CH589625A5 - Hexahydro-benzo(c,d)indol-1-yl-N''-hydroxyguinidine derivs - including acetals, salidiuretics, prepd from corresp benzo-indolyl-isothioureas - Google Patents

Hexahydro-benzo(c,d)indol-1-yl-N''-hydroxyguinidine derivs - including acetals, salidiuretics, prepd from corresp benzo-indolyl-isothioureas

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CH589625A5 CH1032773A CH1032773A CH589625A5 CH 589625 A5 CH589625 A5 CH 589625A5 CH 1032773 A CH1032773 A CH 1032773A CH 1032773 A CH1032773 A CH 1032773A CH 589625 A5 CH589625 A5 CH 589625A5
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles

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Abstract

Benzo-indolyl-guinidine derivs of formula (I) and acid salts, are new: (where R1 is OH or (II) n is 1-5; R3 and R4 are lower alkyl, or together may form a 2-3C alkylene gp; R2 is H, lower alkyl or 7-9C phenylalkyl in which the phenyl gp. may be substd. by 1 or 2 halogen, lower alkyl and/or lower alkoxy gps; and Y is H and X is CH3S or di-lower alkylamino, or X may be H, Cl, Br or CH3 when R1 is acetal, or Y is Cl and X is Cl or Br, or Y is CH3 and X is H). (I) have salidiuretic activity at doses of 0.1-10 mg/kg in laboratory animals, and are administered, orally, parentally or rectally in daily doses of 5-50 mg. Unit doses pref. contain 1-20 mg (I). (I) have low toxicity, e.g. N-(6,8-dichloro-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo c,d indol-l-yl)-N"-hydroxy-guanidine has an LD50>1000 mg Hg p.i-in mice.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hexahydrobenzindol-Derivate der Formel
EMI1.1     
 worin entweder X Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyloder Methylthiogruppe und Y Wasserstoff bedeuten, oder X für Wasserstoff und Y für die Methylgruppe oder X und Y für Chlor stehen,   Rl    und R2 niederes Alkyl bedeuten, oder R, und R2 zusammen eine Alkylenkette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, und ihrer Säureadditionssalze.



   Bedeuten die Reste   Rl    und R2 niedere Alkylgruppen, so stellen sie niedere Alkylgruppen mit 1-4, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar. Stellen sie zusammen eine Alkylenkette dar, so enthält diese insbesondere 2 Kohlenstoffatome.



   n bedeutet insbesondere 1 oder 2.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin X und Y obige Bedeutung besitzen und   R3    für niederes Alkyl steht, mit Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 worin R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.



   R3 steht insbesondere für Methyl.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I kann analog zu für die Herstellung von Guanidin Verbindungen bekannten Methoden erfolgen.



   Zweckmässig erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von zumindest einem Äquivalent Mineralsäure, bezogen auf Formel II, jedoch werden die Verbindungen der Formel II oder III zweckmässig in teilweise unprotonierter Form eingesetzt.



   Beispielsweise geht man so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem   Überschuss    an Verbindungen der Formel III umsetzt. Das bevorzugte Molverhältnis der Salze der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III beträgt etwa 1: 2 bis 1: 6. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa   1200.    Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise verwendet man die im   Überschuss    eingesetzte Verbindung der Formel III als Lösungsmittel.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidin-Verbindungen der Formel I können als Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden. Bei der Isolierung als Säureadditionssalz muss der Säurelabilität der Acetalgruppe durch Arbeiten bei milden Bedingungen und Vermeiden eines Säureüberschusses Rechnung getragen werden.



   Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind bekannt bzw. können analog zu den in der US-Patentschrift 3 674 801 beschriebenen Verfahren, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel IV,
EMI1.4     
 worin X und Y obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als   Heilsnittel    verwendet werden. Sie besitzen insbesondere salidiuretische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen, beispielsweise an der Ratte (Methode von E. Flückiger zur Prüfung der renalen Wirksamkeit) mit Dosen von ungefähr 0,1 mg/kg bis 10 mg/ kg per   oszeigt.   



   Aufgrund ihrer diuretischen Wirkungen können die neuen Substanzen als Salidiuretika verwendet werden.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei 5 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1 bis etwa 20 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel   1    bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.  



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in   Celsius-    graden   und    sind unkorrigiert.



   Beispiel I
2-(2,2-diäthoxyäthyl)-1-(1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]    indol-l -yl)guanidin   
20 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid und 20 ml Aminoacetaldehyddiäthylacetal werden 2 Stunden auf   120     Badtemperatur erhitzt.   tberschüssiges    Aminoacetaldhyd-diäthylacetal wird am Vakuum   abgedampft    und der Eindampfrückstand zwischen Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die über Ma   gnesiumsulfat    getrocknete Essigesterphase verdampft man zur Trockne. Die als Eindampfrückstand erhaltene Titelverbindung kristallisiert aus   Ather/Petroläther    mit einem Smp.



  von   98-99 .   



   Analog zum Beispiel   I    erhält man, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der   R3    Methyl bedeutet, folgende Verbindungen der Formel I:
1-(6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)    -2-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-guanidin       (Smp.      181-182     - aus Methylenchlorid/Pertroläther) ausgehend von   1-(6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydroben    [cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid und 2-Aminomethyl-1,3-dioxolan.



   2-(2,2-Diäthoxyäthyl)-1-(1,2,2a-3,4,5-hexahydro-8-methyl benz[cd]indol-1-yl)guanidin    (Smp.      93-95     - aus   Ather/Petroläther)    ausgehend von   1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-8-methylbenz[cd]-    indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid und Ami   noacetaldehyddiäthylacetal   
1-(6-Brom-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2  -(2,2-diäthoxyäthyl)guanidin    (Smp.      151-153     - aus Essigester) ausgehend von 1-(6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid   (Smp.      187-189     - aus   Methanol/Ather).   



   2-(2,2-Diäthoxyäthyl)-1-(1,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-methy thiobenz[cd]indol-1-yl)guanidin    (Smp.    des Acetats   175-177     - aus   Athanol/Essigester)    ausgehend von   1-(1,2,2a,3,4,5SIexahydro-6-methylthiobe    [cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid.



   2-(2,2-Diäthoxyäthyl)-1-(6,8-dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydr benz[cd]indol-1-yl)-3-methylguanidin    (Smp.      156-157     - aus Methylenchlorid/Petroläther) ausgehend von 1-(6,8-Dichlor-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol-1-yl)-2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrochlorid   (Smp.      212-214     - aus   Methanol/Ather).   



   1-(6-Chlor-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)  -(2,2-diäthoxyäthyl)guanidin    (Smp.      147-149     - aus Essigester) ausgehend von 1-(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid,
2-(2,2-Diäthoxyäthyl)-1-(6,8-dichlor-1,2,2a-3,4,5-hexahy drobenz[cd]indol-1-yl)guanidin    (Smp.      167-169     - aus Essigester)    ausgehend von 1 -(6,8-Dichlor- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-    [cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlor
2-(3,3-Diäthoxypropyl)-1-(6,8-dichlor-1,2,2a-3,4,5-hexa hydrobenz[cd]indol-1-yl)guanidin    (Smp.      116-118     - aus Äther) ausgehend von 1-(6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid und 3  

   -Aminopropionaldehyddiäthylacetal   .   



   2-(4,4-Diäthoxybutyl)-1-(6,8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexa hydrobenz[cd]indol-1-yl)guanidin    (Smp.      92-93     - aus   Ather/Petroläther)       ausgehend von 1 -(6,8 -Dichlor- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-    [cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid und 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal.



   1-(6,8-dichlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)    -2- [2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]guanidin       (Smp.      128-130     - aus Methylenchlorid/Petroläther) ausgehend von 1-(6,8-Dichlor-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol-1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid und 2-(2-Aminoäthyl)-1,3-dioxolan. 



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new hexahydrobenzindole derivatives of the formula
EMI1.1
 where either X is hydrogen, chlorine, bromine, the methyl or methylthio group and Y is hydrogen, or X is hydrogen and Y is the methyl group or X and Y is chlorine, R1 and R2 are lower alkyl, or R, and R2 together are an alkylene chain of 2 or 3 carbon atoms and n is an integer from 1 to 5, and their acid addition salts.



   If the radicals R1 and R2 are lower alkyl groups, they represent lower alkyl groups with 1-4, preferably with 1 or 2, carbon atoms. If they together represent an alkylene chain, it contains in particular 2 carbon atoms.



   In particular, n denotes 1 or 2.



   According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula
EMI1.2
 wherein X and Y have the above meanings and R3 stands for lower alkyl, with compounds of the formula
EMI1.3
 in which R1, R2 and n are as defined above, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as a base or as acid addition salts.



   R3 in particular stands for methyl.



   Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.



   The preparation according to the invention of the compounds of the formula I can be carried out analogously to methods known for the preparation of guanidine compounds.



   The reaction according to the invention is expediently carried out in the presence of a mineral acid. It is preferred to work in the presence of at least one equivalent of mineral acid, based on formula II, but the compounds of the formula II or III are expediently used in partially unprotonated form.



   For example, one proceeds in such a way that an acid addition salt of the compounds of the formula II, e.g. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate is reacted with an excess of compounds of the formula III. The preferred molar ratio of the salts of the compounds of the formula II to compounds of the formula III is about 1: 2 to 1: 6. The reaction is carried out at an elevated temperature, preferably at about 1200. The reaction can be carried out in an inert organic solvent; the compound of the formula III used in excess is preferably used as the solvent.



   The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as bases or in the form of their acid addition salts in a customary manner and purified by known methods. When isolating as an acid addition salt, the acid lability of the acetal group must be taken into account by working under mild conditions and avoiding excess acid.



   The compounds of the formula II required as starting material are known or can be used analogously to the processes described in US Pat. No. 3,674,801, starting from the corresponding compounds of the formula IV,
EMI1.4
 wherein X and Y are as defined above.



   The compounds of the formulas III and IV are known.



   The compounds of general formula I and their acid addition salts, hereinafter referred to for short as new substances, are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicinal products. In particular, they have salidiuretic effects, as shown in animal experiments, for example on rats (E. Flückiger's method for testing renal effectiveness) with doses of approximately 0.1 mg / kg to 10 mg / kg per os.



   Because of their diuretic effects, the new substances can be used as salidiuretics.



   The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. If necessary, these doses can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. The daily dose is 5 to 50 mg. For oral applications, the partial doses contain about 1 to about 20 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances.



   The compounds of formula 1 or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form.



   If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.



   In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.



   Example I.
2- (2,2-diethoxyethyl) -1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1 -yl) guanidine
20 g of 1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide and 20 ml of aminoacetaldehyde diethyl acetal are heated to a bath temperature of 120 for 2 hours. The excess aminoacetaldehyde diethyl acetal is evaporated in vacuo and the evaporation residue is shaken out between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase, dried over magnesium sulfate, is evaporated to dryness. The title compound obtained as evaporation residue crystallizes from ether / petroleum ether with a melting point.



  from 98-99.



   Analogously to example I, starting from the corresponding compound of the formula II in which R3 denotes methyl, the following compounds of the formula I are obtained:
1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2- (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) -guanidine (m.p. 181-182 - from methylene chloride / pertrolether) starting from 1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydroben [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride and 2 -Aminomethyl-1,3-dioxolane.



   2- (2,2-Diethoxyethyl) -1- (1,2,2a-3,4,5-hexahydro-8-methylbenz [cd] indol-1-yl) guanidine (m.p. 93-95 - from ether / Petroleum ether) starting from 1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-8-methylbenz [cd] - indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride and aminoacetaldehyde diethyl acetal
1- (6-bromo-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2 - (2,2-diethoxyethyl) guanidine (m.p. 151-153 - from ethyl acetate) starting from 1- (6-bromo-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydroiodide (m.p. 187-189 - from methanol / ether).



   2- (2,2-diethoxyethyl) -1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-6-methy thiobenz [cd] indol-1-yl) guanidine (melting point of the acetate 175-177 - from ethanol / ethyl acetate) starting from 1- (1,2,2a, 3,4,5SIexahydro-6-methylthiobe [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride.



   2- (2,2-Diethoxyethyl) -1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrbenz [cd] indol-1-yl) -3-methylguanidine (m.p. 156 -157 - from methylene chloride / petroleum ether) starting from 1- (6,8-dichloro-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2,3-dimethylisothiourea hydrochloride ( M.p. 212-214 - from methanol / ether).



   1- (6-chloro-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) - (2,2-diethoxyethyl) guanidine (m.p. 147-149 - from ethyl acetate) starting from 1- (6-chloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide,
2- (2,2-diethoxyethyl) -1- (6,8-dichloro-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) guanidine (m.p. 167-169 - from ethyl acetate) starting from 1 - (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz- [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydrochloride
2- (3,3-diethoxypropyl) -1- (6,8-dichloro-1,2,2a-3,4,5-hexa hydrobenz [cd] indol-1-yl) guanidine (m.p. 116-118 - from ether) starting from 1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride and 3

   - Aminopropionaldehyde dietary acetal.



   2- (4,4-diethoxybutyl) -1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexa hydrobenz [cd] indol-1-yl) guanidine (m.p. 92-93 - from ether / petroleum ether) starting from 1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz- [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride and 4-aminobutyraldehyde diethyl acetal.



   1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl ] guanidine (m.p. 128-130 - from methylene chloride / petroleum ether) starting from 1- (6,8-dichloro-1,2,2a-3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2- methylisothiourea hydrochloride and 2- (2-aminoethyl) -1,3-dioxolane.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung neuer Hexabydrobenzindol- Derivate der Formel EMI2.1 worin entweder X Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methylthiogruppe und Y Wasserstoff bedeuten, oder X für Wasserstoff und Y für die Methylgruppe oder X und Y für Chlor stehen, R1 und R2 niederes Alkyl bedeuten, oder R1 und R2 zusammen eine Alkylenkette von 2 oder 3 Koh lenstoffatomen bedeuten und n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel EMI2.2 worin X und Y obige Bedeutung besitzen und R3 für niederes Alkyl steht, mit Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R1, Process for the preparation of new hexabydrobenzindole derivatives of the formula EMI2.1 wherein either X is hydrogen, chlorine, bromine, the methyl or methylthio group and Y is hydrogen, or X is hydrogen and Y is the methyl group or X and Y is chlorine, R1 and R2 are lower alkyl, or R1 and R2 together are an alkylene chain of 2 or 3 carbon atoms and n is an integer from 1 to 5, and their acid addition salts, characterized in that the compounds of the formula EMI2.2 wherein X and Y have the above meanings and R3 stands for lower alkyl, with compounds of the formula EMI3.1 where R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt. R2 and n have the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as a base or as acid addition salts. UNTERANSPRUCH Verfahren nach dem Patentanspruch zur Herstellung von 2-(2,2-Diäthoxyäthyl)-1 -(1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol- -1-vi)guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X und Y Wasserstoff und R3 Methyl bedeuten, mit Aminoacetaldehyddiäthylacetal umsetzt. SUBClaim Process according to claim for the preparation of 2- (2,2-diethoxyethyl) -1 - (1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole- -1-vi) guanidine, characterized in that one a compound of the formula II, in which X and Y are hydrogen and R3 is methyl, is reacted with aminoacetaldehyde diethyl acetal.
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