionate.
Starting from 6ss, 7ss-methylene-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diene-3,1 1,21-trione, the sodium and potassium salts of 3 '- (3,1 1- Dioxo-9a-fluoro-1 7 (3-hydroxy-6ss, 7ss-methylen-androsta-1,4-dien-17a-ylfipropionic acid and using 6ss, 7ss-methylene-9a-fluoro-20-spiroxa- 1,4-dien-1 1 (3-ol-3,21-dione leads to sodium and potassium salts of 31 (3-0xo-9a-fluoro-1 18,17P-dihydroxy-6ss, 7ss-methylene androsta-1,4-dien-17a-yl propionic acid.
Example 3
In accordance with the procedures described in Examples 1 and 2, but using the following steroid starting materials: 6ss, 7ss-methylene-20-spirox-4-ene-3,21-dione; 6ss, 7ss-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,21-dione; 6B, 7P-methylene-20-spirox-4-en-3,1 1,21-tron; 6B, 7B-methylene-20-spirox4-en-11ss-ol-3,21-dione; 6ss, 7ss-methylene-20-spiroxa-1,4-diene-3,11,21-trione; 6a, 7a-methylene-2Sspiroxa-1, sdien-11-ol-3,21-dione; 6a, 7a-methylene-9a-fluoro-20-spirox4-en-3,2 1-dione; 6a, 7a-methylene-9a4luoro-20-spirox4-en-3,21-dione; Ga, 7cl-methylene-sa-spiroxa-1,4-diene-3,21-dione; 6a, 7a-methylene-9a-fluoro-20-spirox4-ene-3,11,21-trione; 6a, 7a-methylene-9a-fluoro-2O-spirox4-en-11ss-ol-3,21-dione; 6α, 7α-methylene-9α-fluoro-20-spiroxa-1,4-diene-3,11,21-trione;
6a, 7a-methylene-9a-fluoro-20-spiroxa-1, dien-1 1 (3-ol-3,2 1-dione, the sodium and potassium salts of the following propionic acid derivatives are obtained, which in accordance with the starting materials listed above were quantified.
3 '(3-oxo-17ss-hydroxy-6α, 7α-methylene-androst-4-ene-17α-yl) -propionic acid; 3 '- (3-Oxo-17ss-hydroxy-6a, 7a-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl) propionic acid; 3 '- (3,11-Dioxo-17 (ss-hydroxy-6α, 7α-methylene-androst-4-en-17α-yl-propionic acid; 3' - (3-Oxo-1ss, 1,7ss-dihydroxy -6a, 7a-methylen-androst4-en-17a-yl) -propionic acid; 3 '- (3,11-dioxo-17ss-hydroxy-6a, 7a-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl-propionic acid; 3'3Oxo-1 ss, l 7ss-dihydroxy-6a, 7a-methylen-androsta-1,4-dien-17a-ylfipropionic acid; 3 '- (3-Oxo-17ss-hydroxy-6a, 7a-methylen-9a- fluoro-androst4-en-17a-yl-propionic acid; 3'A3-oxo-17ss-hydroxy-6a, 7a-methylene-9a-fluoro-androsta-1,4-dien-1 7a-yl) propionic acid; 3 '(3 , 1 1 -dioXo-17ss-hydroxy-6a, 7a-methylene-9a-fluoro-androst-4-en-1 7a-yl) propionic acid;
3 '- (3-Oxo-1 ss, 17ss-dihydroxy-6a, 7a-methylene-9a-fluoro-androst-4-en-1 7a-yl) -propionic acid; 3 '- (3,11 -DioXo-17ss-hydroxy-6a, 7a-methylene-9a-fluoro-androsta-1,4-dien-17a-yl) -propionic acid; 3 '- (3-Oxo-1 l ss, l 7ss-dihydroxy-6a, 7a-methylene-9a-fluoro-androsta-1,4-dien-1 7a-yl> propionic acid.