CH593970A5 - 10-(4-Substd. piperazino) dibenzo (b,f) thiepins - CNS depressants without cataleptic side-effects - Google Patents

10-(4-Substd. piperazino) dibenzo (b,f) thiepins - CNS depressants without cataleptic side-effects

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CH593970A5
CH593970A5 CH460573A CH460573A CH593970A5 CH 593970 A5 CH593970 A5 CH 593970A5 CH 460573 A CH460573 A CH 460573A CH 460573 A CH460573 A CH 460573A CH 593970 A5 CH593970 A5 CH 593970A5
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Abstract

Title cpds. and their salts, of formula (I): (one of R1 and R2 and of R3 and R4 = H, the other Me, MeO, MeS, Me2NSO2, Cl, F or CF3, n = 2 or 3, m = 0 or 1, X = S, O, NH, N (lower alkyl) or CH2, and R5 and R6 are both H or together complete a benzene ring, broken line is single or double bond). They are useful as tranquillisers and in treatment of schizophrenia and have exceptionally low toxicity. Prepd. e.g. by reacting a 10-halodibenzothiepin with an N-substd. piperazine.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   10,1 1-Dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-Derivaten    der Formel
EMI1.1     
 in der einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R4 Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner n die Zahl 2 oder 3, m Null oder die Zahl 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und   R5    und R6 Wasserstoff oder zusammen die Gruppe
EMI1.2     
 darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen.



   Wie die obige Definition angibt, tragen die   Dibenzo[b,f]-    thiepine der Formel I jeweils einen Substituenten in jedem der aromatischen Kerne. Der eine Substituent befindet sich in 2- oder 3-Stellung, der andere in 7- oder 8-Stellung des   Dibenzo[b,f]thiepin-moleküls.   



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Besondere Vorteile sind die geringe Toxizität und die fehlenden bzw.



  nur geringen kataleptischen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R2 und R3 Wasserstoff, R1 Methyl und R4 Chlor, Fluor oder Methylthio darstellen, sowie deren Salze, ferner auch diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 Wasserstoff, R1 Chlor und R4 Fluor darstellen, sowie deren Salze. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 2, m die Zahl 0, X Sauerstoff oder Methylen und   R5    und R6 Wasserstoff darstellen, sowie deren Salze.

  Bevorzugte Verbindungen sind   1 -[2-[4-(S-Chlor-1 0,1 11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-      thiepin- iO-yl)-l -piperazinyl]-äthyl]-2-pyrrolidinon,    3 -[2   [4-(8-Fluor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fjthiepin-      10-yl)-1 -piperazinylj-äthylj-2-oxazolidinon,    3-[2-[4-(2    Chlor-8-fluor-1 0,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-1 O-yl)- 1-    piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon und 3-[2-[4-(1 0,11 -Di   hydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin- 1 O-yl)-    1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon sowie Salze dieser Verbindungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 in der R1 bis R4 die oben gegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.4     
 in der n, m, X,   R5    und R6 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.



   Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw.



  Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.



   Die Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II kann beispielsweise in der folgenden Weise eingeführt werden:
Y= Halogen: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem geeigneten Halogenid, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.



   Y = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonyloxy: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkylbzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III können z. B.



  in folgender Weise hergestellt werden:  
EMI2.1     

Im obigen Reaktionsschema haben Y, n, m, X,   R5    und R6 die obige Bedeutung und R7 bedeutet eine geeignete Schutzgruppe, z. B. Benzyl oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl. Die Kondensation der Verbindungen der Formel VIII und VI erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt, die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse, die Alkoxycarbonylgruppe durch Hydrolyse, z. B. mit wässrigem Alkali.



   Die in den Ausgangsverbindungen der Formel VI vorhandene austretende Gruppe hat dieselbe Bedeutung wie im Falle der oben beschriebenen Ausgangsverbindungen der Formel II.



  Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können z. B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein Laktam der Formel
EMI2.2     
 in der m,   R5,    R6 und X die obige Bedeutung haben, in das entsprechende Alkalimetallsalz, z. B. das Natriumsalz, umwandelt. Dies kann beispielsweise durch Behandeln des Laktams der Formel X mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol, oder in Dimethylformamid, erfolgen. Anschliessend wird das erhaltene Alkalimetallsalz mit Äthylenoxid behandelt; die erhaltene N-Hydroxyäthyl- bzw. N-Hydroxypropylverbindung wird sodann mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt, und man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel VI.



   Ausgangsverbindungen der Formel VI, in der Y Chlor darstellt, können ebenfalls durch Einwirken von 1-Brom-2chloräthan bzw. 1-Brom-3-chlorpropan auf dem oben erwähnten Alkalimetall-Salz eines Laktams der Formel X erhalten werden.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so besteht dieses zweckmässig aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z. B.



  Methanol oder Äthanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.



  Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa   30     C und etwa   200     C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa   60-150     C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Überschusses der Ausgangsverbindung der Formel III, durchgeführt.



   Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Maleate und die Methansulfonate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt. 

  Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatome am Piperazinrest) ein Salz mit einem oder zwei Mol Säure pro Mol Base (Mono- oder Di-Salz). Bei der Aufarbeitung eines Di-Salzes erhält man je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Di-Salzes in dem angewendeten Lösungsmittel das entsprechende Dioder Mono-Salz.



   Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder   Äthanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.



   Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und zum Teil auch in Chloroform,   Methylen    chlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.



   Eine kataleptische Wirkung ( Wachsrigidität , d. h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Die erfindungsgemässen Produkte haben den Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden repräsentative Vertreter der Endprodukte bei der Ratte intraperitoneal verabreicht. Geprüft wurden die folgenden Vertreter: Produkt A:    1-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fl-    thiepin- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-2-pyrrolidinon-maleat.



  Produkt B:    3--[2-[4-(2-Chlor-7-fluor- 10,11-dihydro-dibenzo[b,4-    thiepin-1   Oyl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-maleat.   



  Produkt C:   
3 -[2-[4-(8-Fluor- 10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fj- tbiepin-1 0-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon.   



  Produkt D:    3-[2-[4-(2-Chlor-8-fluor- 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]- thiepin- 1 O-yl)-l 1 -piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-maleat.   



  Produkt E:    3-[2-[4-(1 0,11 -Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)- dibenzo[b,f]thiepin- 1 0-yl)- 1 -piperazinylj-äffiyl]-2-oxazoli-    dinon-maleat.



   Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.



   Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der   50%    der Tiere Katalepsie zeigen. Ergebnis:
Produkt EDso mg/kg
A  > 100
B  >  100
C 75
D 45
E 45
Chlorpromazin 6
Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. geringe kataleptische Wirkung bei A bis E vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.



   Ferner sind A bis E beträchtlich weniger toxisch als Chlorpromazin, wie die nachstehenden Zahlen für die akute Toxizität an der Maus zeigen. Die Zahlen beziehen sich auf eine Wirkungsdauer der Produkte von 24 Stunden: Produkt   LDs0    mg/kg p.o.



  A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 Chlorpromazin 200
Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften der Endprodukte wurden repräsentative Vertreter den folgenden Tests unterworfen:
I. Rotierstab-Test
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen.



  Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50% reduziert.



  Ergebnis: Produkt   ED50    mg/kg A 7,3 C 2,1 D 1,0 Chlorpromazin 5
Die Produkte C und D sind in diesem Test Chlorpromazin eindeutig überlegen, während A fast an Chlorpromazin herankommt.



   II. Bestimmung von Homovanillinsäure
Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.



   Homovanillinsäure wird vom Überstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in eine wässrige Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wird, d. h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt.



  Produkt Dosis Erhöhung von mg/kg p.o. HVS, % A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 Chlorpromazin 20 320
In diesem Test zeigen A bis E eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.



   III.  Pole climbing  Test
Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.



   Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p.o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch ein Parameter ED 10 (mg/ kg p.o.) bestimmt.



   Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der  konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neuro-toxische Nebenwirkung) vorliegt.



  Produkt ED50 (Hemmung   Quotient EDlo    der konditionierten (Hemmung der un
Reaktion) mg/kg konditionierten Reak    p.o.      tion)/EDsO    (Hem mung der kondi tionierten Reaktion) C 14 23 D 17 7,6 E 25 12 Chlorpromazin 11,8 2,5
Obwohl die neuroleptische Wirkungsstärke bei C, D und E etwas niedriger als diejenige von Chlorpromazin liegt, ist die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung von C, D und E derjenigen von Chlorpromazin weitaus überlegen.



   Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7,5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.



   In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.



   Beispiel 1
29 g   1 0-Chlor-8-fluor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo-    [b,f]thiepin in 130 ml Chloroform werden mit 45 g 3-[2 (1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 20 Stunden unter Rück   flussbedingungen    erhitzt. Das Chloroform wird abgedampft, der Rückstand in Äther und in Natronlauge verrührt, und die unlösliche Base abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene   3-[2-[4-(8-Fluor- 10,11 -dihydro-2-methyl-    dibenzo[b,f]thiepin-   1 0-yl)-    1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon schmilzt bei   174-175".   



   Durch Umsetzung der Base mit Methansulfosäure erhält man das Dimethansulfonat, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei   203"    schmilzt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-8-fluor   10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin    kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxid in 3,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei   50     mit 217 ml 4 Fluor-(thiophenol) versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod-5-methyl-benzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmals filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält   3 -Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoe-    säure vom Schmelzpunkt   166-167 .   



   300 g 3   -Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure    in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 780 ml einer   70obigen    Natrium-dihydro-bis- (2-methoxy-äthoxy)aluminatlösung in Benzol versetzt und eine weitere Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf   4"    abgekühlt, tropfenweise mit 1300 ml 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)thio]-benzylalkohol als ein gelbes   Ö1.   



   337 g   3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol    werden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Methyl6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid als ein braunes   Ö1.   



   115 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit 344 g   3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid    in 450 ml Äthanol 10 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält   3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-    phenyl-acetonitril als ein dunkelbraunes   Ö1.   



   106 g   3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylaceto-    nitril, 300 ml Äthanol, 100 g Kaliumhydroxid und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes   Ö1,    das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei   117     schmilzt.



   1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf   128     erhitzt, rasch mit 173,6 g 3-Methyl-6 [(4'-fluorphenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei   120-130     gerührt. Nach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-2-methyl   dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on,    das bei   103-104"    schmilzt.

 

   103 g   8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,fjthiepin- 10(1 1H)-on    werden in 550 ml Äthanol suspendiert und mit 24,3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge  dampft. Man erhält   8-Fluor-10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo-    [b,f]thiepin-10-ol als ein   Öl.   



   103 g   8-Fluor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fj-    thiepin-10-on, 500 ml Benzol und 38,4 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 150 mit Salzsäuregas gesättigt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält   1 0-Chlor-8-fluor- 10,1 1-dihydro-2-me-    thyl-dibenzo[b,f]thiepin, das bei   63-64     schmilzt.



   Beispiel 2
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man aus   1 0-Chlor-1 0,11 -dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-      dibenzo[b,f]thiepin    und   3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxa-    zolidinon das   3-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(me-      thylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-    2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei   98-100"    schmilzt. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 217 bis   219".   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-10,11   dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin    kann wie folgt hergestellt werden:
150 g 4-Methoxy-anthranilsäure werden in 2 1 Wasser und 80 ml konz. Salzsäure bei   0     suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren bei   0-5"    innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 62 g Natriumnitrit in 130 ml Wasser. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird bei   0-5"    15 Minuten weitergerührt.



  Anschliessend wird bei   3-6"    innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 164 g Kaliumjodid in 700 ml 5n Schwefelsäure zugetropft. das Ganze wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 2stündigem Kochen bei Rückflusstemperatur wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen braunen Kristalle werden filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Der Filterkuchen wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure als braune Kristalle, die bei   174"    schmelzen.



   411 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure, 41 Methanol und 400 ml konz. Schwefelsäure werden 4 Stunden unter Rück   flussbedingungen    erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit wässrigem Natriumthiosulfat und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet.



  Die Lösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, der bei   95-98 /0,04    mm siedet.



   205 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, 400 ml Methanol, 390 ml Wasser und 95 g Kaliumhydroxid werden 30 Minuten bei   48"    gerührt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene gelbe, kristalline 2-Jod-4methoxy-benzoesäure wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei   1850.   



   Eine Lösung von 170 g Kaliumhydroxid in 1,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei   50     mit 102 g 4-(Methylthio)-(thiophenol) versetzt. Das Ganze wird anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wird mit 2,4 g Kupferpulver und 180 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure versetzt und 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.



  Man erhält   4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-th    benzoesäure vom Schmelzpunkt   202-203".   



   190 g   4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-    benzoesäure in 1,8 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer
Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfen weise mit 850 ml einer 70 %igen Natrium-dihydro-bis-(2methoxyäthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt. Das Ganze wird 30 Minuten unter Rückflussbedingungen weiter gekocht.



  Nach dem Abkühlen auf   5"    wird das Reaktionsgemisch mit
500 ml 3n Salzsäure und mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2n wässriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-6-[[4'    (methylthio)-phenyl]-thio] -benzylalkohol    als ein braunes Öl.



   165 g   4-Methoxy-6-[[4'-methylthio)phenyl]-thio]-    benzylalkohol werden in 550 ml abs. Benzol gelöst und unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von 45 Minuten mit 62 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weiter gekocht. Das Reaktions gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol extrahiert. Nach Einengung der Benzollösung erhält man 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid als ein dunkelbraunes Ol.



   51 g Kaliumcyanid in 110 ml Wasser werden mit 186 g 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid in 270 ml Äthanol 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält   4-Methoxy-6- [[4' - (methylthio)-phenyl]-thio-    phenylacetonitril als ein dunkelbraunes Öl.



   160 g   4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-    phenylacetonitril, 330 ml Äthanol, 162 g Kaliumhydroxid und 330 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in etwa 2 1 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt verworfen. Die wässrige Lösung wird gekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Man erhält rohe   4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-    thio]-phenylessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei   125     schmilzt.



   29,3 g   4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-    phenylessigsäure werden mit 150 g Polyphosphorsäure und 600 ml Toluol 17 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa   60     abgekühlt und die Toluollösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und unter Rühren gekocht. Der wässrige Rückstand wird mit Eis und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert.



  Die vereinigten Toluollösungen werden nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält   3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzo-      [b,f]thiepin-10(1 1)-on    als ein rotes   Öl.    Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man das Produkt als Kristalle, die bei   127     schmelzen.

 

   17,8 g   3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin-      10-(1 lH)-on    werden in 150 ml Äthanol suspendiert und mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält 10, 11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-di   benzo[b,Qthiepin-10-ol    vom Schmelzpunkt   122-124".   



   15,7   g 10,1 1-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-di-      benzo[b,f]thiepin-10-ol,    250 ml Benzol und 6 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei   15     innerhalb von 21/2 Stun  den mit Salzsäuregas gesättigt und anschliessend 3 Stunden weitergerührt. Nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolphase wird unter vermindertem Druck eingedampft.



  Man erhält   10-Chlor- 10,11 -dihydro-3 -methoxy-8- (methyl-    thio)-dibenzo[b,f]thiepin; Schmelzpunkt   120-123".   



   Beispiel 3
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben erhält man aus   8, 10-Dichlor-1 0,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo-    [b,f]thiepin und   3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon    das   3 -[2-[4-(8-Chlor- 10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo-      [b,f]thiepin- 10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon,    das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei   182-185"    schmilzt. Das Dimethansulfonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthyläther bei   148-150 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 8,10-Dichlor-10,22   dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin    kann, ausgehend von 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure und 4-Chlor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:   4-Methoxy-2-[(4-chlorphenyl)-thio]-benzoesäure,   
Schmelzpunkt   195-198",    4-Methoxy-2-[ (4-chlor-phenyl)-thio]-benzylalkohol,
Schmelzpunkt   69-70 ,      4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-benzylchlorid,   
Schmelzpunkt   61-64",      4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril     (braunes Öl),

   4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt   117-118 ,    8-Chlor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-   10(1 1H)-on,   
Schmelzpunkt   132-134",      8-Chlor-1 0,11    -dihydro-3   -methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-   
10-ol, Schmelzpunkt   105-107 .   



   Das erhaltene 8,10-Dichlor-10,11-dihydro-3-methoxy   dibenzo[b,f]thiepin    schmilzt bei   100-102".   



   Beispiel 4
Durch Umsatz von 2,10-Dichlor-8-fluor-10,11-dihydro-   dibenzo[b,f]thiepin    mit   3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazo-    lidinon in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man 3-[2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, dies wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei   164-166     schmilzt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-Dichlor-8   fluor-l0,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin    kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 214 g Kaliumhydroxid in 2 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei   50     mit 122 g 4-Fluor (thiophenol) versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 3,0 g Kupferpulver und 2,69 g 5-Chlor-2-jod-benzoesäure wird das Reaktionsgemisch noch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird heiss filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Chlor   6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure    vom Schmelzpunkt   176-177".   



   264 g   3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure    in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 450 ml einer 70%igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt und anschliessend 30 Minuten unter Rückflussbedingungen weitergekocht. Nach dem Abkühlen auf   10     wird das Reaktionsgemisch mit einem Liter 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2n wässriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3   Chlor-6-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylawohol    als ein braunes Ol.



   244 g   3 -Chlor-6-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol    werden in 800 ml abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Diese Lösung wird innerhalb 40 Minuten mit 97,5 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol versetzt und eingedampft. Man erhält   3-Chlor-6-[(4'-chlor-phenyl)-thio]-benzylchlorid    als ein braunes   Öl.   



   81 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser werden mit 255 g   3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid    in 400 ml Äthanol versetzt und 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält   3 -Chlor-6-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril    als ein durkelbraunes Ol.



   234 g   3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylaceto-    nitril, 500 ml Äthanol, 254 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Wasser werden 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die neutralen Teile mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohe 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes Öl. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan erhält man das Produkt als Kristalle, die bei   93"    schmelzen.



   990 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf   1200    erhitzt, rasch mit 99 g 3-Chlor-6-[(4'fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 5 Minuten bei   1200    gerührt. Nach Zugabe von Eissplitter wird das ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält   2-Chlor-8-fluor-dibenzo[b,f]thiepin- 10(11 H)-on,    das bei   132"    schmilzt.



   60 g   2-Chlor-8-fluordibenzo[b,f]thiepin-10(1    1H)-on werden in 330 ml Äthanol suspendiert und mit 13,9 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält   2-Chlor-8-fluor-1 0,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]-    thiepin-10-ol, das bei   90"    schmilzt.



   58,3 g   2-Chlor-8-fluor-10,1 1-dihydro-dibenzo[b,fj-    thiepin-10-ol, 300 ml Benzol und 21 g feinpulverisiertes Cal   ciumchlorid    werden bei   15     innerhalb 2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält   2,1 0-Dichlor-8-fluor- 10,11 -dihydro-di-      benzo[b,f]thiepin    als weisse Kristalle, die bei   84-85"    schmelzen.

 

   Beispiel 5
10,6 g 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo   [b,f]thiepin    werden zusammen mit 200 ml Chloroform und 22,8 g   3 -[2-(1 -Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon    30 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird wie in   Beispiel 5 aufgearbeitet. Die unlösliche Base wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält   3-[2-[4-(8-Fluor-10, 1 1-dihydro-    3   -methyl-dibenzo[b,flthiepin- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-    2-oxazolidinon, das bei   173-175     schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und hat einen Schmelzpunkt von   147-149".   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-8-fluor10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure,
Schmelzpunkt 185-186, 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol  (orangefarbenes Öl), 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benylchlorid  (rotbraunes Öl),   4-Methyl-2-[(4'    -fluor-phenyl) -thio]-phenylacetonitril  (braunes Öl),   4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure   
Schmelzpunkt   135-137     nach dem Umkristallisieren aus
Aceton/Petroläther (tiefsiedend),

   8-Fluor-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt   96-99"    (nach dem Umkristallisieren aus  Äthanol),   8-Fluor-3-methyl-    10,1   I-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-      1 0-ol     (braunes Öl).



   Das erhaltene   1 0-Chlor-8-fluor-1 0,11 -dihydro-3-methyl-      dibenzo[b,f]thiepin    stellt ein braunes Öl dar, das beim Stehen kristallisiert.



   Beispiel 6
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus   2, 10-Dichlor-1 0,11 -dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,fj-    thiepin und 3[2-(1-Piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon 3 [2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]   thiepin-1 0-yl)- 1-piperazinyl]-2-oxazolidinon,    das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther tiefsiedend bei 90-92  schmilzt. Das Salz mit 1,8 Mol Salzsäure schmilzt bei   203-205 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-Dichlor-10,11dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-5-chlor-benzoesäure und 4-(Methylthio)-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt   170-180 ,      5 -Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylalkohol     (rotbraunes   Öl),      5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid     (rotbraunes   Öl),    5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylaceto nitril (dunkles, rotbraunes Öl),

   5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt   112-113     (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther),   2-Chlor-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(1 1H)-on,   
Schmelzpunkt 173-175  (nach dem Umkristallisieren aus
Xylol), 2-Chlor-10,11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
10-ol (gelbe Kristalle).



   Das erhaltene 2,10-Dichlor-10,11-dihydro-8-(methyl   thio)-dibenzo[b,fjthiepin    stellt ein rohes Öl dar, das ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.



   Beispiel 7
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus   1 0-Chlor-1 0,11    -dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo [b,f]thiepin und 3-[2-(1-piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 3-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 140-143  schmilzt.



  Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei   151-153 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-10,11-   dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin    kann, ausgehend von 2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-(Methylthio-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

   4-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt   250-255 ,      4-Methyl-2-[[4' -(methylthio) -phenyl]-thio]-benzylalkohol     (gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert), 4-Methyl-2-[[4'(menthylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid  (braunes   Öl),    4-Methyl-2-[[4'-(methylthio) -phenyl]-thio]-phenylaceto nitril (braunes Öl),   4-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylessig    säure, Schmelzpunkt   140-142"    (nach dem Umkristalli sieren aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther), 3-Methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt   108-114     (nach dem Umkristallisieren aus  äthanol), 10,11-Dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thie pin-10-ol, (rotbraunes Öl).



   Das erhaltene 10-Chlor-10,11-dihydro-3-methyl-8-(methylthip)-dibenzo[b,f]thiepin stellt eine gelbe kristalline Masse dar, die ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.



   Beispiel 8
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus   
1 0-Chlor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo-    [b,f]thiepin und 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon das   3-[2-[4-(10,11-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-di-    benzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxzolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther bei 122-123  schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei 156-158 . Das Dimethansulfonat kristallisiert aus Methanol/Äther und schmilzt bei 211-213  (die Verbindung enthält 1,54% Wasser).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   10-Chlor-10, 11-      dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin    kann, ausgehend von 2-Jod-5-methyl-benzoesäure und 4-(Methylthio)-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.

  Man erhält als Zwischenprodukte:   5-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure   
Schmelzpunkt   153-157 ,    5-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylakohol  (gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert),   5-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid     (braunes Öl), 5-methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylaceto nitril (rotes Öl),   5 -Methyl-2-[[4'- (methylthio)-phenyl]-thio]-phenylessig-    säure, Schmelzpunkt   89-92     (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther), 2-Methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt   109-111     (nach dem Umkristallisieren aus  Äthanol), 10,11-Dihydro-2-methyl-8(methylthio)-dibenzo[b,f] thiepin-10-ol (rotes Öl).

 

   Das erhaltene 10-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-8-(me   thylthio)-dibenzo[b,fffiiepin    stellt eine rohe, kristalline Masse  dar, die ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.



   Beispiel 9
25 g 1-(3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]   thiepin-10-yl)-piperazin    werden mit 25,6 g N-(2-Chloräthyl)oxazolidinon, 20 g Kaliumcarbonat, 0,4 g Natriumjodid und 200 ml Toluol 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3 [2-[4-(3   -Chlor-8-fluor- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-    10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-oxazolidinon als braunes Öl, das in Äthanol gelöst wird und mit einer äthanolischen Maleinsäurelösung versetzt wird.

  Durch Abkühlen und Versetzen mit Aceton und Äther erhält man das bei   143-146     schmelzende 3-[2-[4-(3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo   [b,f]thiepin-1 O-yl)-    1-piperazinyl]-äthyl]-oxazolidinonmaleat.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(3-Chlor-8-fluor10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-piperazin kann, ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-Fluor (thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:   4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure   
Schmelzpunkt   212-214",      4-Chlor-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol   
Schmelzpunkt   86-87 ,    4-Chlor-2-[(4'   -fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid     (braunes Öl),   4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril     (schwarzes Öl), 4-Chlor-2- [(4' -fluor-phenyl)-thio] -phenylessigsäure
Schmelzpunkt   97-100 ;    3-Chlor-8-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt   160-1610;

  ;      3-Chlor-8-fluor- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,Qthiepin-10-ol   
Schmelzpunkt   113-115 ;    3,10-Dichlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin
Schmelzpunkt   133-134";    1-Cabäthoxy-4-[3-chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]    thiepin-l0-yl]-piperazin    (gelbes Öl).



   Das erhaltene   1 -(3 -Chlor-8-fluor- 10,1 1-dihydro-dibenzo-      [b,f]thiepin-10-yl)-piperazin    stellt ein braunes Öl dar, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.



   Beispiel 10
15,4 g 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-di   benzo[b,f]thiepin    werden mit 41 g 3-[2-(1-Piperazinyl) äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 10 Minuten bei   120-130     (Innentemperatur) gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert.



  Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure ausgeschüttelt. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und die Base mit Chloroform ausgezogen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 3-[2-]4-(8-Fluor-10,11-dihydro-3-methoxy- dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-diperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon vom Schmelzpunkt   177-179 .    Das entsprechende Maleat schmilzt bei   212-214".   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-8-fluor10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin kann in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:   4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure   
Schmelzpunkt   200-202 ;    4-Methoxy-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol  (gelbes Öl); 4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchorid (braunes Ö1);   4-Methoxy-2-[(4'    -fluor-phenyl) -thio]-phenylacetonitril (braunes Ö1); 4-Methoxy-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 78-81;   8-Fluor-3 -methoxy-dibenzo[b,f]thiepin- 10(1 1H)-on   
Schmelzpunkt   112-114";    8-Fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol  (gelbes Ö1).



   Das erhaltene 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei   74-76 .   



   Beispiel 11
17 g   3, lO-Dichlor-7-fluor- 10,1 l-dihydro-dibenzo[b,fl-    thiepin werden mit 45,5 g   3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl-2-    oxazolidinon versetzt und 8 Minuten bei   120-130     (Innentemperatur) gerührt. Das Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure ausgeschüttelt. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.

  Man erhält 3-[2-[4-(3-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-   dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)- 1 -piperazinyl]-äthyl]-2-oxazoli-    dinon vom Schmelzpunkt   168-170",    das mit Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt   191-193".   



   Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,10-Dichlor-7fluro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausghend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt   183-185 ;

  ;,       4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (01), 4-Chlor-2-[(3 '-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (01), 4-Chlor-2-[(3' -fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (Ö1), 4-Chlor-2-[(3' -fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure   
Schmelzpunkt   117-119 ,    3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt   145-148 ,      3-Chlor-7-fluor-      10,11 -dihydro-dibenzo[b ,Qthiepin-    1 0-ol
Schmelzpunkt   103-105 .   



   Das erhaltene 3,10-Dichlor-7-fluor-10,11-dihydro-di   benzo[b,f]thiepin    schmilzt bei   117-118 .   



   Beispiel 12
11,6 g 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-trifluormethyl   dibenzo[b,f]thiepin    werden mit 27,8 g   3 -[2-(1 -Piperazinyl)-    äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 10 Minuten bei   115-120     gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 2n Natronlauge versetzt. Das als Öl ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen und mit einer verdünnten wässrigen Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.

 

  Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-[2-[4   (8-Fluor-1 0,11 -dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thie-      pin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon    als gelbes Öl, das durch Zugalbe von Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 149-151 .  



   Das als Ausgangsverbindung verwendete   10-Chlor-8-    fluor-10,11-dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,flthiepin kann, ausgehend von   2-Jod-4-trifluormethyl-benzoesäure    und 4-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.

  Man erhält als Zwischenprodukte:   2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-benzoesäure   
Schmelzpunkt   161-163 ,    2-[(4'-Fluor-pheny)-thio]-4-trifuromethyl-benzylalkohol
Siedenpunkt0,1 mmHg: 108-125 , Schmelzpunkt 53,5-55 , 2'[(4'-Fluor-pheny)-thio]-4-trifluormethyl-benzylchorid  (Öl), 2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylaceto nitril,   Siedepunkt'3      mmHg:      114-120 ,    2-[(4' -Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylessig säure, Schmelzpunkt   1171190,      8-Fluor-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin- 10(1 1H)-on   
Schmelzpunkt   88-89 ,    8-Fluor-10,11-dihydro-3-trifiuormethyl-dibenzo[b,f]thiepin
10-ol, (gelbes Öl).



   Das erhaltene 10-Chlor-80-fluor-10,11-dihydro-3-trifluor   methyl-dibenzo[b,fjthiepin    schmilzt bei   73-75".   



   Beispiel 13
20 g 2,10-Dichlor-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin werden mit 41 g 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon und 400 ml Chloroform 20 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und nacheinander mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert und mit verdünnter Methansulfonsäure extrahiert. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-[2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydro-7-   methyl-dibenzo[b,fjthiepin-    10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2oxazolidinon (Schmelzpunkt 161-163 ), das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das entsprechende Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 187-189 .



   Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,10-Dichlor10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 5-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Methyl-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 163-166, 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-benzylchlorid  (braunes Öl), 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-phenylacetonitril 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt   112-114",    2-Chlor-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt   1131150,    2-Chlor-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
Schmelzpunkt 136-138 .



   Das erhaltene 2,10-Dichlor-10,11-dihydro-7-methyl-di   benzo[b,f]thiepin    schmilzt bei   145-147 .   



   Beispiel 14
In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben können hergestellt werden:    1-[2-[4-(8-Chlor-10,1 l-dihydro-2-methyl-dibenzo    [b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-pyrolidinon, das bei 163-164  schmilzt. Das Maleat schmilzt bei 179-180 .



   3-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin- 10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei   184-186     schmilzt. Das Maleat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei   174-175   
3-[2-[4(2-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzol[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-2-oxazolidinon, dessen Maleat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei   172-174     schmilzt.



   1-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)   dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-pyrroli-    dinon. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 202 .



   1-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl2-imidazolidinon, dessen Dihydrochlorid bei 191  schmilzt.



   1-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)   dibenzo[b,fjthiepin- 1 0-yl)- 1-piperazinylj-äthylj-2-benz    imidazolinon, dessen Dihydrochlorid bei   250     schmilzt.



      1-[2-[4-(10,11 Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)- dibenzo[b,Qthiepin- 10-yl)- 1 -piperazinyl]-äthyll-2-piperidi-    non, dessen Dihydrochlorid bei   199     schmilzt.

 

     3-[3-[4-(1 0,11    -Dihydro-3 -methoxy-8-(methylthio)   dibenzo[b,f]thiepin-    10-yl)-   1-piperazinyl]-propyl]-2-oxazoli-    dinon, dessen Dihydrochlorid bei 180-181  schmilzt.



   3-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)   dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)- 1 -piperazinyl]-äthyl]-2-thiazoli-    dinon, dessen Dihydrochlorid bei 211-212  schmilzt.



      3 -[2-[4-(1 0,11 -Dihydro-2-methyl-8-(dimethylsulf- amoyl)-dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-    oxazolidinon, dessen Dimethansulfonat nach dem Umkristalli sieren aus Äthanol bei   185-187     schmilzt. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of 10,1 1-dihydro-dibenzo [b, fjthiepin derivatives of the formula
EMI1.1
 in which one of the two substituents R1 and R2 or R3 and R4 is hydrogen and the other is methyl, methoxy, methylthio, dimethylsulfamoyl, chlorine, fluorine or trifluoromethyl and furthermore n is the number 2 or 3, m is zero or the number 1, X Sulfur, oxygen, imino, lower alkyl-imino or methylene and R5 and R6 hydrogen or together the group
EMI1.2
 represents, and salts of these compounds.



   As the above definition indicates, the dibenzo [b, f] thiepines of the formula I each have a substituent in each of the aromatic nuclei. One substituent is in the 2- or 3-position, the other in the 7- or 8-position of the dibenzo [b, f] thiepin molecule.



   It has been found that the compounds of the formula I obtainable according to the invention and their salts, which represent new compounds, are distinguished by strong central dampening and neuroleptic properties. Particular advantages are the low toxicity and the lack of or



  only minor cataleptic side effects of these compounds. They can thus be used, for example, to treat acute or chronic schizophrenia and also as tranquilizers. A preferred group of the compounds obtainable according to the invention are those of the formula I in which R2 and R3 are hydrogen, R1 is methyl and R4 is chlorine, fluorine or methylthio, and salts thereof, and also those compounds of the formula I in which R2 and R3 are hydrogen and R1 is chlorine and R4 represent fluorine, as well as their salts. Also preferred are compounds of the formula I in which n is the number 2, m is the number 0, X is oxygen or methylene, and R5 and R6 are hydrogen, and salts thereof.

  Preferred compounds are 1 - [2- [4- (S-chloro-1 0.1 11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] -thiepin-iO-yl) -l -piperazinyl] -ethyl] - 2-pyrrolidinone, 3 - [2 [4- (8-fluoro-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, fjthiepin-10-yl) -1 -piperazinylj-ethylj-2-oxazolidinone, 3 - [2- [4- (2 chloro-8-fluoro-1 0,1 1-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-1 O-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone and 3 - [2- [4- (1 0,11 -dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin-1 O-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone and Salts of these compounds.



   The compounds of general formula I and their salts are prepared according to the invention by a process which is characterized in that a compound of the formula
EMI1.3
 in which R1 to R4 have the meaning given above and Y represents a leaving group with a compound of the formula
EMI1.4
 in which n, m, X, R5 and R6 have the meaning given above, is reacted and, if desired, the product obtained is converted into a salt.



   The leaving group Y of the starting compounds of the formula II preferably represents halogen or alkyl- or aryl-substituted sulfonyloxy. Alkyl groups or groups present in the group Y of the starting compounds of the formula II.



  Aryl groups are preferably lower groups, in particular methyl or phenyl or p-tolyl; Any halogen atoms present are preferably chlorine or bromine.



   The group Y of the starting compounds of the formula II can be introduced, for example, in the following manner:
Y = halogen: the corresponding 10-hydroxy compound is treated with a suitable halide, e.g. B. thionyl chloride, thionyl bromide, or with a hydrohalide in the presence of a water-binding agent such as hydrogen chloride and calcium chloride.



   Y = alkyl- or aryl-substituted sulfonyloxy: The corresponding 10-hydroxy compound is with an alkyl or. aryl-substituted sulfonic acid halide, e.g. B. the chloride, implemented.



   The starting compounds of formula III can, for. B.



  be made in the following way:
EMI2.1

In the above reaction scheme, Y, n, m, X, R5 and R6 are as defined above and R7 is a suitable protecting group, e.g. B. benzyl or a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl. The condensation of the compounds of the formulas VIII and VI is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. potassium carbonate or triethylamine. The protective group is then removed, the benzyl group by hydrogenolysis, the alkoxycarbonyl group by hydrolysis, e.g. B. with aqueous alkali.



   The leaving group present in the starting compounds of the formula VI has the same meaning as in the case of the starting compounds of the formula II described above.



  The starting compounds of formula VI can, for. B. be prepared in such a way that you get a lactam of the formula
EMI2.2
 in which m, R5, R6 and X have the above meaning, into the corresponding alkali metal salt, e.g. B. the sodium salt, converts. This can be done, for example, by treating the lactam of formula X with an alkali metal, alkali metal hydride or alkali metal amide in an aromatic hydrocarbon such as e.g. B. benzene or toluene, or in dimethylformamide. The alkali metal salt obtained is then treated with ethylene oxide; the N-hydroxyethyl or N-hydroxypropyl compound obtained is then treated with a halogenating agent, e.g. B. thionyl chloride, or with an alkyl or aryl substituted sulfonic acid halide, for. B. the chloride, reacted, and a starting compound of the formula VI is obtained.



   Starting compounds of the formula VI in which Y represents chlorine can also be obtained by the action of 1-bromo-2-chloroethane or 1-bromo-3-chloropropane on the above-mentioned alkali metal salt of a lactam of the formula X.



   The inventive reaction of the starting compounds of the formulas II and III can be carried out without the addition of solvents. If a solvent is used, then this conveniently consists of an organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon, e.g. B. benzene or toluene, a lower alkanol, e.g. B.



  Methanol or ethanol, a chlorinated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, trichlorethylene, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene, an aliphatic or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.



  The temperature is expediently between about 30 ° C. and about 200 ° C., temperatures of about 60-150 ° C. being preferred. The reaction in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. in the presence of an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate, or in the presence of an excess of the starting compound of the formula III.



   Bases of the formula I obtained form salts with both inorganic and organic acids, e.g. B. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, camphorsulphonic acid, methane or ethanesulphonic acid, toluenesulphonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, etc. or mandelic acid Preferred salts are the hydrohalides, in particular the hydrochlorides, the maleates and the methanesulfonates. The acid addition salts are preferably prepared in a suitable solvent such as ethanol, acetone or acetonitrile by treating the free base with the appropriate, non-aqueous acid.

  Depending on the molar ratio between the free base and the salt, a salt with one or two moles of acid per mole of base (mono- or di-salt) is obtained (because of the two nitrogen atoms on the piperazine residue). When working up a di-salt, depending on the solubility of the mono- or di-salt in the solvent used, the corresponding di or mono-salt is obtained.



   The bases of the formula I are partly crystalline, solid substances which are dissolved in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or in chlorinated hydrocarbons, such as. B. chloroform, methylene chloride or in alkanols, such as methanol or ethanol, are relatively soluble and relatively insoluble in water.



   The acid addition salts of the bases of the formula I are crystalline, solid substances. They are readily soluble in dimethyl sulfoxide and dimethylformamide and in lower alkanols such as methanol or ethanol, and in some cases also in chloroform, methylene chloride and water. They are relatively insoluble in benzene, ether, and petroleum ether.



   A cataleptic effect (wakefulness, i.e. abnormally long retention of a forced body position) is considered to be a disruptive side effect in the case of compounds with central damping or neuroleptic effects and indicates motor disorders. The products according to the invention have the advantage that they do not have this disruptive side effect or only to a very small extent. To demonstrate this, representative representatives of the end products were administered intraperitoneally to the rat. The following representatives were tested: Product A: 1- [2- [4- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, fl-thiepin-10-yl) -1 -piperazinyl] - ethyl] -2-pyrrolidinone maleate.



  Product B: 3 - [2- [4- (2-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, 4-thiepin-10yl) -1 -piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone -maleate.



  Product C:
3 - [2- [4- (8-fluoro-10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, fj-tbiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone.



  Product D: 3- [2- [4- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] -thiepin-1 O-yl) -l 1 -piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone maleate.



  Product E: 3- [2- [4- (1 0,11 -Dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl-affiyl] - 2-oxazolidinone maleate.



   Chlorpromazine, a recognized central depressant or neuroleptic agent, was used as a comparison substance.



   The animals are considered cataleptic if the homolateral extremities remain in a crossed position for at least ten seconds. The number of cataleptic animals is recorded every 30 minutes for 6 hours. The ED 50 is the dose at which 50% of the animals show catalepsy. Result:
Product EDso mg / kg
A> 100
B> 100
C 75
D 45
E 45
Chlorpromazine 6
The table shows that there is little or no cataleptic effect with A to E, in contrast to chlorpromazine.



   Furthermore, A through E are considerably less toxic than chlorpromazine, as shown by the following figures for acute toxicity in mice. The numbers refer to a duration of action of the products of 24 hours: Product LDs0 mg / kg p.o.



  A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 chlorpromazine 200
To prove the central damping or neuroleptic properties of the end products, representative representatives were subjected to the following tests:
I. Rotary Rod Test
The rotating rod test examines the ability of mice to achieve coordinated motor performance.



  After oral administration of the test substance, mice are placed on a horizontal, slowly rotating rod and the time taken to drop is measured. The ED 50 is that dose which reduces the holding time by 50% compared to that before administration of the test substance.



  Result: Product ED50 mg / kg A 7.3 C 2.1 D 1.0 chlorpromazine 5
Products C and D are clearly superior to chlorpromazine in this test, while A is almost as good as chlorpromazine.



   II. Determination of homovanillic acid
Rats are injected with the test substance 2 hours before killing.



   Homovanillic acid is extracted from the supernatant of the brain homogenate in butyl acetate and later in an aqueous solution and oxidized with potassium ferricyanide to form a fluorescent dimer. From the increased concentration of homovanillic acid (HVS) it can be concluded that the test substance becomes like chlorpromazine, i.e. H. it increases the turnover of dopamine in the basal ganglia. The homovanillic acid titer in untreated rats is arbitrarily set at 100%.



  Product dose increase of mg / kg p.o. HVS,% A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 Chlorpromazine 20 320
In this test, A to E show an effect that almost approaches that of chlorpromazine.



   III. Pole climbing test
The test provides information about behavioral reactions in rats. Rats are trained to climb up a vertical pole in the test chamber to avoid the electrical stimulus (unconditioned stimulus) triggered a few seconds after an acoustic signal (conditioned stimulus) via the floor grid.



   The inhibition of the conditioned reaction is determined by the parameter ED 50 (mg / kg p.o.), the inhibition of the unconditioned reaction is determined by a parameter ED 10 (mg / kg p.o.).



   The parameter ED 50 (inhibition of the conditioned reaction) gives a measure of the neuroleptic potency of the test substance. The quotient ED 10 (inhibition of the unconditioned reaction) / ED 50 (inhibition of the conditioned reaction) gives a measure of the quality of the action of the test substance, as the higher the quotient, there is a greater selectivity of the neuroleptic effect (lower neuro-toxic side effect).



  Product ED50 (inhibition quotient EDlo of the conditioned (inhibition of the un
Reaction) mg / kg conditioned reac p.o. tion) / EDsO (inhibition of the conditioned reaction) C 14 23 D 17 7.6 E 25 12 Chlorpromazine 11.8 2.5
Although the neuroleptic potency of C, D and E is somewhat lower than that of chlorpromazine, the quality (selectivity) of the neuroleptic potency of C, D and E is far superior to that of chlorpromazine.



   The products of the invention can be used as medicinal products, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in a mixture with an enteral, z. B. oral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.

  They can also contain other therapeutically valuable substances.



   Appropriate pharmaceutical dosage forms contain about 1 to 200 mg of a compound of the formula I or one of its salts. Suitable oral dosage ranges are from about 0.1 mg / kg per day to about 7.5 mg / kg per day. Useful parenteral dosage ranges are from about 0.01 mg / kg per day to about 0.75 mg / kg per day. The ranges mentioned can, however, be extended upwards or downwards, depending on the individual needs and instructions of the person skilled in the art.



   In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
29 g of 10-chloro-8-fluoro-1 0.1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo- [b, f] thiepin in 130 ml of chloroform are mixed with 45 g of 3- [2 (1-piperazinyl) ethyl ] -2-oxazolidinone heated under reflux conditions for 20 hours. The chloroform is evaporated off, the residue is stirred in ether and in sodium hydroxide solution, and the insoluble base is filtered off. The filter cake is washed with water, dried and recrystallized from ethanol. The 3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- oxazolidinone melts at 174-175 ".



   By reacting the base with methanesulphonic acid, the dimethanesulphonate is obtained, which melts at 203 "after recrystallization from ethanol / ether.



   The 10-chloro-8-fluoro 10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 474.5 g of potassium hydroxide in 3.6 l of water is mixed with 217 ml of 4 fluoro (thiophenol) in a nitrogen atmosphere at 50 and stirred for 15 minutes at room temperature. After adding a few grams of copper powder and 536 g of 2-iodo-5-methyl-benzoic acid, the mixture is heated under reflux conditions for 7 hours. The reaction mixture is filtered hot, washed with conc. Hydrochloric acid acidified and filtered again. The residue is washed neutral with water and dried under reduced pressure. 3 -Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid with a melting point of 166-167 is obtained.



   300 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid in 2 l abs. Tetrahydrofuran is treated dropwise in a nitrogen atmosphere under reflux conditions with 780 ml of a 70-above sodium dihydro-bis- (2-methoxy-ethoxy) aluminate solution in benzene and the mixture is heated under reflux conditions for a further hour. The reaction mixture is cooled to 4 ", acidified dropwise with 1300 ml of 3N hydrochloric acid, then concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is extracted with benzene. The organic phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 3-methyl- 6 - [(4'-fluoro-phenyl) thio] -benzyl alcohol as a yellow oil.



   337 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol are dissolved in 1 liter of abs. Dissolved benzene and brought to reflux temperature. 190 ml of thionyl chloride are added dropwise to the solution and the mixture is boiled for a further 45 minutes. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is extracted several times with benzene; the benzene extracts are evaporated. 3-Methyl6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl chloride is obtained as a brown oil.



   115 g of potassium cyanide in 150 ml of water are heated with 344 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl chloride in 450 ml of ethanol for 10 hours under reflux conditions. The ethanol is then distilled off under reduced pressure. The residue is diluted with water and extracted with benzene. The benzene phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] - phenyl-acetonitrile is obtained as a dark brown oil.



   106 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetonitrile, 300 ml of ethanol, 100 g of potassium hydroxide and 300 ml of water are heated under reflux conditions for 5 hours. The ethanol is then evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in water and the neutral components extracted with benzene. The aqueous solution is made with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetic acid is obtained as a dark brown oil which melts at 117 after recrystallization from benzene / hexane.



   1810 g of polyphosphoric acid are heated to 128 in a nitrogen atmosphere, 173.6 g of 3-methyl-6 [(4'-fluorophenyl) thio] phenylacetic acid are quickly added and the mixture is stirred at 120-130 for 10 minutes. After adding ice splinters, the whole thing is extracted with benzene. The organic phase is washed successively with water and a saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. 8-Fluoro-2-methyldibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one, which melts at 103-104 ", is obtained.

 

   103 g of 8-fluoro-2-methyl-dibenzo [b, fjthiepin-10 (11H) -one are suspended in 550 ml of ethanol and mixed with 24.3 g of sodium borohydride. The reaction mixture is refluxed for about 10 minutes. The reaction mixture is then extracted with chloroform after adding water. The organic phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 8-Fluoro-10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo- [b, f] thiepin-10-ol is obtained as an oil.



   103 g of 8-fluoro-1 0.1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, fj-thiepin-10-one, 500 ml of benzene and 38.4 g of finely powdered calcium chloride are saturated with hydrochloric acid gas at 150 and overnight touched. The precipitate is filtered off, washed with benzene and evaporated under reduced pressure. 10-chloro-8-fluoro-10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin is obtained, which melts at 63-64.



   Example 2
In the same way as in Example 1, from 1 0-chloro-1 there is obtained 0.11 -dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin and 3- [2- (1 Piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone 3- [2- [4- (10,11-dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10 -yl) -1 -piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone, which, after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, melts at 98-100 ". After recrystallization from ethanol, the dihydrochloride melts at 217 to 219".



   The 10-chloro-10,11 dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin used as starting material can be prepared as follows:
150 g of 4-methoxy-anthranilic acid are concentrated in 2 l of water and 80 ml. Hydrochloric acid suspended at 0. A solution of 62 g of sodium nitrite in 130 ml of water is added dropwise to this at 0-5 "over the course of 30 minutes while stirring. The diazonium salt solution thus obtained is stirred for a further 15 minutes at 0-5".



  A solution of 164 g of potassium iodide in 700 ml of 5N sulfuric acid is then added dropwise at 3-6 "within 45 minutes. The whole is stirred at room temperature for 30 minutes and then slowly warmed to reflux temperature. After boiling for 2 hours at reflux temperature, it is cooled to room temperature The brown crystals which have separated out are filtered off and washed neutral with water. The filter cake is dried under reduced pressure. 2-iodo-4-methoxy-benzoic acid is obtained as brown crystals which melt at 174 ".



   411 g of 2-iodo-4-methoxy-benzoic acid, 41% of methanol and 400 ml of conc. Sulfuric acid are heated under reflux conditions for 4 hours. The solution is evaporated under reduced pressure, mixed with water and extracted with ether. The organic phase is washed successively with aqueous sodium thiosulfate and aqueous sodium bicarbonate and then dried over sodium sulfate.



  The solution is filtered, evaporated under reduced pressure and distilled. This gives methyl 2-iodo-4-methoxy-benzoate which boils at 95-98 / 0.04 mm.



   205 g of methyl 2-iodo-4-methoxy-benzoate, 400 ml of methanol, 390 ml of water and 95 g of potassium hydroxide are stirred for 30 minutes at 48 ". The solution is then concentrated under reduced pressure and acidified with aqueous hydrochloric acid. The yellow Crystalline 2-iodo-4-methoxy-benzoic acid is filtered off, washed neutral with water and dried. The compound melts at 1850.



   102 g of 4- (methylthio) - (thiophenol) are added to a solution of 170 g of potassium hydroxide in 1.6 l of water in a nitrogen atmosphere at 50. The whole is then stirred for a further 15 minutes. 2.4 g of copper powder and 180 g of 2-iodo-4-methoxy-benzoic acid are added to the mixture and the mixture is heated under reflux conditions for 7 hours. The reaction mixture is filtered hot, washed with conc. Hydrochloric acid acidified, cooled and filtered. The residue is washed with water and dried under reduced pressure.



  4-Methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] th benzoic acid of melting point 202-203 "is obtained.



   190 g of 4-methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzoic acid in 1.8 l abs. Tetrahydrofuran are in a
In a nitrogen atmosphere under reflux conditions, 850 ml of a 70% strength sodium dihydro-bis (2methoxyethoxy) aluminate solution in benzene are added dropwise. The whole is boiled for a further 30 minutes under reflux conditions.



  After cooling to 5 ", the reaction mixture is with
500 ml of 3N hydrochloric acid and with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The organic phase is washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and again with water and dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 4-Methoxy-6 - [[4 '(methylthio) phenyl] thio] benzyl alcohol is obtained as a brown oil.



   165 g of 4-methoxy-6 - [[4'-methylthio) phenyl] thio] - benzyl alcohol are dissolved in 550 ml of abs. Dissolved benzene and heated under reflux conditions. 62 ml of thionyl chloride are added dropwise to the solution over the course of 45 minutes and the mixture is then boiled for a further 30 minutes. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is extracted three times with benzene. After concentration of the benzene solution, 4-methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzyl chloride is obtained as a dark brown oil.



   51 g of potassium cyanide in 110 ml of water are heated with 186 g of 4-methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzyl chloride in 270 ml of ethanol for 9 hours under reflux conditions. The ethanol is distilled off under reduced pressure, whereupon the residue is diluted with water and extracted with ether. The ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.



  4-Methoxy-6- [[4 '- (methylthio) -phenyl] -thiophenylacetonitrile is obtained as a dark brown oil.



   160 g of 4-methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] phenylacetonitrile, 330 ml of ethanol, 162 g of potassium hydroxide and 330 ml of water are heated under reflux conditions for 8 hours. The ethanol is then evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in about 2 liters of water. The solution is extracted with ether and the ether extract is discarded. The aqueous solution is cooled and treated with conc. Acidified hydrochloric acid. The solution is extracted with benzene and the benzene phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.



  Crude 4-methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] phenylacetic acid, which melts at 125 after recrystallization from benzene / hexane, is obtained.



   29.3 g of 4-methoxy-6 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] phenylacetic acid are stirred with 150 g of polyphosphoric acid and 600 ml of toluene for 17 hours under reflux conditions. The reaction mixture is cooled to about 60 and the toluene solution decanted. Toluene is added to the residue and the mixture is boiled while stirring. The aqueous residue is mixed with ice and water and extracted with toluene.



  The combined toluene solutions are washed successively with water and aqueous sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 3-Methoxy-8- (methylthio) -dibenzo- [b, f] thiepin-10 (11) -one is obtained as a red oil. After recrystallization from acetone / hexane, the product is obtained as crystals which melt at 127.

 

   17.8 g of 3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin-10- (1 lH) -one are suspended in 150 ml of ethanol, and 3.8 g of sodium borohydride are added. The reaction mixture is stirred for 90 minutes, then water is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated.



  10,11-Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin-10-ol of melting point 122-124 "is obtained.



   15.7 g of 10.1 1-dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -di-benzo [b, f] thiepin-10-ol, 250 ml of benzene and 6 g of finely powdered calcium chloride are added at 15 within 21 / 2 hours saturated with hydrochloric acid gas and then stirred for a further 3 hours. After adding 0.8 g of activated charcoal, the precipitate is filtered off and washed with benzene. The benzene phase is evaporated under reduced pressure.



  10-chloro-10,11-dihydro-3-methoxy-8- (methyl-thio) -dibenzo [b, f] thiepin is obtained; Melting point 120-123 ".



   Example 3
In the same manner as indicated in Example 1, from 8, 10-dichloro-1, 0.11-dihydro-3-methoxy-dibenzo- [b, f] thiepin and 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] are obtained ] -2-oxazolidinone 3 - [2- [4- (8-chloro-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo- [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone, which after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether melts at 182-185 ". The dimethanesulfonate melts after recrystallization from ethanol / ethyl ether at 148-150.



   The 8,10-dichloro-10,22 dihydro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin used as starting material can, starting from 2-iodo-4-methoxy-benzoic acid and 4-chloro (thiophenol), in the in the same manner as in Example 2. The following are obtained as intermediates: 4-Methoxy-2 - [(4-chlorophenyl) thio] benzoic acid,
Melting point 195-198 ", 4-methoxy-2- [(4-chloro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol,
Melting point 69-70, 4-methoxy-2 - [(4-chloro-phenyl) -thio] -benzyl chloride,
Melting point 61-64 ", 4-methoxy-2 - [(4-chlorophenyl) -thio] -phenylacetonitrile (brown oil),

   4-methoxy-2 - [(4-chlorophenyl) -thio] -phenylacetic acid,
Melting point 117-118, 8-chloro-3-methoxydibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one,
Melting point 132-134 ", 8-chloro-1 0.11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin-
10-ol, m.p. 105-107.



   The 8,10-dichloro-10,11-dihydro-3-methoxy dibenzo [b, f] thiepin obtained melts at 100-102 ".



   Example 4
By reacting 2,10-dichloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin with 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone in the same way as given in Example 1, one obtains 3- [2- [4- (2-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone, this is converted into the corresponding maleate by reaction with maleic acid, which melts at 164-166.



   The 2,10-dichloro-8 fluoro-l0,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin used as starting material can be prepared as follows:
122 g of 4-fluoro (thiophenol) are added to a solution of 214 g of potassium hydroxide in 2 l of water in a nitrogen atmosphere at 50 and the mixture is stirred for 15 minutes. After adding 3.0 g of copper powder and 2.69 g of 5-chloro-2-iodo-benzoic acid, the reaction mixture is heated under reflux conditions for a further 7 hours. The whole thing is filtered hot and the filtrate with conc. Acidified hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off, washed neutral with water and evaporated under reduced pressure. 3-chloro-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid with a melting point of 176-177 "is obtained.



   264 g of 3-chloro-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid in 2 l abs. Tetrahydrofuran is added dropwise in a nitrogen atmosphere under reflux conditions with 450 ml of a 70% strength sodium dihydro-bis (2-methoxy-ethoxy) -aluminate solution in benzene and then boiled for a further 30 minutes under reflux conditions. After cooling to 10, the reaction mixture is acidified with one liter of 3N hydrochloric acid, then with conc. Hydrochloric acid is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed successively with water, 2N aqueous sodium hydroxide solution and again with water until the reaction is neutral, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 3 chloro-6 - [(4 '-fluorophenyl) -thio] -benzyl alcohol is obtained as a brown oil.



   244 g of 3-chloro-6 - [(4 '-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol are dissolved in 800 ml of abs. Dissolved benzene and brought to reflux temperature. 97.5 ml of thionyl chloride are added dropwise to this solution within 40 minutes and the mixture is then boiled for a further 30 minutes. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. Benzene is added three times to the residue and the mixture is evaporated. 3-Chloro-6 - [(4'-chloro-phenyl) -thio] -benzyl chloride is obtained as a brown oil.



   81 g of potassium cyanide in 160 ml of water are mixed with 255 g of 3-chloro-6 - [(4'-fluorophenyl) thio] benzyl chloride in 400 ml of ethanol and the mixture is heated under reflux conditions for 9 hours. The ethanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is diluted with water and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 3 -Chlor-6 - [(4 '-fluorophenyl) -thio] -phenylacetonitrile is obtained as a light brown oil.



   234 g of 3-chloro-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetonitrile, 500 ml of ethanol, 254 g of potassium hydroxide and 500 ml of water are heated under reflux conditions for 18 hours. The ethanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in water and the neutral parts are extracted with ether. The aqueous solution is made with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with benzene. The benzene phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. Crude 3-chloro-6 - [(4'-fluoro-phenyl) thio] -phenylacetic acid is obtained as a dark brown oil. After recrystallization from benzene / hexane, the product is obtained as crystals which melt at 93 ".



   990 g of polyphosphoric acid are heated to 1200 in a nitrogen atmosphere, 99 g of 3-chloro-6 - [(4'fluorophenyl) thio] phenylacetic acid are quickly added and the mixture is stirred at 1200 for 5 minutes. After adding ice splinters, the whole thing is extracted with chloroform. The organic phase is washed successively with water, aqueous sodium hydroxide and water, dried over sodium sulfate and evaporated.



  2-chloro-8-fluoro-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11 H) -one, which melts at 132 ", is obtained.



   60 g of 2-chloro-8-fluorodibenzo [b, f] thiepin-10 (1 1H) -one are suspended in 330 ml of ethanol, and 13.9 g of sodium borohydride are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then water is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. 2-chloro-8-fluoro-1 0.1 1-dihydro-dibenzo [b, f] -thiepin-10-ol, which melts at 90 ", is obtained.



   58.3 g of 2-chloro-8-fluoro-10,1 1-dihydro-dibenzo [b, fj-thiepin-10-ol, 300 ml of benzene and 21 g of finely powdered calcium chloride are saturated with hydrochloric acid gas at 15 within 2 hours. The precipitate obtained is filtered off, washed with benzene and evaporated under reduced pressure. 2,1 0-dichloro-8-fluoro-10,11-dihydro-di-benzo [b, f] thiepin is obtained as white crystals which melt at 84-85 ".

 

   Example 5
10.6 g of 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo [b, f] thiepin together with 200 ml of chloroform and 22.8 g of 3 - [2- (1-piperazinyl) -äthyl] -2-oxazolidinone heated under reflux for 30 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is worked up as in Example 5. The insoluble base is recrystallized from ethanol. This gives 3- [2- [4- (8-fluoro-10, 11-dihydro-3-methyl-dibenzo [b, flthiepin-10-yl) -1 -piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone, the melts at 173-175. The maleate crystallizes from acetone / ether and has a melting point of 147-149 ".



   The 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo [b, f] thiepin used as starting material can, starting from 2-iodo-4-methylbenzoic acid and 4-fluoro (thiophenol), in in a manner analogous to that described in Example 4. The following are obtained as intermediates: 4-Methyl-2 - [(4'-fluorophenyl) -thio] -benzoic acid,
Melting point 185-186, 4-methyl-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol (orange oil), 4-methyl-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benyl chloride (red-brown oil), 4-methyl-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetonitrile (brown oil), 4-methyl-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetic acid
Melting point 135-137 after recrystallization
Acetone / petroleum ether (low boiling),

   8-fluoro-3-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one
Melting point 96-99 "(after recrystallization from ethanol), 8-fluoro-3-methyl-10,1 I-dihydro-dibenzo [b, fjthiepin-10-ol (brown oil).



   The 10-chloro-8-fluoro-1 0.11-dihydro-3-methyldibenzo [b, f] thiepin obtained is a brown oil which crystallizes on standing.



   Example 6
In the manner indicated in Example 5, from 2, 10-dichloro-1 0.11 -dihydro-8- (methylthio) -dibenzo [b, fj- thiepin and 3 [2- (1-piperazinyl] ethyl] - 2-oxazolidinone 3 [2- [4- (2-chloro-10,11-dihydro-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -2-oxazolidinone, which, after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, melts low-boiling at 90-92, and the salt with 1.8 mol of hydrochloric acid melts at 203-205.



   The 2,10-dichloro-10,11dihydro-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin used as starting material can, starting from 2-iodo-5-chlorobenzoic acid and 4- (methylthio) - (thiophenol) , be prepared in a manner analogous to that described in Example 4. The following are obtained as intermediates: 5-chloro-2 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzoic acid
Melting point 170-180, 5-chloro-2 - [[4 '- (methylthio) -phenyl] -thio] -benzyl alcohol (red-brown oil), 5-chloro-2 - [[4' - (methylthio) -phenyl] - thio] benzyl chloride (red-brown oil), 5-chloro-2 - [[4 '- (methylthio) -phenyl] -thio] -phenylaceto nitrile (dark, red-brown oil),

   5-chloro-2 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] phenylacetic acid,
Melting point 112-113 (after recrystallization from ethyl acetate / low-boiling petroleum ether), 2-chloro-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10 (1 1H) -one,
Melting point 173-175 (after recrystallization from
Xylene), 2-chloro-10,11-dihydro-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin
10-ol (yellow crystals).



   The 2,10-dichloro-10,11-dihydro-8- (methyl thio) -dibenzo [b, fjthiepin is a crude oil which can be used in the above reaction without further purification.



   Example 7
In the manner indicated in Example 5, from 1 0-chloro-1 0.11 -dihydro-3-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin and 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone 3- [2- [4- (10,11-dihydro-3-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] -1-piperazinyl] - ethyl] -2-oxazolidinone, which melts at 140-143 after recrystallization from ethanol.



  The maleate crystallizes from acetone / ether and melts at 151-153.



   The 10-chloro-10,11-dihydro-3-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin used as starting material can, starting from 2-iodo-4-methylbenzoic acid and 4- (methylthio (thiophenol ), can be prepared in a manner analogous to that described in Example 4. The intermediate products obtained are:

   4-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzoic acid
Melting point 250-255, 4-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) -phenyl] -thio] -benzyl alcohol (yellow oil which crystallizes on standing), 4-methyl-2 - [[4' (menthylthio) -phenyl] -thio] -benzyl chloride (brown oil), 4-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) -phenyl] -thio] -phenylaceto nitrile (brown oil), 4-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] phenylacetic acid, melting point 140-142 "(after recrystallization from acetone / low-boiling petroleum ether), 3-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin- 10 (11H) -one
Melting point 108-114 (after recrystallization from ethanol), 10,11-dihydro-3-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thie pin-10-ol, (red-brown oil).



   The 10-chloro-10,11-dihydro-3-methyl-8- (methylthip) -dibenzo [b, f] thiepin obtained is a yellow crystalline mass which can be used in the above reaction without further purification.



   Example 8
In the manner indicated in Example 5 is obtained from
1 0-chloro-1 0.1 1-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo- [b, f] thiepin and 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone das 3- [2- [4- (10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) di-benzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- oxzolidinone, which melts at 122-123 after recrystallization from ethyl acetate / low-boiling petroleum ether. The maleate crystallizes from acetone / ether and melts at 156-158. The dimethanesulfonate crystallizes from methanol / ether and melts at 211-213 (the compound contains 1.54% water).



   The 10-chloro-10, 11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin used as starting material can, starting from 2-iodo-5-methyl-benzoic acid and 4- (methylthio) - ( thiophenol), in a manner analogous to that described in Example 4.

  The following are obtained as intermediates: 5-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzoic acid
Melting point 153-157, 5-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) phenyl] thio] benzyl alcohol (yellow oil which crystallizes on standing), 5-methyl-2 - [[4' - (methylthio ) -phenyl] -thio] -benzylchloride (brown oil), 5-methyl-2 - [[4 '- (methylthio) -phenyl] -thio] -phenylaceto nitrile (red oil), 5-methyl-2 - [[ 4'- (methylthio) -phenyl] -thio] -phenylacetic acid, melting point 89-92 (after recrystallization from ethyl acetate / low-boiling petroleum ether), 2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin- 10 (11H) -one
Melting point 109-111 (after recrystallization from ethanol), 10,11-dihydro-2-methyl-8 (methylthio) -dibenzo [b, f] thiepin-10-ol (red oil).

 

   The 10-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-8- (methylthio) -dibenzo [b, fffiiepin obtained is a crude, crystalline mass which can be used in the above reaction without further purification.



   Example 9
25 g of 1- (3-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine are mixed with 25.6 g of N- (2-chloroethyl) oxazolidinone, 20 g Potassium carbonate, 0.4 g of sodium iodide and 200 ml of toluene were stirred for 5 hours at boiling temperature. The reaction mixture is cooled, mixed with water and extracted with benzene. The benzene solution is washed with sodium bicarbonate and with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. 3 [2- [4- (3-chloro-8-fluoro-10,1 1-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] oxazolidinone is obtained as a brown oil which is dissolved in ethanol and mixed with an ethanolic maleic acid solution.

  By cooling and adding acetone and ether, one obtains the 3- [2- [4- (3-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-1 O- yl) -1-piperazinyl] ethyl] oxazolidinone maleate.



   The 1- (3-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] -piperazine used as starting material can, starting from 4-chloro-2-iodo-benzoic acid and 4-fluoro (thiophenol), can be prepared in the same manner as described in Example 4. The following are obtained as intermediates: 4-chloro-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid
Melting point 212-214 ", 4-chloro-2 - [(4 '-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol
M.p. 86-87, 4-chloro-2 - [(4'-fluorophenyl) -thio] -benzyl chloride (brown oil), 4-chloro-2 - [(4'-fluorophenyl) -thio] -phenylacetonitrile (black oil), 4-chloro-2- [(4 '-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetic acid
Melting point 97-100; 3-chloro-8-fluoro-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one
Melting point 160-1610;

  ; 3-Chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, Qthiepin-10-ol
Melting point 113-115; 3,10-dichloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo- [b, f] thiepin
Melting point 133-134 "; 1-Cabethoxy-4- [3-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] piperazine (yellow oil).



   The 1 - (3-chloro-8-fluoro-10,1 1-dihydro-dibenzo- [b, f] thiepin-10-yl) piperazine obtained is a brown oil which can be processed further without further purification.



   Example 10
15.4 g of 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin are mixed with 41 g of 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone added and stirred for 10 minutes at 120-130 (internal temperature). The cooled mixture is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.



  The chloroform solution is washed neutral with water and extracted with dilute methanesulfonic acid. The acid solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the base is extracted with chloroform. The organic solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from acetone. 3- [2-] 4- (8-fluoro-10,11-dihydro-3-methoxydibenzo [b, f] thiepin-10-yl) diperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone with a melting point of 177 is obtained -179. The corresponding maleate melts at 212-214 ".



   The 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin used as a starting material can be prepared in the same manner as described in Example 4. The following are obtained as intermediates: 4-methoxy-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid
Melting point 200-202; 4-methoxy-2 - [(4 '-fluorophenyl) -thio] -benzyl alcohol (yellow oil); 4-methoxy-2 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzylchloride (brown oil); 4-methoxy-2 - [(4 '-fluorophenyl) -thio] -phenylacetonitrile (brown oil); 4-methoxy-2 - [(4 '-fluorophenyl) -thio] -phenylacetic acid
Melting point 78-81; 8-fluoro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one
Melting point 112-114 "; 8-fluoro-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol (yellow oil).



   The 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo [b, f] thiepin obtained melts at 74-76.



   Example 11
17 g of 3, lO-dichloro-7-fluoro-10,1 l-dihydro-dibenzo [b, fl-thiepin are mixed with 45.5 g of 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl-2-oxazolidinone and Stirred for 8 minutes at 120-130 (internal temperature). The mixture is mixed with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether solution is washed neutral and extracted with dilute methanesulfonic acid. The acid solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic solution is washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue is recrystallized from acetone.

  3- [2- [4- (3-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazoli- dinon with a melting point of 168-170 "which is converted into dimethanesulfonate with methanesulfonic acid. Melting point 191-193".



   The 3,10-dichloro-7fluro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin used as the starting compound can, starting from 4-chloro-2-iodo-benzoic acid and 3-fluoro (thiophenol), in the same way The following are obtained as intermediates: 4-chloro-2 - [(3'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid
M.p. 183-185;

  ;, 4-chloro-2 - [(3'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol (01), 4-chloro-2 - [(3'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl chloride (01), 4-chloro-2 - [(3 '-fluorophenyl) -thio] -phenylacetonitrile (oil), 4-chloro-2 - [(3'-fluorophenyl) -thio] -phenylacetic acid
Melting point 117-119, 3-chloro-7-fluoro-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one
Melting point 145-148, 3-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, Qthiepin-10-ol
Melting point 103-105.



   The resulting 3,10-dichloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin melts at 117-118.



   Example 12
11.6 g of 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-trifluoromethyl dibenzo [b, f] thiepin are mixed with 27.8 g of 3 - [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2- oxazolidinone was added and the mixture was stirred at 115-120 for 10 minutes. The reaction mixture is cooled and 2N sodium hydroxide solution is added. The product which has precipitated out as an oil is extracted with ether, the organic solution is washed neutral with water and extracted with a dilute aqueous methanesulphonic acid solution. The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether.

 

  The ether solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. 3- [2- [4 (8-fluoro-1 0,11 -dihydro-3-trifluoromethyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- oxazolidinone as a yellow oil which is converted into dimethanesulfonate by adding methanesulfonic acid. Melting point 149-151.



   The 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-3-trifluoromethyl-dibenzo [b, flthiepin used as starting compound can, starting from 2-iodo-4-trifluoromethylbenzoic acid and 4-fluoro (thiophenol), in in the same manner as described in Example 4.

  The following are obtained as intermediate products: 2 - [(4'-Fluorophenyl) -thio] -4-trifluoromethylbenzoic acid
Melting point 161-163, 2 - [(4'-fluoro-pheny) -thio] -4-trifuromethyl-benzyl alcohol
Boiling point 0.1 mmHg: 108-125, m.p. 53.5-55, 2 '[(4'-fluoro-pheny) -thio] -4-trifluoromethyl-benzylchloride (oil), 2 - [(4'-fluoro-phenyl ) -thio] -4-trifluoromethyl-phenylaceto nitrile, boiling point 3 mmHg: 114-120, 2 - [(4 '-fluorophenyl) -thio] -4-trifluoromethyl-phenylacetic acid, melting point 1171190, 8-fluoro- 3-trifluoromethyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one
M.p. 88-89, 8-fluoro-10,11-dihydro-3-trifluoromethyl-dibenzo [b, f] thiepin
10-ol, (yellow oil).



   The obtained 10-chloro-80-fluoro-10,11-dihydro-3-trifluoro methyl-dibenzo [b, fjthiepin melts at 73-75 ".



   Example 13
20 g of 2,10-dichloro-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo [b, f] thiepin are mixed with 41 g of 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone and 400 ml of chloroform Stirred for 20 hours at boiling temperature. The solution is cooled and washed successively with 2N sodium hydroxide solution and with water. The organic phase is decanted off and extracted with dilute methanesulfonic acid. The acid solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the separated oil is extracted with ether. The ether solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 3- [2- [4- (2-chloro-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo [b, thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2oxazolidinone (melting point 161-163 ), which is converted into the corresponding dimethanesulfonate by reaction with methanesulfonic acid. Melting point 187-189.



   The 2,10-dichloro-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo [b, f] thiepin used as the starting compound can, starting from 5-chloro-2-iodo-benzoic acid and 3-methyl- (thiophenol), in the same way Way as described in Example 4 can be prepared. The following intermediate products are obtained: 3-chloro-6 - [(3'-methyl-phenyl) -thio] -benzoic acid
163-166, 3-chloro-6 - [(3'-methyl-phenyl) -thio] -benzyl chloride (brown oil), 3-chloro-6 - [(3'-methyl-phenyl) -thio] -phenylacetonitrile 3-chloro-6 - [(3'-methyl-phenyl) -thio] -phenylacetic acid
Melting point 112-114 ", 2-chloro-7-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one
Mp 1131150, 2-chloro-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol
Mp 136-138.



   The resulting 2,10-dichloro-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo [b, f] thiepin melts at 145-147.



   Example 14
In the same way as described in the previous examples, the following can be prepared: 1- [2- [4- (8-chloro-10,1 l-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-pyrolidinone, which melts at 163-164. The maleate melts at 179-180.



   3- [2- [4- (8-chloro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone, the after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether at 184-186. The maleate melts at 174-175 after recrystallization from methanol / ether
3- [2- [4 (2-chloro-7-fluoro-10,11-dihydro-dibenzene [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -2-oxazolidinone, the maleate of which after recrystallization Ethanol / ether melts at 172-174.



   1- [2- [4- (10,11-dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-pyrroli- dinon. The dihydrochloride melts at 202.



   1- [2- [4- (10,11-dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone whose dihydrochloride melts at 191.



   1- [2- [4- (10,11-Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) dibenzo [b, fjthiepin-10-yl) -1-piperazinylj-ethylj-2-benzimidazolinone, its dihydrochloride in 250 melts.



      1- [2- [4- (10,11 dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, Qthiepin-10-yl) -1 -piperazinyl] -ethyl-2-piperidinone, its dihydrochloride melts at 199.

 

     3- [3- [4- (1 0,11 -Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -propyl] -2-oxazoli- dinon, the dihydrochloride of which melts at 180-181.



   3- [2- [4- (10,11-dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1 -piperazinyl] -ethyl] -2-thiazoli- dinon, the dihydrochloride of which melts at 211-212.



      3 - [2- [4- (1 0,11 -Dihydro-2-methyl-8- (dimethylsulf-amoyl) -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone, the dimethanesulfonate of which melts at 185-187 after recrystallization from ethanol.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von 10,1 1-Dihydro-dibenzo- [b,f]thiepin-Derivaten der Formel EMI9.1 in der einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R4 Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner n die Zahl 2 oder 3, m Null oder die Zahl 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen und R5 und R6 Wasserstoff oder zusammen die Gruppe EMI10.1 darstellt und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.2 in der R1 bis R4 die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel EMI10.3 in der n, m, X, R5 und R6 die oben gegebene Bedeutung haben, Process for the preparation of 10,1 1-dihydro-dibenzo- [b, f] thiepin derivatives of the formula EMI9.1 in which one of the two substituents R1 and R2 or R3 and R4 is hydrogen and the other is methyl, methoxy, methylthio, dimethylsulfamoyl, chlorine, fluorine or trifluoromethyl and furthermore n is the number 2 or 3, m is zero or the number 1, X Sulfur, oxygen, imino, lower alkylimino or methylene and R5 and R6 hydrogen or together the group EMI10.1 represents and of salts of these compounds, characterized in that a compound of the formula EMI10.2 in which R1 to R4 has the meaning given above and Y represents a leaving group, with a compound of the formula EMI10.3 in which n, m, X, R5 and R6 have the meaning given above, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. reacted and, if desired, converted the product obtained into a salt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R2 und R3 Wasserstoff, R1 Methyl und R4 Chlor darstellen, sowie deren Salzen. SUBCLAIMS 1. A process according to claim for the preparation of compounds of the formula I in which R2 and R3 are hydrogen, R1 is methyl and R4 is chlorine, and their salts. 2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R2 und R3 Wasserstoff, R1 Chlor und R4 Fluor darstellen, sowie deren Salzen. 2. Process according to claim for the preparation of compounds of the formula I in which R2 and R3 are hydrogen, R1 is chlorine and R4 is fluorine, and salts thereof. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der n die Zahl 2, m Null, X Sauerstoff oder Methylen und R5 und R6 Wasserstoff darstellen, sowie deren Salzen. 3. The method according to claim or dependent claim 1 or 2 for the preparation of compounds of the formula I, in which n is the number 2, m is zero, X is oxygen or methylene and R5 and R6 are hydrogen, and salts thereof. 4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 -[2-[4- (8-Chlor- 10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]- thiepin- 10-yl) - 1 -piperazinyl] -äthyl]-2-pyrrolidinon und von Salzen dieser Verbindung. 4. The method according to claim for the preparation of 1 - [2- [4- (8-chloro-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] - thiepin-10-yl) - 1 -piperazinyl] - ethyl] -2-pyrrolidinone and salts of this compound. 5. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 3 -[2-[4-(2-Chlor-8-fluor- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thie- pin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindung. 5. The method according to claim for the preparation of 3 - [2- [4- (2-chloro-8-fluoro-10,11 -dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone and salts of this compound. 6. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R4 Wasserstoff und der andere Methyl oder Fluor darstellt und worin ferner n die Zahl 2, m Null, X Sauerstoff und R5 und R6 Wasserstoff darstellen, sowie deren Salzen. 6. The method according to claim for the preparation of compounds of the formula I, in which one of the two substituents R1 and R2 or R3 and R4 is hydrogen and the other is methyl or fluorine and in which furthermore n is the number 2, m is zero, X is oxygen and R5 and R6 represent hydrogen, as well as their salts.
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FI127/74A FI61312C (en) 1973-03-30 1974-01-17 FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC 10PIPERAZINYL DIBENSO (B, F) TIEPINDERIVAT
SE7400712A SE403290B (en) 1973-03-30 1974-01-18 METHODS OF PRODUCING DIBENSOTIEPIN PIPERAZINE DERIVATIVES
NO740164A NO139785C (en) 1973-03-30 1974-01-18 ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE TRICYCLIC COMPOUNDS
ZA00740940A ZA74940B (en) 1973-03-30 1974-02-12
AU65827/74A AU478296B2 (en) 1973-03-30 1974-02-20 SUBSTITUTED DIBENZO [b,f] THIEPINS
DD177070A DD113545A5 (en) 1973-03-30 1974-03-08
IL44427A IL44427A (en) 1973-03-30 1974-03-15 Dibenzothiepine derivatives.their manufacture and pharmaceutical compositions cont aining them
DE2412522A DE2412522A1 (en) 1973-03-30 1974-03-15 TRICYCLIC LINKS
IE644/74A IE39099B1 (en) 1973-03-30 1974-03-25 Piperazinyl-dibenzo (b-f) thiepins, methods for their preparation and compositions containing them
FR7410498A FR2223027B1 (en) 1973-03-30 1974-03-27
SU7402008898A SU584779A3 (en) 1973-03-30 1974-03-27 Method of preparing tricyclic compounds or salts thereof
PH15666A PH12737A (en) 1973-03-30 1974-03-28 Dibenzo(6,1)thiepin derivatives
LU69734*A LU69734A1 (en) 1973-03-30 1974-03-28
JP49034054A JPS49135982A (en) 1973-03-30 1974-03-28
PL1974182109A PL96534B1 (en) 1973-03-30 1974-03-29 METHOD OF MANUFACTURING NEW DWUBENZO / B, F / TIEPIN
NL7404312A NL7404312A (en) 1973-03-30 1974-03-29
HUHO1661A HU168402B (en) 1973-03-30 1974-03-29
AT260074A AT344177B (en) 1973-03-30 1974-03-29 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW 10,11-DIHYDRO-DIBENZO (B, F) THIEPINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
CA196,354A CA1024516A (en) 1973-03-30 1974-03-29 Tricyclic compounds
BE142590A BE813003A (en) 1973-03-30 1974-03-29 TRICYCLIC COMPOUNDS
GB2654176A GB1464979A (en) 1973-03-30 1974-03-29 1-10,11-dihydro-dibenzo b,f-thiepin-10-yl- piperazine derivatives
GB1401874A GB1464977A (en) 1973-03-30 1974-03-29 Piperazinyl -dibenzo b,f thiepins methods for their preparation and compositions containing them
ES424751A ES424751A1 (en) 1973-03-30 1974-03-29 Piperazinyl -dibenzo b,f thiepins methods for their preparation and compositions containing them
GB2654076A GB1464978A (en) 1973-03-30 1974-03-29 10,11-dihydro dibenzo b,f thiepin derivatives
US05/471,094 US3954764A (en) 1973-03-30 1974-05-17 Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
AR256397A AR218600A1 (en) 1973-03-30 1974-11-05 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES 2 (3), 7 (8) -DISUSTITUTED 10 (N'-CICLAMIDOALQUIL-N-PIPERAZINIL) DIBENZO (B, F) THEPEPINE
SU752133346A SU591146A3 (en) 1973-03-30 1975-05-12 Method of preparing tricyclic combinations or salts thereof
US05/655,183 US4044010A (en) 1973-03-30 1976-02-04 Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
ES447120A ES447120A1 (en) 1973-03-30 1976-04-17 Piperazinyl -dibenzo b,f thiepins methods for their preparation and compositions containing them
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