CH584695A5 - 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity - Google Patents

3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity

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CH584695A5
CH584695A5 CH1465375A CH1465375A CH584695A5 CH 584695 A5 CH584695 A5 CH 584695A5 CH 1465375 A CH1465375 A CH 1465375A CH 1465375 A CH1465375 A CH 1465375A CH 584695 A5 CH584695 A5 CH 584695A5
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Abstract

Title cpds. of formula (I) and their condensation prod. with aldehydes, ketones and carbonic acid, and N-oxides are new: Het.O.CH2.CH(OH).CH2.NHC(CH3)R1R2 (I) (where Het = opt. substd. pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl or substd. pyridyl; R = H or Me; R2 = lower alkyl opt. substd. by Ph (itself opt. substd.), CO2H or functionally modified CO2H). (I) where Het = substd. diazinyl are beta-adrenergic blockers (some cordioselective) and some also have intrinsic sympathomimetic activity; the unsubtd. pyrazines and pyrimidines stimulate the beta-receptors with positive inotropic and chromotropic actions; they are thus useful in treating various cardiac and circulatory disorders. Suitable methods of preparation include (a) reaction of Het.O.CH2.CH(X').CH2.Z' and Z2.C(CH3)R1R2 (one of Z' and Z2 = NH2 other is reactively esterified OH and X' = OH; or Z' + X' = epoxy and Z2 = NH2); (b) reaction of Het Z and HO.CH2.CH(OH)CH2.NH.C(CH3)R1R2 (Z = nucleophilically displaceable gp.); opt. the diol is replaced by its condensation prod. with carbonyl cpds.; (c) removal of protecting gps. from OH and/or NH2; (d) reduction of corresp. Schiff's base. Many cpds. are specifically claimed e.g. 5-Br-3-morpholino-2-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)pyrazine hydrochloride.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel worin
EMI1.1     

Het gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl oder substituiertes Pyridyl bedeutet,
R1 Wasserstoff oder Methyl ist und
R2 Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist, ihren N-Oxiden und von Salzen dieser Verbindungen.



   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.



   Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.



   Gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen substituiert sind. Als Phenylsubstituenten kommen vor allem Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen, der Trifluormethylrest und Halogenatome in Frage. Als Beispiele sind 3-Phenyl-n-propyl oder vor allem Benzyl und 2-Phenyläthyl zu nennen.



   Carboxyniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Carboxy substituiert sind, wie z. B. 3-Carboxy-n-propyl, 4-Carboxy-n-butyl und vor allem Carboxymethyl und 2-Carboxyäthyl.



   Funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist z. B.



  verestertes Carboxyniederalkyl, amidiertes Carboxyniederalkyl oder Cyanoniederalkyl.



   Verestertes Carboxyniederalkyl ist z. B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxyniederalkyl. Der Niederalkylteil des veresterten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z. B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z. B. Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.

  B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl,methanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. Verestertes Carboxyniederalkyl ist vor allem Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyl-äthyl, Äthoxycarbonylmethyl und 2-Äthoxycarbonyläthyl.



   Amidiertes Carboxyniederalkyl ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoylniederalkyl. Der Niederalkylteil des amidierten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 Catome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Substituiertes Carbamoyl hat z. B. die Formel   -CONRsR6,    worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R6 Niederalkyl ist oder   R5    und R6 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 3 bis 7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Oxaniederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette.

  Thianiederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Azaniederalkylen ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Amidiertes Carboxyniederalkyl ist demnach vor allem Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2- (N,N-Dimethylcarbamoyl) -äthyl, N,N-Di äthylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl, Pyrrolidinocarbonylmethyl, 2-Pyrrolidinocarbonyl-äthyl, Piperidinocarbonylmethyl, 2-Piperidinocarbonyläthyl, Morpholinocarbonylmethyl, 2-Morpholinocarbonyläthyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-Thiomorpholinocarbonyläthyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl,   2- (2', 6' -Dimethylthio-    morpholinocarbonyl)-äthyl, Piperazinocarbonylmethyl, 2-Piperazinocarbonyläthyl,

   N'-Methylpiperazinocarbonylmethyl, 2-(N'-Methylpiperazino)-carbonyläthyl,   N' -(ss -Hydroxy-    äthyl)-piperazinocarbonylmethyl oder   2-[N'-(ss-Hydroxy-    äthyl)-piperazino]-carbonyl-äthyl.



   Cyanoniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  3-Cyano-n-propyl, 4-Cyano-n-butyl, 5-Cyano-n-pentyl und vor allem 2-Cyanoäthyl und Cyanomethyl.



   Het ist gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl der Formel
EMI1.2     
 oder gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl der Formel
EMI1.3     
 oder gleich gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl der Formel
EMI1.4     
 worin
R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl ist und
R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino ist,

   oder gleich substituiertes Pyridyl der Formel  
EMI2.1     
 worin
Rs Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Arylaminoniederalkenyl- oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist und n gleich 1, 2 oder 3 ist.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Hauptwirkung der substituierten Pyridine, Pyrazine und Pyrimidine besteht in einer Blockade adrenergischer ss-Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten von bekannten ss-Rezeptoren-Stimulatoren in verschiedenen Organen nachweisen   lässt:    Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an der isolierten Meerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0,001 bis 3   ,czg/ml,    Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie und -Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 30 mg/kg i. v.

  Die genannten Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren des Herzens schon in einem Dosen- bzw. Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blockade der ss-Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt. Als zusätzliche Eigenschaft besitzt ein Teil dieser Verbindungen eine sogenannte  intrinsic sympathominetic activity   (ISA)  ,    das heisst, diese Verbindungen bewirken neben derss-Blockade (= Hauptwirkung) eine partielle ss-Stimulation.

  Die Hauptwirkung von unsubstituiertem Pyrazin und Pyrimidin besteht in einer Stimulation der adrenergischen ss-Rezeptoren, die sich z. B. am Herzen als positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkung nachweisen lässt. Die genannten Verbindungen steigern an isolierten Meerschweinchenvorhöfen Herzfrequenz und myocardiale Kontraktionskraft in Konzentrationen von 0,01 bis 3   ,ug/ml    und an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,001 bis 0,1 mg/kg   iv.    In Konzentrationen, die deutlich höher sind als die für eine ss-Stimulation benötigten, weisen diese Verbindungen auch ss-Rezeptoren-blockierende Eigenschaften auf.

   2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-pyrimidin und   2-(2'-Hydroxy-3'-isopropyla1irino-    propoxy)-pyrazin unterscheiden sich jedoch qualitativ deutlich von bekannten ss-Rezeptorenstimulatoren, indem sie an der narkotisierten Katze erst in einer Dosis von 1 mg/kg i. v. den arteriellen Blutdruck senken, also in einem Dosenbereich, der deutlich über demjenigen liegt, welcher für eine Steigerung von myocardialer Kontraktionskraft und Herzfrequenz benötigt wird. An der isolierten Meerschweinchentrachea weisen die Verbindungen in einer Konzentration von 10   ,ug/ml    noch keine   relaxierende    Wirkung auf. Auf Grund dieser Eigenschaft können diese Verbindungen als cardioselektive ss-Rezeptorenstimulatoren bezeichnet werden.



   Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden.



   Die ss-Rezeptorenblocker können z. B. zur Therapie von Angina pectoris, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber den nichtcardioselektiven den Vorteil, dass in den Dosen, welche für eine Blockade derss-Rezeptoren des Herzens benötigt werden, noch keine Blockade von ss-Rezeptoren in anderen Organen zu erwarten ist. Das Risiko, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. einen Bronchospasmus auszulösen, ist demnach sehr gering. Im Gegensatz zu den   cardioselelti-    ven blockieren die nichtcardioselektiven Präparate entweder die ss-Rezeptoren in allen Organen etwa gleich stark oder in bestimmten Organen (wie z. B. in den Gefässen) bevorzugt.



   Die ss-Rezeptorenstimulatoren können als Cardiotonika zur Behandlung der Herzmuskel-Insuffizienz (allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden) Anwendung finden. Gegenüber bekannten ss-Rezeptorenstimulatoren weisen diese Verbindungen folgende Vorteile auf: Auf Grund der pharmakologisch nachgewiesenen Cardioselektivität kann erwartet werden, dass die myocardiale Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwünschten Blutdrucksenkung kommt. Ferner ist nur mit einem unwesentlichen Anstieg der Herzfrequenz zu rechnen, weil die, als Folge einer Blutdrucksenkung, auftretende   reflektorische    Tachykardie wegfällt. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.



   Für Verbindungen der Formel I, worin Het gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
EMI2.2     
 und die entsprechenden N-Oxide dar, worin
R1 und R2 die gleichen Bedeutungen haben wie oben,
R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl ist und
R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylanamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino ist.

 

   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.



   Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.



   Hydroxyniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  3 -Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, l-Methyl-2-hydroxy    äthyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und 2-Hydroxy äthyl.



   Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl.



   Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind Halogen,   Trifluormethyl,    Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl und Allyloxyphenyl.



   Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthoxy, Propoxy, i-Propoxy, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder vor allem Methoxy.



   Niederalkoxyniederalkyl hat im Niederalkylteil des Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl. Der den Niederalkoxyteil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7   C-    Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist Niederalkoxyniederalkyl Methoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxy-n-propyl, 3-Äthoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und Äthoxymethyl.



   Niederalkoxynideralkenyl sind Niederalkenylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die an beliebiger Stelle durch Niederalkoxy substituiert sind.



  Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome. Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Äthoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Äthoxyallyl.



   Niederalkenyloxyreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere mit 3 oder 4 C-Atomen, wie der Methallyloxy- oder vor allem Allyloxyrest.



   Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy.



   Niederalkylthioreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Propylthio oder insbesondere Methylthio.



   Niederalkylthioniederalkoxyreste haben in den beiden Niederalkylteilen bevorzugt je bis zu 7 C-Atome, vor allem je bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Methylthiomethoxy, Äthylthiomethoxy, Propylthiomethoxy, 3-Methylthiopropoxy, 3-Äthylthiopropoxy, 3-Propylthiopropoxy und vor allem 2 Methylthioäthoxy, 2-Äthylthioäthoxy und 2-Propylthiopropoxy.



   Niederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z. B.



  Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylamino oder vor allem Methylamino.



   Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z. B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutylamino oder insbesondere Dimethylamino.



   Niederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist mit insbesondere 3 bis 7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.



   Hydroxyniederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der hydroxysubstituierte Niederalkelynteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist, mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind 4-Hydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrolidino.



   Oxaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Als Beispiel ist insbesondere Morpholino zu nennen.



   Thianiederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholino und 2, 6-Dimethylthiomorpholino zu nennen.



   Azaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenimino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Beispiele sind Piperazino, N'-Methylpiperazino oder   N' -(ss -Hydroxy-      äthyl) -piperazino.   



   Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.



   Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.

  Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Äthoxycarbonylamino.

 

   Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.



   Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und  vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen. Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt.

  Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxy carbonylamino und Äthoxycarbonylamino.

  Als Beispiele für Acylaminoniederalkylreste sind demnach vor allem Acetyl aminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, Benzoylaminomethyl,
2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Meth oxybenzoylaminoäthyl, Äthoxybenzoylaminomethyl, 2-Äthoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl,   2- Chlorbenz-    oylaminoäthyl, Phenylacetylaminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, Chlorphenylacetylaminomethyl, 2-Chlorphenylacetylaminoäthyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl und 3-Methoxycarbonylaminopropyl zu nennen.



   Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, während Acylamino z. B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes   B enzoylamino    oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzoylaminovinyl, Phenylacetylaminovinyl, 3-Acetylaminoallyl, 3-Benzoylaminoallyl, 3-Phenylacetylaminoallyl und   3 -Methoxycarbonylaminoallyl    zu nennen.



   Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor.



   Für Verbindungen der Formel I, worin Het gleich gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl ist, stellt Formel I z. B.



  Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
EMI4.1     
 und die entsprechenden N-Oxide dar, worin    Ro,    R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben.



   Für Verbindungen der Formel I, worin Het gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl ist, stellt Formel I z. B.



  Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
EMI4.2     
 und die entsprechenden N-Oxide dar, worin
R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben.



   Für Verbindungen der Formel I, worin Het gleich substituiertes Pyridyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel   1 d   
EMI4.3     
 und die entsprechenden N-Oxide dar, worin    R1    und R2 obige Bedeutungen haben,    R5    Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist und n gleich 1,

   2 oder 3 ist.



   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.



   Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.



   Hydroxyniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  3-Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, l-Methyl-2-hydroxy äthyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und 2 Hydroxyäthyl.



   Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 c-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Viynl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl.



   Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl und Allyloxyphenyl.



   Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor  allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthoxy, Propoxy, i-Propoxy, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder vor allem Methoxy.



   Niederalkoxyniederalkyl hat im Niederalkylteil des Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl. Der den Niederalkoxyteil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7 C Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist Niederalkoxyniederalkyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 3 Methoxy-n-propyl, 3-Äthoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und 2-Äthoxyäthyl.



   Niederalkoxyniederalkenyl sind Niederalkenylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die an beliebiger Stelle durch Niederalkoxy substituiert sind.



  Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome. Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Äthoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Äthoxyallyl.



   Niederalkenyloxyreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere mit 3 oder 4 C-Atomen, wie der Methallyloxy- oder vor allem Allyloxyrest.



   Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy, 4 Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy.



     Niederalkylthioniederalkoxy    hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  Methylthiomethoxy, Äthylthiomethoxy, 3-Methylthiopropoxy, 4-Methylthiobutoxy und insbesondere 2-Methylthioäthoxy, 2-Äthylthioäthoxy oder 2-(n-Propylthio)-äthoxy.



   Niederalkylthioreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Propylthio oder insbesondere Methylthio.



   Niederalkylthioniederalkyl hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, 3-Methylthiopropyl, 4 Methylthiobutyl und insbesondere 2-Methylthioäthyl, 2-Äthylthioäthyl oder 2-(n-Propylthio)-äthyl.



   Niederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z. B.



  Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylamino oder vor allem Methylamino.



   Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z. B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Dipropyl-, Dibutylamino oder insbesondere Dimethylamino.



   Niederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8   Ring-    gliedern, wobei der Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.



   Hydroxyniederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der hydroxysubstituierte Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist, mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind 4-Hydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrolidino.



   Oxaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Als Beispiel ist insbesondere Morpholino zu nennen.



   Thianiederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholino und 2,6-Dimethylthiomorpholino zu nennen.



   Azaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenamino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Beispiele sind Piperazino, N'-Methylpiperazino oder   N' - (ss-Hydroxy-    äthyl)-piperazino.



   Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes   B enzoylamino    oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.



   Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.

  Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino,   3 -Phenyl-n-propionylamino,    4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Äthoxycarbonylamino.



   Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes   B enzoylamino    oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.



   Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen. 

  Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind  vor allem Phenylacetylamino,   3 -Phenyl-n-propionylamino,    4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.



  n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Äthoxycarbonylamino. Als Beispiele für Acylaminoniederalkylreste sind demnach vor allem Acetylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Äthoxybenzoylaminomethyl, 2-Äthoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2 Chlorbenzoylaminoäthyl, Phenylacetylaminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl, 3-Methoxycarbonylaminopropyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl und 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl zu nennen.



   Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, während Acylamino z. B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzoylaminovinyl, Phenylacetylaminovinyl, 3-Acetylaminoallyl, 3-Benzoylaminoallyl,   3 -Phenylacetylaminoallyl    und 3-Methoxycarbonylaminoallyl zu nennen.



   Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, z. B.



  Carbamoyl, N-Niederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 bis 8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Hydroxyniederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4-8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Oxaniederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, Thianiederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, Azaniederalkylenaminocarbonyl mit 4 oder 5 C-Atomen in der Azaalkylenkette.

  Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist demnach vor allem Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Äthylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diäthylaminocarbonyl, N,N-(Di-n-propylamino)-carbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Hydroxypiperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder   N' -(ss-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonyl.   



   Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor.



   Von den Verbindungen der Typs   1 a    sind Pyrazine der Formel   1 asa   
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 und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide hervorzuheben, worin    Rl    und R3 obige Bedeutungen haben,
R2a Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl,   Trifluormethylbenzyl,    Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil,   Niederalkoxybenzyl    mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen,

   Pyrrolidinocarbonylniederalkyl, Piperazinocarbonylniederalkyl, N' -Methylpiperazinocarbonylniederalkyl, N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, und
R4a Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 7 C Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen, Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen,

   Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil bedeuten.



   Von den Verbindungen des Typs   Ib    sind Pyridazine der Formel   Iba   
EMI6.2     
  und ihre entsprechenden Pyridazin-N-Oxide hervorzuheben, worin
R1, R2a, R3 und R4a obige Bedeutungen haben.



   Von den Verbindungen des Typs Ic sind Pyrimidine der Formel   Ica   
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 und ihre entsprechenden   Pyrimidin-N- Oxide    hervorzuheben, worin
R1, R2a, R3 und R4a obige Bedeutungen haben.



   Von den Verbindungen des Typs   Id    sind Pyridine der Formel   Ida   
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 und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide hervorzuheben, wobei
R1,   R5    und n obige Bedeutungen haben und
R2b Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil,   Niederalkoxybenzyl    mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen,

   N'-Methyl-piperazinocarbonylniederalkyl, N'-(ss-Hy   droxyäthyl)-piperazino-carbonylniederalkyl,    Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C Atomen im Niederalkylteil bedeutet.



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel I, welche an Stelle des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe und gegebenenfalls auch an Stelle des Wasserstoffatoms der sekundären Aminogruppe einen am Sauerstoffatom gebundenen bzw. je einen am Sauerstoffatom und am Stickstoffatom gebundenen bzw. einen zweiwertigen am Sauerstoffatom und am Stickstoffatom gemeinsam gebundenen, mittels Hydrolyse abspaltbaren Rest trägt, oder in einem entsprechenden N-Oxid oder in einem Salz dieser Verbindungen, den am Sauerstoffatom gebundenen Rest und falls vorhanden, auch den am Stickstoffatom gebundenen Rest oder einen am Sauerstoff- und am Stickstoffatom gemeinsam gebundenen Rest hydrolytisch abspaltet.



   Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxy carbonylreste, z. B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der  Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest, Halogen carbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonyl reste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z. B. der Formyl-, Acetyl- oder   Trifluoracetylrest,    oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder   Silylreste,    wie Triniedersilylreste, z. B. der   Trimethylsilylrest.   



   Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste, wie z. B. die obengenannten, in Betracht.



   Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Aminogruppe kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z. B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphoranylidengruppe, wie die Triphenylphosphoranylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

 

   Durch Hydroylse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe und der Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Methylen. Als Substituenten des Methylenrestes kommen beliebige organische Reste in Betracht, wobei es für die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent eines Methylenrestes ist.



  In Betracht kommen als Methylensubstituenten z. B. aliphatische oder aromatische Reste, wie Niederalkyl, z. B. wie oben genannt, Aryl, z. B. Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium, z. B.



  mit Mineralsäuren, wie Salzsäure.



   Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel   II a   
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  nylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste, wie z. B. die oben genannten, in Betracht.



   Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an die Aminogruppe kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z. B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphoranylidengruppe, wie die Triphenylphosphoranylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.



   Durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe und der Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Methylen. Als Substituenten des Methylenrestes kommen beliebige organische Reste in Betracht, wobei es für die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent eines Methylenrestes ist. In Betracht kommen als Methylensubstituenten z. B. aliphatische oder aromatische Reste, wie Niederalkyl, z. B. wie oben genannt, Aryl, z. B. Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium, z. B.



  mit Mineralsäuren, wie Salzsäure.



   Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel   lid   
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R1, R2,   R5    und n obige Bedeutungen haben und
Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht.



   Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B.



  in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z. B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure.



  Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten.



   Ferner kann z. B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.



   Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel IId verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bebzw. der Formel   Hb   
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 bzw. der Formel II c
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   worin   
R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und
Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht.



   Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B.



  in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder   Halogenwasserstoffsäure,    oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z. B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure.



  Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten.



   Ferner kann z. B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.



   Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel IIa, IIb bzw. IIc verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.



   Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, oder im entsprechenden Pyridin-N-Oxid, worin R1, R2,   R5    und n obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten.



   Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie Triniederalkylsilylreste, z. B. der Trimethylsilylrest.



   Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbo  kannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze vorliegt.



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschrieben oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, indem man ein   (R3)(R4)-Halogenpyrazin,    bzw. -Halogenpyridazin, bzw. -Halogenpyrimidin oder ein (R3)n-Halogenpyridin mit einer Verbindung III
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 umsetzt, worin R1, R2 und Y obige Bedeutungen haben.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die tägliche Dosis beträgt etwa 40-150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
10,7 g 2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin und 16,6 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin werden in 130 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren bei   0-5"    3,6 g einer   50ioigen    Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl während 30 Minuten eingetragen. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei   0-5"    und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml   1n    Schwefelsäure aufgenommen und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther ausgeschüttelt. 

  Die saure, wässrige Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Pentan. Man erhält so das 2-(3'-Isopropyl   amino -2' -hydroxy-propoxy)3 -morpholinyl-5-methyl-pyra-    zin,   F. 77-78".   



   Das daraus mit Fumarsäure bereitete Hydrogenfumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, F.   183-184".   
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   Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-3-morpholinyl5-methyl-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:
16,3 g 2,3-Dichlor-5-methyl-pyrazin und 100 ml Morpholin werden 6 Stunden auf   100"    erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther verdünnt und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält so das 2-Chlor-3-morpholinyl-5-methylpyrazin, Kp.   166-167 /15    Torr.



   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 8,5 g 2-Chlor-3-allyloxy-pyrazin das 2-(3'-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-3 -allyloxy-pyrazin.



   Das daraus mit Fumarsäure bereitete Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aceton, F.   149-150 .   
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   Beispiel 3
Eine Lösung von 6,5 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazoli-      dinyl- (5')] -methoxy-6-methoxy-pyridin    in 40 ml Äthylenglycoldimethyläther und 10 ml Äthanol werden mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 50 ml Äther verteilt. Die wässrige   Phasewird    mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit je 100 ml Äthylacetat 3mal extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man das 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-6-methoxypyridin, dessen neutrales Fumarat bei   140-141"    schmilzt (umkristallisiert aus Methanol/Aceton).
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   Das als Ausgangsmaterial benötigte Oxazolidin erhält man auf folgende Weise:
3a) Zu einer Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 40 ml Äthylenglycol-dimethyläther werden 4,9 g 5-Hydroxymethyl3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei   40-50"    gerührt, dann mit 2,9 g 2-Chlor-6-methoxypyridin versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

  Die so erhaltene Lösung von 2-[3'-Isopro   pyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-6-methoxy-pyri-    din wird hydrolysiert, ohne das Produkt zu isolieren
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Beispiel 4
7,4 g 2- [3' -Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl-(5')]methoxy-4-phenyl-pyridin werden analog Beispiel 3 hydrolysiert und ergeben das   2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-    propoxy)-4-phenyl-pyridin, dessen neutrales Fumarat bei 171 bis   173     schmilzt (Umkristallisation aus Methanol/Aceton)
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-[3'-Isopropyl-2'   phenyl-oxazolidinyl- (5' )j-methoxy-4-phenyl-pyridin    wird aus 4,7 g 2-Brom-4-phenyl-pyridin analog Beispiel 3a) hergestellt.  



   Beispiel 5
6,8 g rohes   2-[3'-Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl-    (5')]-methoxy-5-nitropyridin werden analog Beispiel 3 hydrolysiert, hierauf mit gesättigter Sodalösung auf pH 9 gebracht und das Produkt weiter wie in Beispiel 3 isoliert. Man erhält so das   2-(3' -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -5-    nitropyridin vom F.   117-123"    (umkristallisiert aus Isopropanol)
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-[3'-Isopropyl-2'   phenyl-oxazolidinyl- (5' )j-methoxy-5-nitropyridin    wird analog Beispiel 3a) aus 3,2 g 2-Chlor-5-nitro-pyridin hergestellt.



   Beispiel 6
8 g rohes   4-[3' -Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl-(5')j-    methoxy-2-methylpyridin-1-oxyd, gelöst in 50 ml Äthanol, werden mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 ml Äther gewaschen. Der im Äther unlösliche Teil wird im Minimum Wasser gelöst (ca. 5-10 ml), mit 4 ml konzentrieter Natronlauge versetzt und mit Chloroform (3x50 ml) extrahiert.



   Durch Abdampfen des Chloroforms erhält man das 4-(3' Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)   -2-methyl-pyridin- 1    oxyd als gelbbraunes Öl.
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   Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise:
6a) 9 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin, 6 g   2-Methyl-4-nitro-pyridin-1-oxyd    und 1,9 g Natriumhydrid-Suspension   (50 %    in Paraffinöl) werden in 35 ml Äthylenglykoldimethyläther analog Beispiel 3a) umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Eidampfrückstand in 200 ml Chloroform gelöst und mit je 10 ml Wasser bzw. Sole gewaschen. Durch Abdampfen des Chloro   forms    erhält man das rohe 4-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-2-methyl-pyridin-1-oxyd als braunes   ö1.   



   Beispiel 7
40 g rohes   2-[3' -Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl-(5')]-    methoxy-3-methylpyridin, gelöst in 150 ml Äthanol werden mit 30 ml 6n Salzsäure während 3 Stunden bei   20    hydrolysiert und analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält so das   2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-methylpyri-    din, welches im Kugelrohr bei   130-140"/0,03    Torr destilliert und dessen Fumarat bei   153-155     schmilzt (umkristallisiert aus Methanol-Aceton).
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   Das als Ausgangsstoff verwendete   2-[3"-Isopropyl-2'-    phenyl-oxazolidinyl-(5' )]-methoxy-3 -methyl-pyridin erhält man analog Beispiel 3a) durch Umsetzen von 27 g 5-Hy   droxymethyl-3 -isopropyl-2-phenyl-oxazolidin,    17,2 g 2-Brom3-picolin und 4,8 g Natriumhydridsuspension   (55%)    in 100 ml Dimethylformamid während 14 Stunden.



   Beispiel 8
22 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-meth-      oxy-5-methyl-aminocarbonyl-pyridin    werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit 30 ml 6n Salzsäure 3-4 Stunden bei   20     hydrolysiert und analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält so das 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-methylaminocarbonyl-pyridin vom F.   118-120 .   
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   Der Ausgangsstoff wird über folgende Stufen erhalten:
In eine Suspension von 126 g Phosphorpentachlorid in 200 ml Toluol werden im Verlauf von 1 Stunde 42 g 6-Hydroxynicotinsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt und hierauf bei reduziertem Druck eingedampft. Der rohe, kristalline Eindampfrückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung in 300 ml einer   16 %gen    Lösung von Methylamin in absolutem Äthanol zugetropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden gerührt, hierauf filtriert und bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Das so isolierte 6-Chlor-N-methylnicotinsäureamid schmilzt bei   149-151".   



   Analog Beispiel 3a) wird das 6-Chlor-N-methylnicotinsäureamid mit 5-Hydroxymethyl-3 -isopropyl-2-phenyl-oxazolidin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zum 2-[3' -Isopropyl-2'   -phenyl-oxazolidinyl-(5')j-methoxy-5-    methyl-aminocarbonyl-pyridin umgesetzt.



   Beispiel 9
4,2 g Natriumhydrid-Dispersion   (55 %)    werden in 150 ml Dimethoxyäthan vorgelegt und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 24,3 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin in 50 ml Dimethoxyäthan versetzt. Man rührt 1,5 Stunden bei   45".   



  Nach Zugabe von 19,96 g 3-Chlor-6-morpholino-pyridazin wird das Reaktionsgemisch während 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann bei   20     mit Salzsäure   (15%)    angesäuert und während 2 Stunden gut gerührt. Bei   40     dampft man das Dimethoxyäthan am Vakuum ab und extrahiert den salzsauren Rückstand mit Äther. Die saure Phase wird mit 5n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschene und über Watte filtrierte Extrakt wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt.



   Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther schmilzt das erhaltene 3-(3'-Isopropylamino-2' -hydroxypropoxy)-6-morpholino-pyridazin der Formel
EMI12.1     
 bei   112-113 .   



   Beispiel 10
12,5 g   2- [3'-Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl-(5' )]-    methoxy-pyrimidin werden in 60 ml   1n    Schwefelsäure aufgenommen. Man erhitzt eine halbe Stunde zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther, versetzt die abgetrennte Wasserphase mit der zur Neutralisation der Schwefelsäure nötigen Menge Bariumhydroxyd-Lösung und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird im Kugelrohr destilliert. Nach einem geringfügigen Vorlauf erhält man das   2-(3' -Isopropylamino-2' -hy-    droxy-propoxy)-pyrimidin bei   140 /0,05    Torr. als farbloses öliges Destillat. Sein Hydrogenoxalat schmilzt bei   181-182     (aus Aceton).
EMI12.2     




   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[3'-Isopropyl   2' -phenyl-oxazolidinyl- (5')] -methoxy-pyrimidin    kann wie folgt hergestellt werden:
10a) Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethoxyäthan gibt man 11,0 g 2-Phenyl-3-isopropyl5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 5,7 g 2-Chlorpyrimidin, gelöst in 20 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 17 Stunden zum Sieden. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende, ölige 2-[3'-Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidi   nyl- (5')] -methoxypyrimidin    wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.



   Beispiel 11
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-10 beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen herstellen:
1.   2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-äthyl-    thio-pyrazin,
2. 2-(3'-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-3-(4' hydroxy-piperidino)-pyrazin,
3.   2-(3' -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-3-(2'-    methoxyäthoxy) -pyrazin,
4. 2-(3' -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-3-morpholino-5-(2' -methoxyäthyl)-pyrazin,
5.   2-(3'-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-3-mor-    pholino-5-(2'-methoxycarbonylaminoäthyl)-pyrazin.

 

   Beispiel 12
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 10 beschrieben, lassen sich auch folgende Verbindungen darstellen: a) 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-2-(n-butylaminocarbonyl)-pyridin, F.   65-67 ,    b) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-propylpyridin, c)   3-Äthoxy-2-(3' -isopropylamino-2' -hydroxypropoxy)-    pyridin, d)   2-(3' -Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-nitro-    pyridin, e)   3 -Dimethylamino-2- (3' -isopropylamino-2'-hydroxy-    propoxy)-pyridin, f)   2-(3,-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-4-methyl-    pyridin, g) 2-(3'-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-5-methoxypyridin,

   h)   2-(3'-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-5-(2' -    methoxyäthyl)-pyridin,  i)   5-Acetylamino-2- (3' 4sopropylamino-2' -hydroxy-    propoxy)-pyridin, F.   139-141",    j)   5-Acetylaminomethyl-2-(3' -isopropylamino-2' -hy-    droxy-propoxy)-pyridin, k) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-(2'methoxycarbonylaminoäthyl)-pyridin,
1)   2-Chlor-3-(3' -isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-    pyridin, m) 4-(3' -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -3-methyl-pyridin, n) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3,5-dimethyl-pyridin.



   Beispiel 13
Auf analoge Weise wie in den Beispielen 24-26 beschrieben, lassen sich auch folgende Verbindungen synthetisieren:    1. 2-(3 -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -4-acetylamino-5-cyano-pyrimidin,
2. 2-(3 -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-5- (2' methoxyäthyl)-pyrimidin,   
3. 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-(2'methoxycarbonylaminoäthyl)-pyrimidin,
4. 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methylpyrimidin,    5. 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-phenyl-    pyrimidin,
6. 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methoxy-pyridazin, F.   115-116 .   



   7. 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-chlorpyridazin, F.   98-99 .   



   Beispiel 14
Eine Lösung von 34 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazoli-    dinyl-(5')]-methoxy-4-methyl-pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei   120-130"1    0,1 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropyl   amino-2' -hydroxy-propoxy) -4-methyl-pyridin    wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.



     136-139".   



   Beispiel 15
Eine Lösung von 40 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-    dinyl-(5)]-methoxy-5-methyl-pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei   120-130"/    0,1 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropyl   amino-2' -hydroxy-propoxy)-5-methyl-pyridin    kristallisiert: Smp.   62-67".    Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.   149-151".   



   Beispiel 16
Eine Lösung von 35 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-    dinyl-(5')]-methoxy-6-methyl-pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrieter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei   1300/0,04    Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino   2' -hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin    wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt.



  Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.   164-165".   



   Beispiel 17
Eine Lösung von 40 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-    dinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxy-pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei   130-140"/0,03    Torr destilliert wird.

  Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2'   hydroxy-propoxy)-3 -äthoxy-pyridin    wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Methyl-äthyl-keton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.



     142-144 .   



   Beispiel 18
Eine Lösung von 30 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-      dinyl- (5' )]-methoxy-3-chlor-5- (methylaminocarbonyl)-py-    ridin in 260 ml 2n Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das aus Äther kristallisiert.



  Das so erhaltene   2-(3' -Isopropylamino-2' -hydroxy-prop-    oxy)-3-chlor-5-(methylaminocarbonyl)-pyridin schmilzt bei   1301320.    Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.   133-136 .   



   Beispiel 19
Eine Lösung von 32 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-      dinyl-(5' )j-methoxy-3-chlor-5-n-hexylaminocarbonyl-pyri-    din in 260 ml 2n Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das aus Äther kristallisiert. Das so erhaltene   2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-3-      chlor-5-n-hexylaminocarbonylpyridin schmilzt bei 1311320.   

 

  Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.   1701720.   



   Beispiel 20
Eine Lösung von 28 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-    dinyl-(5')]-methoxy-5-cyano-pyridin in 260 ml 2n Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.



  Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark al  kalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert. Das so erhaltene   2-(3' -Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-    5-cyano-pyridin schmilzt bei   124-126 .   



   Beispiel 21
Eine Lösung von 25 g rohem   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-      oxazolidinyl- (5' )]-methoxy-5- (2' -aminoäthyl)-pyridin    in 150 ml 4n Schwefelsäure wird analog Beispiel 18 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so rohes 5-(2'-Aminoäthyl)   2-(3' -isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin    von genügender Reinheit für weitere Umsetzungen. Reines Produkt erhält man durch Kugelrohrdestillation bei   140-150 /0,005    Torr.



   Beispiel 22
Eine Lösung von 24 g   2-[3'-tert.-Butyl-2' -phenyl-oxazo-    lidinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxy-pyridin in 100 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raum temperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrieter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Kugelrohr bei   1300/0,03    Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropoxy)-3-äthoxy-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Butanon versetzt.

  Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp.   170-172",    Kri   stallumwandlung bei 1611630.   



   Beispiel 23
5,2 g 2- [(3' -Isopropyl-oxazolidin-2' -on-5' -yl)-methoxy]-4-phenyl-pyridin werden in einem Gemisch von 70 ml Äthanol und 20 ml 2n Natronlauge 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und dann zwischen 100 ml Äther und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 40 ml 2n Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit konzentrieter Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl mit Äther wieder extrahiert. Das so isolierte   2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-4-phenyl-pyri-    din bildet ein neutrales Fumarat vom Smp.   1711730.   



   Beispiel 24
Eine Lösung von 48 g   2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazoli-    dinyl-(5')]-methoxy-3-chlor-pyridin in 200 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst.



  Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, aus welchem durch Zusatz einer Lösung von Salzsäure in Methanol bis pH 2-3 das   2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-    propoxy)-3-chlor-pyridin als Hydrochlorid isoliert wird. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton bei   167-169".   



   Beispiel 25
Eine Lösung von ca. 35 g 4-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-methyl-pyridin in 100 ml Äthanol wird mit 60 ml 4n Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raum temperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.



   Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels er hält man ein gelbes Öl, das im Kugelrohr bei   145 /0,02    Torr destilliert wird. Das so erhaltene 4-(3'-Isopropylamino-2' hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin wird mit der äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Isopropanol versetzt. Es kristallisiert so das saure Fumarat vom Smp.   167-169 .   



   Beispiel 26
32 g rohes   2-[(3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidin-5'-yl-      methoxy]-3-chlor-5-[(tetrahydropyran-2'-yloxy)-methyl]-    pyridin wird in 250 ml 2n Schwefelsäure gelöst, die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit
100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingedampft, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit je 150 ml Methylenchlorid dreimal extrahiert.



  Das nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene   3-Chlor-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-prop-    oxy)-5-hydroxymethyl-pyridin destilliert im Kugelrohr bei    170-180 /0,04    Torr als farbloses Öl und bildet ein neutrales Fumarat vom Smp.   205-207     (aus Methanol).



   Beispiel 27
Eine Lösung von 45 g rohem 3-Methyl-2-{[2-phenyl-3   (4-phenyl-2-butyl)-oxazolidin-5-yl]-methoxy}-pyridin    in 200 ml Äthanol wird mit 120 ml 4n Salzsäure während 3 Stunden bei   20     analog Beispiel 14 hydrolysiert und aufgearbeitet.



  Durch Kugelrohr-Destillation bei   140-150 /0,04    Torr erhält man das   2-[2'-Hydroxy-3' -(1-methyl-3-phenyl-propyl-      amino)-propoxy]-3-methyl-pyridin    als hellgelbes Öl.



   Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 31,1 g   2-Phenyl-3-(1-phenyl-3-butyl)-5-hydroxyme-    thyl-oxazolidin, gelöst in 150 ml Dimethylformamid, werden mit 6,5 g Natriumhydrid-Dispersion (55 %) und anschliessend mit 34,4 g 2-Brom-3-methyl-pyridin während 18 Stunden umgesetzt. Man erhält so das rohe 3-Methyl-3-{[2-phenyl-3 (4-phenyl-3   -butyl) -oxazolidin-5-yl] -methoxy) -pyridin.   



   Beispiel 28
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 9,4 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-(2'-methoxyäthoxy)pyrazin   3-(2'-Methoxyäthoxy)-2-(3'-isopropylamino-2'-    hydroxypropyloxy)-pyrazin. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol Aceton, Smp.



     120-121".   



   Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-3-(2'-methoxyäthoxy)-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden: 14,9 (0,1 Mol) 2,3-Dichlorpyrazin und 30 g (0,5 Mol) Äthylenglykolmonomethyläther werden in 150 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und bei   0-5"    C portionenweise mit 4,8 g (0,1 Mol) einer 50% Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Anschliessend wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Eiswasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

 

  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält   2-Chlor-3-(2'-methoxyäthoxy)-pyrazin, Kp. 74 /0,003 Torr, nD22: 1,5118.   



   :1,5118.



   Beispiel 29
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 10,7 g (0,05 Mol)   2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-    pyrazin und 15,5 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-3-(1-phenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin 2-[3'-(1-Phenyl-3-butylamino) -2' -hydroxy-propyloxy] -3 -morpholinyl-5-methyl-pyra  zin, und daraus mit 2,25 g Fumarsäure aus Methanol/Aceton   das Fumarat, Smp. 134-136 .   



   Beispiel 30
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 11,1 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin und 13,2 g (0,06 Mol) 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl    oxazolidin, 3 -Phenyl-thio-2- (3' -isopropylamino-2' -hydroxy-    propyloxy)-pyrazin, Smp.   70710,    kristallisiert aus Äther Petroläther.



   Das daraus hergestellte Fumarat kristallisiert aus Isopropanol, Smp.   167-169 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethylat in 200 ml Äthanol lässt man nacheinander 22 g (0,2 Mol) Thiophenol und 29,8 g (0,2 Mol) 2,3-Dichlorpyrazin zutropfen und rührt 1 Stunde. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf   0",    saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Äthanol und Wasser. Nach Trocknen erhält man 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin, Smp.   100-111".   



   Beispiel 31
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 8,2 g (0,05 Mol) 2,3-Dichlor-5-methyl-pyrazin, 11 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und 3,4 g einer 50 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl,   2-Chlor-3 -(3' -isopropylamino-2'-hydroxy-pro-    pyloxy)-5-methyl-pyrazin, Smp.   109-110 ,    kristallisiert aus Benzol. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp.   164-165".   



   Beispiel 32
8,5 g 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-[3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 25 ml   1n    Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 13 ml 2n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält das 5-(N-Hexylcarbamoyl 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyrimidin als farblose Kristalle vom Smp.   114-115 .    Dessen in Aceton hergestelltes Hydrogenoxalat schmilzt bei   149-150 .   



   Beispiel 33
9,0 g 2-Dimethylamino-5-carbäthoxy-4(6)-[3'-isopro   pyl-2' -phenyloxazolidinyl- [(5' )]-methoxypyrimidin    werden in 45 ml   1n    Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 23 ml 2n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in wenig Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2,9 g Oxalsäure in Aceton versetzt.

  Man erhält das 2-Dimethylamino-5   carbäthoxy-4(6)-(3 '-isopropylamino-2' -hydroxypropoxy)-    pyrimidinoxalat, welches aus Methanol-Aceton umkristalli   siertwird.    Smp.   155-156 .   



   Beispiel 34
7,0 g 5-(2-Methoxyäthyl)-2-[3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 24 ml   1n    Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 12 ml 2n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in wenig Isopropanol gelöst, mit einer Lösung von 2,3 g Fumarsäure in 30 ml Isopropanol versetzt und anschliessend das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Der erhaltene Sirup wird mit Aceton verdünnt, worauf das   5-(2-Methoxyäthyl) -2- (3' -isopropyl-    amino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hydrogenfumarat kristallisiert.

  Smp.   103-104     nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton.



   Beispiel 35
4,9 g   5-Methylthiomethyl-2- [3' -isopropyl-2' -phenyl-    oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 25 ml   1n    Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 13 ml 2n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in wenig Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 0,7 g Fumarsäure in 10 ml Isopropanol versetzt, worauf das 5-Methylthiomethyl   2- (3' -isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hy-    drogenfumarat kristallisiert. Smp.   142-143"    nach Umkristallisation aus Isopropanol.



   Beispiel 36
20,5 g 5-Äthyl-4(6)-[3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 75 ml   1n    Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 38 ml 2n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl liefert aus Cyclohexan das   5-Äthyl-4(6)- (3' -isopropylamino-2'    -hydroxypropoxy)-pyrimidin als farblose Kristalle vom Smp.   56-58".    Dessen in Isopropanol hergestelltes Hydrogenfumarat schmilzt bei 136 bis   1370.   



   Beispiel 37
Ein Gemisch von 0,3 g   3-[(3-Isopropyl-oxazolidin-2-on-      5-yl)-methoxy]-6-methyl-pyridin-1-oxid,    30 ml Äthanol, 1,0 g Natriumhydroxid und 1 ml Wasser wird 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und in Äthylacetat gelöst. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, welches aus Äther kristallisiert. Nach zwei weiteren Kristallisationen aus Äther schmilzt das 3-(2'   Hydroxy-3 -isopropylamino-propoxy) -6-methyl-pyridin- 1-    oxid bei   87-89 .   



   Beispiel 38
5,4 g   2-Methylmercapto-4- [3' -isopropyl-2' -phenyl-oxa-      zolidinyl-(5')j-methoxypyrimidin    werden in 20 ml in Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 10 ml 2n Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl liefert aus Tetrachlormethan das kristalline 2-Methylmercapto-4(6)-[3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy]-pyrimidin vom Smp.   8283".   

 

   Beispiel 39
40 g rohes   2-([3' -tert.-Butyl-2' -phenyl-oxazolidinyl-      (5' )]-methoxy}-3 -äthoxy-6-methyl-pyridin    werden in 150 ml  2n Schwefelsäure 2 Stunden bei   20-30     gerührt. Die Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, die wässrige Phase abgetrennt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Extraktion der alkalischen Phase mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels ergeben 25 g eines gelben Öls, das im Kugelrohr bei   110-115 /0,02    Torr destilliert. Das so erhaltene   3 -Äthoxy-2-(3'    -tert.-butylamino-2' -hydroxy-propoxy) 6-methyl-pyridin ergibt mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp.   169-170"    (aus Methanol-Aceton).



   Den Ausgangsstoff kann man auf folgende Weise herstellen:
Eine Lösung von 17,1 g 3-Äthoxy-2-chlor-6-methyl-pyridin und 25,8 g   5Hydroxymethyl3-tert.-butyl-2-phenyloxazoli-    din in 300 ml Hexamethylphosphorsäureanhydrid wird während 11/2 Stunden bei   0-5"    mit 4,8 g Natriumhydrid-Dispersion (55 %) portionenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 2 Stunden bei   20-30     und 16 Stunden bei   70"    gerührt, anschliessend auf Eiswasser gegossen und das 2-{[3'    tert. -Butyl-2' -phenyl-oxazolidinyl- (5')] -methoxy} -3 -äthoxy-    6-methyl-pyridin mit ca. 500 ml Äther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende ölige Rohprodukt wird als solches weiterverwendet.



   Beispiel 40
44,7 g 2,3-Dichlorpyrazin und 70,5 g 2-Phenyl-3-tert.butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin werden in 300 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. In diese Lösung werden bei   0-5"    C unter Rühren während 1 Stunde 13,1 g einer
55 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin eingetragen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte wer den im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der ölige Rückstand in 300 ml 2n Schwefelsäure aufgenommen, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Äther ausge schüttelt. Die wässrige Phase wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol-Äther (1: 1) ausgeschüttelt.

  Die Benzol-Äther-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum einge dampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkri stallisiert; man erhält das   3-Chlor-2-(3'-tert.-butyl-amino-       2'-hydroxy-l'-propyloxy)-pyrazin;    Smp.   105-106 .   



   Beispiel 41
1,6 g 5-Allyloxy-2-[3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidin yl-(5')]-methoxy-pyrimidin werden in 6 ml   1n    Salzsäure auf genommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Äther und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 3 ml 2n Natron lauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck ein gedampft. Die erhaltene ölige Rohbase wird in wenig Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Oxalsäure in 2 ml Ace ton versetzt, worauf das   5 -Allyloxy-2- (3' -isopropylamino-2' -    hydroxypropoxy)-pyrimidin-hydrogenoxalat kristallisiert, wel ches aus Methanol-Aceton umkristallisiert wird; Smp. 152 bis    153".   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Allyloxy-2-[3'isopropyl-2' -phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 0,13 g Natriumhydrid in 5 ml Dimethoxyäthan gibt man 1,2 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 1,2 g   5-Allyloxy-2-methylsulfonyl-pyrimi-    din, gelöst in 20 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 10 Stunden zum Sieden. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende ölige 5-Allyloxy-2-[3'-iso   propyl-2' -phenyloxazolidinyl- (5')] -methoxypyrimidin    ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Allyloxy-2-methylsulfonyl-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
4,5 g 5-Hydroxy-2-methylthiopyrimidin, 9,0 g Kaliumcarbonat und 3,9 g Allylbromid werden zusammen in 50 ml Aceton unter Rühren und Rückfluss 41/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende Öl liefert aus Petroläther das   5-ADyloxy-2-methyl-    thiopyrimidin, Smp.   41-42".   



   3,5 g 5-Allyloxy-2-methylthiopyrimidin werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 20 ml   20 %igem    Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 46 Stunden bei   20     wird die Lösung unter vermindertem Druck bei   20     eingedampft. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Äther das 5-Allyloxy-2-methylsulfonylpyrimidin, Smp.   66".   



   Beispiel 42
Eine Lösung von 31 g rohem 3-tert.-Butyl-5-(3-cyanpyridin-2-yloxymethyl)-2-phenyl-oxazolidin in 50 ml 2n Salzsäure lässt man 3-4 Stunden bei   20-30     stehen, extrahiert dann mit 100 ml Äther und stellt die wässrige Phase mit 30 ml konz. Natronlauge alkalisch ein. Das ausgefällte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel anschliessend abgedampft, wonach man 1-tert.-Butylamino-3-(3-cyan-pyridin-2-yloxy)-2-propanol erhält. Es bildet ein neutrales Fumarat, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol Dioxan-Wasser bei   228-230     schmilzt.

 

   Der Ausgangsstoff wird auf folgende Weise erhalten:
Eine Lösung von 24,4 g   3-tert.-Butyl-5-hydroxymethyl-    2-phenyl-oxazolidin in 100 ml Dimethylformamid wird portionenweise mit 4,2 g Natriumhydrid-Suspension versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei   40     gerührt, auf   20     abgekühlt und hierauf in 3 Portionen mit 12,0 g 2-Chlornicotinsäurenitril versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich hierbei auf   60 ;    es wird 2-3 Stunden gerührt, im Vakuum eingedampft, mit 30 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Äther extrahiert. Das durch Eindampfen der Ätherlösung erhaltene, rohe   3 -tert.-Butyl-5 -(3 -cyan-pyridin-2-yloxymethyl)-2-phe-    nyl-oxazolidin wird roh weiterverwendet. 



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula wherein
EMI1.1

Het is optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrimidinyl, optionally substituted pyrazinyl or substituted pyridyl,
R1 is hydrogen or methyl and
R2 is lower alkyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, carboxy-lower alkyl or functionally modified carboxy-lower alkyl, their N-oxides and salts of these compounds.



   Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.



   Lower alkyl radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and are, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or bound or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl at any point.



   Optionally substituted phenyl lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by optionally substituted phenyl groups. Particularly suitable phenyl substituents are lower alkyl, lower alkoxy groups, the trifluoromethyl radical and halogen atoms. Examples are 3-phenyl-n-propyl or, above all, benzyl and 2-phenylethyl.



   Carboxyniederalkylreste are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any place by carboxy, such as. B. 3-carboxy-n-propyl, 4-carboxy-n-butyl and especially carboxymethyl and 2-carboxyethyl.



   Functionally modified carboxy-lower alkyl is e.g. B.



  esterified carboxy-lower alkyl, amidated carboxy-lower alkyl or cyano-lower alkyl.



   Esterified carboxy-lower alkyl is e.g. B. carboxy-lower alkyl esterified with an aliphatic alcohol. The lower alkyl part of the esterified carboxy-lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a C atom that is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are, for. B. cycloalkanols, such as those with 3-7, especially 5-7 ring members, e.g. B. cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, the z.

  B. contain the above cycloalkyl parts, such as cyclopentyl-methanol, cyclohexyl, methanol, 2-cyclohexyl-ethanol and cycloheptyl-methanol, phenyl lower alkanols, such as 2-phenylethanol and benzyl alcohol, with phenyl radicals also substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above may be, and in particular lower alkanols, such as n-propanol, isopropanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy-lower alkyl is primarily methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl and 2-ethoxycarbonylethyl.



   Amidated carboxy-lower alkyl is substituted or unsubstituted carbamoyl-lower alkyl. The lower alkyl moiety of the amidated carboxy-lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms. Substituted carbamoyl has e.g. B. the formula -CONRsR6, wherein R5 is hydrogen or lower alkyl, R6 is lower alkyl or R5 and R6 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 3 to 7, especially 4-6, carbon atoms in the alkylene chain. Oxane-lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with in particular 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain.

  Thian lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain thian lower alkylene with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Aza-lower alkylene is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Amidated carboxy-lower alkyl is therefore primarily carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, 2- (N, N-diethylcarbamoyl) ethyl, pyrrolidinocarbonyl , 2-pyrrolidinocarbonylethyl, piperidinocarbonylmethyl, 2-piperidinocarbonylethyl, morpholinocarbonylmethyl, 2-morpholinocarbonylethyl, thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-thiomorpholinocarbonylethyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl, 6, 2- (2 'carbonocarbonylmethyl) -morpholinocarbonylthio-, 2- (2' carbonocarbonylmethyl) piperidinocarbonylmethyl, 2-morpholinocarbonylthio-, 2- (2 'carbonocarbonylmethyl), piperidinocarbonylmethyl 6, 2- (2' carbonocarbonylmethyl) -Piperazinocarbonylethyl,

   N'-methylpiperazinocarbonylmethyl, 2- (N'-methylpiperazino) carbonylethyl, N '- (ss -hydroxyethyl) -piperazinocarbonylmethyl or 2- [N' - (ss-hydroxyethyl) -piperazino] carbonylethyl.



   Cyanoniederalkyl has preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part and is z. B.



  3-cyano-n-propyl, 4-cyano-n-butyl, 5-cyano-n-pentyl and especially 2-cyanoethyl and cyanomethyl.



   Het is optionally substituted pyrazinyl of the formula
EMI1.2
 or optionally substituted pyrimidinyl of the formula
EMI1.3
 or optionally substituted pyridazinyl of the formula
EMI1.4
 wherein
R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acylamino lower alkenyl and
R4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, lower alkylthio-lower alkoxy, lower alkylenimino, hydroxy-lower alkyleneimino, oxane-lower alkylene-amino, acino-lower-alkylene-amino, azo-lower-alkylene-amino, acino-lower-alkylamino, azo-lower-alkyl

   or identical substituted pyridyl of the formula
EMI2.1
 wherein
Rs halogen, cyano, nitro, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower-alkylthio-lower alkyl, lower alkenyloxy, lower-alkylthio, lower-alkylthione-lower-alkino, lower-alkylthio-lower-alkino-alkyl, lower-alkylthione-lower-alkino-alkyl, lower-alkylthio-lower, azo-lower-alkino-lower-alkyl, lower-alkylthio-lower, azo-lower-alkino-alkyl, lower-alkylthio-lower, azo-lower-alkino-lower-alkino-alkyl, lower-alkylthio-lower, azo-lower-alkyl , Acylamino lower alkyl, arylamino lower alkenyl or optionally substituted carbamoyl and n is 1, 2 or 3.



   The new compounds have valuable pharmacological properties. The main effect of the substituted pyridines, pyrazines and pyrimidines consists in a blockade of adrenergic receptors, which z. B. can be demonstrated as an inhibitory effect on the effects of known SS receptor stimulators in various organs: inhibition of isoproterenol tachycardia in the isolated guinea pig heart and isoproterenol relaxation in the isolated guinea pig trachea at concentrations of 0.001 to 3, czg / ml, inhibition of isoproterenol -Tachycardia and vasodilation in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 30 mg / kg i.v. v.

  The compounds mentioned either belong to the class of the non-cardioselective β-receptor blockers, d. H. They block the ß-receptors on the vessels or in the trachea in similar or even smaller doses or concentrations than the ß-receptors in the heart, or they belong to the class of so-called cardioselective ß-receptor blockers, i.e. H. they block the ss receptors of the heart in a dose or concentration range which does not yet cause a blockage of the ss receptors in the vessels or in the trachea. As an additional property, some of these connections have a so-called intrinsic sympathominetic activity (ISA), that is, these connections cause, in addition to the SS blockade (= main effect), a partial SS stimulation.

  The main effect of unsubstituted pyrazine and pyrimidine is to stimulate the adrenergic ss receptors, which z. B. on the heart can be proven as positive inotropic and positive chronotropic effects. The compounds mentioned increase the heart rate and myocardial contraction force in isolated guinea pig atria in concentrations of 0.01 to 3.0 μg / ml and in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.001 to 0.1 mg / kg iv. In concentrations which are significantly higher than those required for ß-stimulation, these compounds also have ß-receptor-blocking properties.

   2- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -pyrimidine and 2- (2'-Hydroxy-3'-isopropyla1irino-propoxy) -pyrazine differ, however, qualitatively clearly from known ß-receptor stimulators in that they are used on the anesthetized cat only at a dose of 1 mg / kg i. v. lower the arterial blood pressure, i.e. in a dose range that is significantly above that which is required for an increase in myocardial contraction force and heart rate. In the isolated guinea pig trachea, the compounds at a concentration of 10 μg / ml do not yet have a relaxing effect. Because of this property, these compounds can be referred to as cardioselective ß-receptor stimulators.



   The new compounds can therefore be used for the treatment of diseases of the cardiovascular system.



   The SS-receptor blockers can e.g. B. for the therapy of angina pectoris, hypertension and cardiac arrhythmias are used. The cardioselective preparations have the advantage over non-cardioselective preparations that in the doses required to block the SS receptors of the heart, no blockage of SS receptors in other organs is to be expected. The risk of unwanted side effects such as B. to trigger a bronchospasm is therefore very low. In contrast to the cardioselective preparations, the non-cardioselective preparations either block the SS receptors to the same degree in all organs or preferentially in certain organs (such as in the blood vessels).



   The SS-receptor stimulators can be used as cardiotonics for the treatment of heart muscle insufficiency (alone or in combination with other preparations such as cardiac glycosides). Compared to known β-receptor stimulators, these compounds have the following advantages: Due to the pharmacologically proven cardioselectivity, it can be expected that the myocardial contraction force will be increased without an undesired decrease in blood pressure at the same time. Furthermore, only an insignificant increase in the heart rate is to be expected because the reflex tachycardia that occurs as a result of a drop in blood pressure is eliminated. But they can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, especially pharmaceutically active compounds.



   For compounds of formula I in which Het is optionally substituted pyrazinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Ia
EMI2.2
 and the corresponding N-oxides, wherein
R1 and R2 have the same meanings as above,
R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acylamino lower alkenyl and
R4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, lower alkylthio-lower alkoxy, lower alkylenamino, hydroxy-lower alkylanamino, lower oxane-lower-alkyleneamino, acino-lower-alkylamino, lower-azo-lower-alkylamino, azo-lower-alkylamino, azo-lower-alkylamino, azo-lower-alkylamino, azo-lower-alkyleneamino, azo-lower-alkyleneamino, azo

 

   Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.



   Lower alkyl radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and are, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or bound or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl at any point.



   Hydroxynoweralkyl has in the lower alkyl part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.



  3-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-propyl, 1-methyl-2-hydroxy-ethyl or hydroxybutyl, hydroxybutyl, hydroxy-pentyl, hydroxyhexyl, hydroxyheptyl and especially hydroxy-methyl and 2-hydroxy-ethyl which is unbranched or bound or branched at any point.



   Lower alkenyl preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, such as vinyl, 2-methylvinyl, methallyl and especially allyl.



   Suitable substituents for optionally substituted phenyl are halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxymethyl, lower alkoxy and lower alkenyloxy. Optionally substituted phenyl is thus primarily phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, tolyl, methoxymethylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl and allyloxyphenyl.



   Lower alkoxy radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethoxy, propoxy, i-propoxy, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyloxy or especially methoxy bonded at any point.



   In the lower alkyl part of the lower alkoxy part, lower alkoxy lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially ethyl, and above all methyl. The lower alkyl part carrying the lower alkoxy part preferably has up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms. For example, lower alkoxy-lower alkyl is methoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 4-methoxy-n-butyl or, especially, 2-methoxyethyl and ethoxymethyl.



   Lower alkoxynideralkenyl are lower alkenyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted at any point by lower alkoxy.



  Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part. Lower alkoxy-lower alkenyl is thus preferably 2-methoxyvinyl, 2-ethoxyvinyl and especially 3-methoxyallyl and 3-ethoxyallyl.



   Lower alkenyloxy radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular with 3 or 4 carbon atoms, such as the methallyloxy or, above all, allyloxy radical.



   Niederalkoxyniederalkoxy has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.



  Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxy-ethoxy, 4-methoxy-n-butoxy and especially 3-methoxy-n-propoxy.



   Lower alkylthio radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-propylthio or especially methylthio.



   Lower alkylthio lower alkoxy radicals preferably each have up to 7 carbon atoms in the two lower alkyl parts, especially up to 4 carbon atoms each, such as. B. methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, propylthiomethoxy, 3-methylthiopropoxy, 3-ethylthiopropoxy, 3-propylthiopropoxy and especially 2-methylthioethoxy, 2-ethylthioethoxy and 2-propylthiopropoxy.



   Lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms, such as. B.



  Ethyl, propyl, i-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylamino or especially methylamino bound at any point.



   Di-lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl moieties. The two lower alkyl radicals are independent of one another and together with the nitrogen atom form radicals such as. B. diethyl, methylethyl, diethyl, dipropyl, dibutylamino or especially dimethylamino.



   Niederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, the lower alkylene part being branched or in particular straight-chain lower alkylene with in particular 3 to 7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are pyrrolidino or piperidino.



   Hydroxyniederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, the hydroxy-substituted lower alkylene part being branched or in particular straight-chain lower alkylene, with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are 4-hydroxypiperidino or 3-hydroxypyrrolidino.



   Oxane-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkyleneimino with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain. Morpholino, in particular, should be mentioned as an example.



   Thianiederalkylenimino is branched or in particular straight-chain thianiederalkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Examples are in particular thiomorpholino and 2,6-dimethylthiomorpholino.



   Aza-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain aza-lower alkyleneimino with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Examples are piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (ss -hydroxyethyl) -piperazino.



   Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.



   Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups.

  The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino.

 

   Acylamino lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by acylamino radicals. Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.



   Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups. The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals.

  Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxy carbonylamino and ethoxycarbonylamino.

  As examples of acylamino lower alkyl radicals are therefore above all acetyl aminomethyl, 2-acetylaminoethyl, benzoylaminomethyl,
2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-meth oxybenzoylaminoäthyl, Äthoxybenzoylaminomethyl, 2-Äthoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2- Chlorbenz- oylaminoäthyl, Phenylacetylaminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, Chlorphenylacetylaminomethyl, 2-Chlorphenylacetylaminoäthyl, methoxycarbonylaminomethyl , Ethoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl and 3-methoxycarbonylaminopropyl should be mentioned.



   Acylaminoniederalkenyl carries in the lower alkenyl part preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, while acylamino z. B. lower alkanoylamino, optionally substituted benzoylamino or optionally substituted phenyl-lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino. Examples of acylamino-lower alkenyl are, in particular, 2-acetylaminovinyl, benzoylaminovinyl, phenylacetylaminovinyl, 3-acetylaminoallyl, 3-benzoylaminoallyl, 3-phenylacetylaminoallyl and 3-methoxycarbonylaminoallyl.



   Halogen is fluorine, bromine and especially chlorine.



   For compounds of formula I in which Het is optionally substituted pyridazinyl, formula I represents e.g. B.



  Compounds of the general formula Ib
EMI4.1
 and the corresponding N-oxides in which Ro, R2, R3 and R4 have the same meanings as above.



   For compounds of formula I in which Het is optionally substituted pyrimidinyl, formula I represents e.g. B.



  Compounds of the general formula Ic
EMI4.2
 and the corresponding N-oxides, wherein
R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as above.



   For compounds of formula I in which Het is substituted pyridyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula 1 d
EMI4.3
 and the corresponding N-oxides, in which R1 and R2 have the above meanings, R5 halogen, cyano, nitro, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy, lower-alkenethyloxy,., lower alkyl , Lower alkylenimino, hydroxy-lower alkylenimino, oxaniederalkylenimino, thianiederalkylenimino, azaniederalkylenimino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, acylamino, acylamino-lower alkyl, acylamino-lower alkenyl or optionally substituted carbamoyl and n is 1,

   2 or 3 is.



   Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.



   Lower alkyl radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and are, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or bound or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl at any point.



   Hydroxynoweralkyl has in the lower alkyl part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.



  3-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-propyl, 1-methyl-2-hydroxy-ethyl or unbranched or branched or bonded at any point hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, hydroxyheptyl and especially hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl.



   Lower alkenyl preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, such as viynl, 2-methylvinyl, methallyl and especially allyl.



   Suitable substituents for optionally substituted phenyl are halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxymethyl, lower alkoxy and lower alkenyloxy. Optionally substituted phenyl is thus primarily phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, tolyl, methoxymethylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl and allyloxyphenyl.



   Lower alkoxy radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethoxy, propoxy, i-propoxy, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyloxy or especially methoxy bonded at any point.



   In the lower alkyl part of the lower alkoxy part, lower alkoxy lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially ethyl, and above all methyl. The lower alkyl part carrying the lower alkoxy part preferably has up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms. For example, lower alkoxy-lower alkyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 4-methoxy-n-butyl or especially 2-methoxyethyl and 2-ethoxyethyl.



   Lower alkoxy-lower alkenyl are lower alkenyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted at any point by lower alkoxy.



  Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part. Lower alkoxy-lower alkenyl is thus preferably 2-methoxyvinyl, 2-ethoxyvinyl and especially 3-methoxyallyl and 3-ethoxyallyl.



   Lower alkenyloxy radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular with 3 or 4 carbon atoms, such as the methallyloxy or, above all, allyloxy radical.



   Niederalkoxyniederalkoxy has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.



  Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 4-methoxy-n-butoxy and especially 3-methoxy-n-propoxy.



     Lower alkylthio lower alkoxy has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.



  Methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, 3-methylthiopropoxy, 4-methylthiobutoxy and in particular 2-methylthioethoxy, 2-ethylthioethoxy or 2- (n-propylthio) ethoxy.



   Lower alkylthio radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-propylthio or especially methylthio.



   Lower alkylthio lower alkyl has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.



  Methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 3-methylthiopropyl, 4-methylthiobutyl and especially 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl or 2- (n-propylthio) ethyl.



   Lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms, such as. B.



  Ethyl, propyl, i-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylamino or especially methylamino bound at any point.



   Di-lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl moieties. The two lower alkyl radicals are independent of one another and together with the nitrogen atom form radicals such as. B. diethyl, methylethyl, dipropyl, dibutylamino or especially dimethylamino.



   Niederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, the lower alkylene part being branched or especially straight-chain lower alkylene with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are pyrrolidino or piperidino.



   Hydroxyniederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, wherein the hydroxy-substituted lower alkylene part is branched or especially straight-chain lower alkylene, with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are 4-hydroxypiperidino or 3-hydroxypyrrolidino.



   Oxane-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkyleneimino with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain. Morpholino, in particular, should be mentioned as an example.



   Thianiederalkylenimino is branched or in particular straight-chain thianiederalkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Examples are in particular thiomorpholino and 2,6-dimethylthiomorpholino.



   Aza-lower alkylenimino is branched or, in particular, straight-chain aza-lower alkylenamino with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Examples are piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (ss-hydroxyethyl) -piperazino.



   Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.



   Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups.

  The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino.



   Acylamino lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by acylamino radicals. Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.



   Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups.

  The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B.



  n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino. Examples of Acylaminoniederalkylreste are therefore especially acetylamino-methyl, 2-Acetylaminoäthyl, benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Äthoxybenzoylaminomethyl, 2-Äthoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2 Chlorbenzoylaminoäthyl, Phenylacetylaminomethyl , 2-phenylacetylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl, 3-methoxycarbonylaminopropyl, methoxycarbonylaminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylaminoethyl and 2-ethoxycarbonylaminoethyl.



   Acylaminoniederalkenyl carries in the lower alkenyl part preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, while acylamino z. B. lower alkanoylamino, optionally substituted benzoylamino or optionally substituted phenyl-lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino. Examples of acylamino-lower alkenyl are, in particular, 2-acetylaminovinyl, benzoylaminovinyl, phenylacetylaminovinyl, 3-acetylaminoallyl, 3-benzoylaminoallyl, 3-phenylacetylaminoallyl and 3-methoxycarbonylaminoallyl.



   Optionally substituted carbamoyl, e.g. B.



  Carbamoyl, N-lower alkylaminocarbonyl with preferably up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, especially with up to 4 carbon atoms, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl with preferably up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, especially with up to 4 C atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkylenaminocarbonyl with preferably 4 to 8 ring members, especially with 3-7 ring members, hydroxy lower alkylenaminocarbonyl with preferably 4-8 ring members, especially with 3-7 ring members, oxaniederalkylenaminocarbonyl with preferably 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain, thianiederalkylenaminocarbonyl with preferably 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain, aza-lower alkylenaminocarbonyl with 4 or 5 carbon atoms in the azaalkylene chain.

  Optionally substituted carbamoyl is accordingly above all carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N, N- (di-n-propylamino) carbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 4-hydroxypiperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N'-methylpiperazinocarbonyl or N '- (ss-hydroxyethyl) -piperazinocarbonyl.



   Halogen is fluorine, bromine and especially chlorine.



   Of the compounds of type 1a, pyrazines of formula 1 are asa
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 and to highlight their corresponding pyrazine-N-oxides, where Rl and R3 have the above meanings,
R2a lower alkyl with up to 4 carbon atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl each with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl parts, carbamoyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts,

   Pyrrolidinocarbonyl lower alkyl, piperazinocarbonyl lower alkyl, N '-methylpiperazinocarbonyl lower alkyl, N' - (ss-hydroxyethyl) -piperazinocarbonyl lower alkyl, morpholinocarbonyl lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl lower alkyl, with up to 4-lower alkyl moieties in the lower alkyl moiety or in the lower alkyl moiety with up to 4-cyanogen-lower alkyl and
R4a hydrogen, hydroxy, lower alkyl with up to 7 C atoms, lower alkenyl with up to 7 C atoms, halogen, lower alkylamino with up to 7 C atoms, di-lower alkylamino with up to 7 C atoms in each of the lower alkyl parts, pyrrolidino, piperidino, 4-hydroxypiperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethylthiomorpholino, lower alkoxy with up to 7 carbon atoms, lower alkenyloxy with up to 7 carbon atoms, lower alkoxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts,

   Lower alkoxy-lower alkoxy with up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkylthio with up to 7 carbon atoms, lower alkylthio-lower alkoxy with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or lower alkoxycarbonylamino with up to 7 Mean carbon atoms in the lower alkyl part.



   Of the compounds of type Ib are pyridazines of the formula Iba
EMI6.2
  and to highlight their corresponding pyridazine N-oxides, wherein
R1, R2a, R3 and R4a have the above meanings.



   Of the compounds of type Ic, pyrimidines of the formula Ica are
EMI7.1
 and highlight their corresponding pyrimidine N-oxides, wherein
R1, R2a, R3 and R4a have the above meanings.



   Of the compounds of the type Id are pyridines of the formula Ida
EMI7.2
 and highlight their corresponding pyridine N-oxides, where
R1, R5 and n have the above meanings and
R2b lower alkyl with up to 4 C atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 C atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to 7 C atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 C atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl each with up to 4 C atoms in the lower alkyl parts, carbamoyl lower alkyl with up to 4 C atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 C atoms each in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 C atoms each in the lower alkyl parts,

   N'-methyl-piperazinocarbonyl-lower alkyl, N '- (ss-Hy droxyäthyl) -piperazino-carbonyl-lower alkyl, morpholinocarbonyl-lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl-lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl-lower alkyl with up to 7 C-atoms in the lower alkyl part or cyano-lower alkyl means with up to 4-part Cyanon-lower alkyl with up to 4-part alkyl .



   The new compounds are obtained by methods known per se by adding one bonded to the oxygen atom or one bonded to the oxygen atom and one to the nitrogen atom in a compound of the formula I which instead of the hydrogen atom of the hydroxyl group and optionally also instead of the hydrogen atom of the secondary amino group or a divalent radical bonded to the oxygen atom and the nitrogen atom, which can be split off by hydrolysis, or in a corresponding N-oxide or in a salt of these compounds, the radical bonded to the oxygen atom and, if present, also the radical bonded to the nitrogen atom or a hydrolytically splitting off the remainder bound together on the oxygen and nitrogen atom.



   Residues that can be split off by hydrolysis are, for example, acyl radicals, such as, if appropriate, functionally modified carboxyl groups, for example oxycarbonyl radicals, such as alkoxy carbonyl radicals, e.g. B. the tert-butoxycarbonyl radical or the ethoxycarbonyl radical, aralkoxycarbonyl radicals such as phenyl-lower alkoxycarbonyl radicals, e.g. B. a carbobenzoxy radical, halogen carbonyl radicals, e.g. B. the chlorocarbonyl radical, also arylsulfonyl radicals, such as toluenesulfonyl or bromobenzenesulfonyl radicals, and optionally halogenated, such as fluorinated, lower alkanoyl radicals, eg. B. the formyl, acetyl or trifluoroacetyl radical, or a benzoyl radical, or cyano groups or silyl radicals, such as tri-lower silyl radicals, e.g. B. the trimethylsilyl radical.



   As radicals on the hydroxyl group which can be split off by hydrolysis, there are in particular oxycarbonyl radicals and lower alkanoyl radicals or benzoyl radicals, such as. B. the above, into consideration.



   As radicals on the amino group which can be split off by hydrolysis, in addition to those mentioned, double-bonded radicals are also suitable, e.g. B. an alkylidene or benzylidene radical or a phosphoranylidene group, such as the triphenylphosphoranylidene group, in which case the nitrogen atom carries a positive charge.

 

   Residues on the hydroxyl group and the amino group which can be split off by hydrolysis are also divalent radicals, such as optionally substituted methylene. Any organic radicals can be used as substituents of the methylene radical, the type of substituent of a methylene radical being irrelevant for the hydrolytic cleavage.



  Suitable methylene substituents are, for. B. aliphatic or aromatic radicals such as lower alkyl, e.g. B. as mentioned above, aryl, e.g. B. phenyl or pyridyl. The hydrolysis can be carried out in the usual manner, in particular in a basic or preferably in an acidic medium, e.g. B.



  with mineral acids such as hydrochloric acid.



   Compounds with radicals which can be split off by hydrolysis are, for example, also compounds of the formula II a
EMI7.3
  nyl radicals and lower alkanoyl radicals or benzoyl radicals, such as. B. the above, into consideration.



   As radicals on the amino group which can be split off by hydrolysis, in addition to those mentioned, double-bonded radicals are also suitable, e.g. B. an alkylidene or benzylidene radical or a phosphoranylidene group, such as the triphenylphosphoranylidene group, in which case the nitrogen atom carries a positive charge.



   Residues on the hydroxyl group and the amino group which can be split off by hydrolysis are also divalent radicals, such as optionally substituted methylene. Any organic radicals can be used as substituents of the methylene radical, the type of substituent of a methylene radical being irrelevant for the hydrolytic cleavage. Suitable methylene substituents are, for. B. aliphatic or aromatic radicals such as lower alkyl, e.g. B. as mentioned above, aryl, e.g. B. phenyl or pyridyl. The hydrolysis can be carried out in the usual manner, in particular in a basic or preferably in an acidic medium, e.g. B.



  with mineral acids such as hydrochloric acid.



   Compounds with radicals which can be split off by hydrolysis are, for example, also compounds of the formula lid
EMI8.1

R1, R2, R5 and n have the above meanings and
Y stands for a carbonyl or thiocarbonyl radical.



   The hydrolysis is carried out in a conventional manner, e.g. B.



  in the presence of hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, such as. B. aqueous mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acid, or in the presence of basic agents, e.g. B. alkali hydroxides such as sodium hydroxide. Oxycarbonyl radicals, arylsulfonyl radicals and cyano groups can advantageously be cleaved off by acidic agents, such as by hydrohalic acid, in particular hydrobromic acid. It is particularly suitable for this. B. cleavage by means of aqueous hydrobromic acid, optionally mixed with acetic acid.



  Cyano groups are split off in particular by hydrobromic acid at an elevated temperature, as in boiling hydrobromic acid, according to the cyanogen bromide method (von Braun).



   Furthermore, z. B. a tert-butoxycarbonyl radical can be split off under anhydrous conditions by treatment with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid.



   In particular in the hydrolysis of compounds of the formula IId, acidic agents are used in a suitable manner.



   The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can bebzw in per se. of the formula Hb
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 or the formula II c
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   wherein
R1, R2, R3 and R4 have the above meanings and
Y stands for a carbonyl or thiocarbonyl radical.



   The hydrolysis is carried out in a conventional manner, e.g. B.



  in the presence of hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, such as. B. aqueous mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acid, or in the presence of basic agents, e.g. B. alkali hydroxides such as sodium hydroxide. Oxycarbonyl radicals, arylsulfonyl radicals and cyano groups can advantageously be cleaved off by acidic agents, such as by hydrohalic acid, in particular hydrobromic acid. It is particularly suitable for this. B. cleavage by means of aqueous hydrobromic acid, optionally mixed with acetic acid.



  Cyano groups are split off in particular by hydrobromic acid at an elevated temperature, as in boiling hydrobromic acid, according to the cyanogen bromide method (von Braun).



   Furthermore, z. B. a tert-butoxycarbonyl radical can be split off under anhydrous conditions by treatment with a suitable acid, such as trifluoroacetic acid.



   In particular in the hydrolysis of compounds of the formula IIa, IIb or IIc, acidic agents are used in a suitable manner.



   Furthermore, in a compound of the formula I, or in the corresponding pyridine-N-oxide, in which R1, R2, R5 and n have the above meanings and which have a removable radical on the nitrogen atom of the amino group and / or on the hydroxyl group, these (n ) Split off remainder (s).



   Residues that can be split off by hydrolysis are, for example, acyl radicals, such as, if appropriate, functionally modified carboxyl groups, for example oxycarbonyl radicals, such as alkoxycarbonyl radicals, e.g. B. the tert-butoxycarbonyl radical or the ethoxycarbonyl radical, aralkoxycarbonyl radicals such as phenyl-lower alkoxycarbonyl radicals, e.g. B. a carbobenzoxy radical, halocarbonyl radicals, e.g. B. the chlorocarbonyl radical, also arylsulfonyl radicals such as toluenesulfonyl or bromobenzenesulfonyl radicals, and optionally halogenated, such as fluorinated, lower alkanoyl radicals, eg. B. the formyl, acetyl or trifluoroacetyl radical, or a benzoyl radical, or cyano groups or silyl radicals, such as tri-lower alkylsilyl radicals, e.g. B. the trimethylsilyl radical.



   As radicals on the hydroxyl group which can be split off by hydrolysis, the above-mentioned, in particular, oxycarbo are converted into the free compound in a known manner, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.

  Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, fumaric or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylaminesulfonic acid.



   These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn liberating the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.



   The invention also relates to those embodiments of the process in which a reaction component is in the form of its salts.



   The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).



   Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.



   Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.



   For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.



   The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se by adding a (R3) (R4) -halopyridazine or -halopyrimidine or a (R3) n -halopyridine a compound III
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 converts, in which R1, R2 and Y have the above meanings.



   The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in mixture with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, ointments, creams or in liquid form as solutions (z. B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.

  If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using customary methods.



   The daily dose is about 40-150 mg in the case of a warm-blooded animal weighing about 75 kg.



   The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
10.7 g of 2-chloro-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazine and 16.6 g of 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidine are dissolved in 130 ml of hexamethylphosphoric triamide. 3.6 g of a 50% suspension of sodium hydride in paraffin oil are added to this solution over a period of 30 minutes with stirring at 0-5 ". The mixture is then stirred for 1 hour at 0-5" and 24 hours at room temperature. Then the reaction mixture is poured onto 500 ml of ice water and extracted with ether. The ether extracts are washed with water and evaporated in a water jet vacuum. The residue is taken up in 200 ml of 1N sulfuric acid and stirred for 15 hours at room temperature. Then the reaction mixture is extracted with ether.

  The acidic, aqueous phase is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. The residue crystallizes from ether-pentane. This gives 2- (3'-isopropylamino -2 '-hydroxypropoxy) 3-morpholinyl-5-methyl-pyrazine, F. 77-78 ".



   The hydrogen fumarate prepared therefrom with fumaric acid crystallizes from methanol-ether, F. 183-184 ".
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   The 2-chloro-3-morpholinyl5-methyl-pyrazine used as starting material can be prepared as follows:
16.3 g of 2,3-dichloro-5-methyl-pyrazine and 100 ml of morpholine are heated to 100 "for 6 hours. The reaction mixture is then diluted with 200 ml of ether and extracted again with water. The ethereal phase is dried over sodium sulfate and The residue is distilled in a water-jet vacuum, giving 2-chloro-3-morpholinyl-5-methylpyrazine, bp 166-167 / 15 Torr.



   Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 2- (3'-isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy) -3-allyloxypyrazine is obtained from 8.5 g of 2-chloro-3-allyloxypyrazine.



   The fumarate prepared therefrom with fumaric acid crystallizes from methanol-acetone, mp 149-150.
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   Example 3
A solution of 6.5 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazoli- dinyl- (5 ')] -methoxy-6-methoxypyridine in 40 ml of ethylene glycol dimethyl ether and 10 ml of ethanol are mixed with 20 ml of 2N hydrochloric acid and stirred for 2 hours at room temperature. The solution is then evaporated in vacuo and the residue is distributed between 30 ml of water and 50 ml of ether. The aqueous phase is made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted 3 times with 100 ml of ethyl acetate each time. After drying and evaporation, 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -6-methoxypyridine is obtained, the neutral fumarate of which melts at 140-141 "(recrystallized from methanol / acetone).
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   The oxazolidine required as starting material can be obtained in the following way:
3a) 4.9 g of 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidine are added to a suspension of 0.5 g of sodium hydride in 40 ml of ethylene glycol dimethyl ether. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 40-50 ", then 2.9 g of 2-chloro-6-methoxypyridine are added and the mixture is refluxed for 14 hours.

  The solution of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] -methoxy-6-methoxypyridine obtained in this way is hydrolyzed without isolating the product
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Example 4
7.4 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] methoxy-4-phenyl-pyridine are hydrolyzed as in Example 3 and give the 2- (3'-isopropylamino-2'- hydroxypropoxy) -4-phenyl-pyridine, the neutral fumarate of which melts at 171 to 173 (recrystallization from methanol / acetone)
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The 2- [3'-isopropyl-2 'phenyl-oxazolidinyl- (5') j-methoxy-4-phenyl-pyridine required as starting material is prepared from 4.7 g of 2-bromo-4-phenyl-pyridine analogously to Example 3a) manufactured.



   Example 5
6.8 g of crude 2- [3'-isopropyl-2 '-phenyl-oxazolidinyl- (5')] methoxy-5-nitropyridine are hydrolyzed as in Example 3, then brought to pH 9 with saturated sodium carbonate solution and the product continues as isolated in example 3. The 2- (3 '-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -5- nitropyridine of F. 117-123 "is obtained (recrystallized from isopropanol)
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The 2- [3'-isopropyl-2 'phenyl-oxazolidinyl- (5') j-methoxy-5-nitropyridine required as starting material is prepared analogously to Example 3a) from 3.2 g of 2-chloro-5-nitro-pyridine.



   Example 6
8 g of crude 4- [3 '-Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl- (5 ') j-methoxy-2-methylpyridine-1-oxide, dissolved in 50 ml of ethanol, are mixed with 20 ml of 2N hydrochloric acid and 2 to Stirred for 3 hours at room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is washed with 20 ml of ether. The part which is insoluble in the ether is dissolved in a minimum of water (approx. 5-10 ml), mixed with 4 ml of concentrated sodium hydroxide solution and extracted with chloroform (3x50 ml).



   The 4- (3 'isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -2-methyl-pyridine-1 oxide is obtained as a yellow-brown oil by evaporating off the chloroform.
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   The starting material is obtained in the following way:
6a) 9 g of 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidine, 6 g of 2-methyl-4-nitro-pyridine-1-oxide and 1.9 g of sodium hydride suspension (50% in paraffin oil) are in 35 ml of ethylene glycol dimethyl ether implemented analogously to Example 3a). After the solvent has evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of chloroform and washed with 10 ml of water or brine. Evaporation of the chloro form gives the crude 4- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] -methoxy-2-methyl-pyridine-1-oxide as a brown oil.



   Example 7
40 g of crude 2- [3 '-Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] -methoxy-3-methylpyridine, dissolved in 150 ml of ethanol, are hydrolyzed with 30 ml of 6N hydrochloric acid for 3 hours at 20 and analogously to example 3 worked up. This gives 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -3-methylpyridine, which distills in a bulb tube at 130-140 "/ 0.03 Torr and its fumarate melts (recrystallizes at 153-155 from methanol-acetone).
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   The 2- [3 "-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] -methoxy-3-methyl-pyridine used as starting material is obtained analogously to Example 3a) by reacting 27 g of 5-hydroxymethyl-3 - isopropyl-2-phenyl-oxazolidine, 17.2 g of 2-bromo-3-picoline and 4.8 g of sodium hydride suspension (55%) in 100 ml of dimethylformamide for 14 hours.



   Example 8
22 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] -methoxy-5-methyl-aminocarbonyl-pyridine are dissolved in 200 ml of ethanol and mixed with 30 ml of 6N hydrochloric acid for 3-4 hours hydrolyzed at 20 and worked up analogously to Example 3. The 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -5-methylaminocarbonyl-pyridine with a melting point of 118-120 is obtained in this way.
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   The starting material is obtained in the following stages:
42 g of 6-hydroxynicotinic acid are introduced into a suspension of 126 g of phosphorus pentachloride in 200 ml of toluene in the course of 1 hour. The reaction mixture is heated to boiling for 3 hours and then evaporated under reduced pressure. The crude, crystalline evaporation residue is dissolved in 200 ml of chloroform and added dropwise to 300 ml of a 16% solution of methylamine in absolute ethanol while cooling with ice. After the addition, the reaction mixture is stirred for a further 3 hours, then filtered and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 2N sodium carbonate solution and recrystallized from ethanol-ether. The 6-chloro-N-methylnicotinic acid amide isolated in this way melts at 149-151 ".



   Analogously to Example 3a), the 6-chloro-N-methylnicotinic acid amide with 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidine and sodium hydride in dimethylformamide to 2- [3 '-Isopropyl-2' -phenyl-oxazolidinyl- (5 ' ) j-methoxy-5-methyl-aminocarbonyl-pyridine reacted.



   Example 9
4.2 g of sodium hydride dispersion (55%) are placed in 150 ml of dimethoxyethane and, with stirring and introduction of nitrogen, dropwise with a solution of 24.3 g of 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidine in 50 ml of dimethoxyethane offset. The mixture is stirred at 45 "for 1.5 hours.



  After adding 19.96 g of 3-chloro-6-morpholinopyridazine, the reaction mixture is refluxed for 24 hours, then acidified at 20 with hydrochloric acid (15%) and stirred well for 2 hours. At 40, the dimethoxyethane is evaporated off in vacuo and the hydrochloric acid residue is extracted with ether. The acidic phase is made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The extract, washed with saturated sodium chloride solution and filtered through cotton wool, is evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 9/1).



   After recrystallization from methylene chloride / ether, the 3- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -6-morpholinopyridazine of the formula obtained melts
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 at 112-113.



   Example 10
12.5 g of 2- [3'-isopropyl-2 '-phenyl-oxazolidinyl- (5')] -methoxypyrimidine are taken up in 60 ml of 1N sulfuric acid. The mixture is heated to the boil for half an hour, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether, the water phase which has been separated off is treated with the amount of barium hydroxide solution required to neutralize the sulfuric acid and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo. The oil obtained is distilled in a bulb tube. After a slight forerun, the 2- (3 '-isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -pyrimidine is obtained at 140 / 0.05 Torr. as a colorless oily distillate. Its hydrogen oxalate melts at 181-182 (from acetone).
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   The 2- [3'-isopropyl 2 '-phenyl-oxazolidinyl- (5')] -methoxy-pyrimidine used as starting material can be prepared as follows:
10a) 11.0 g of 2-phenyl-3-isopropyl5-hydroxymethyl-oxazolidine are added to a suspension of 1.2 g of sodium hydride in 50 ml of dimethoxyethane and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Then 5.7 g of 2-chloropyrimidine, dissolved in 20 ml of dimethoxyethane, are added. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and then heated to boiling for 17 hours. The precipitated inorganic salt is then filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the oily 2- [3'-isopropyl-2 '-phenyl-oxazolidinyl- (5')] methoxypyrimidine that remains is processed further without further purification.



   Example 11
The following compounds can also be prepared in a manner analogous to that described in Examples 1-10:
1. 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -3-ethyl-thio-pyrazine,
2. 2- (3'-Isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy) -3- (4' hydroxy-piperidino) -pyrazine,
3. 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -3- (2'-methoxyethoxy) -pyrazine,
4. 2- (3 '-Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -3-morpholino-5- (2 '-methoxyethyl) -pyrazine,
5. 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -3-morpholino-5- (2'-methoxycarbonylaminoethyl) pyrazine.

 

   Example 12
In a manner analogous to that described in Examples 1 to 10, the following compounds can also be prepared: a) 3- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -2- (n-butylaminocarbonyl) pyridine, m.p. 65 -67, b) 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -3-propylpyridine, c) 3-ethoxy-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) pyridine, d) 2 - (3 '-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -3-nitro-pyridine, e) 3-dimethylamino-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -pyridine, f) 2- ( 3, -Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -4-methyl-pyridine, g) 2- (3'-isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy) -5-methoxypyridine,

   h) 2- (3'-Isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy) -5- (2'-methoxyethyl) -pyridine, i) 5-acetylamino-2- (3' 4sopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy) - pyridine, F. 139-141 ", j) 5-acetylaminomethyl-2- (3 '-isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -pyridine, k) 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy- propoxy) -5- (2'-methoxycarbonylaminoethyl) pyridine,
1) 2-chloro-3- (3 '-isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -pyridine, m) 4- (3 '-isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -3-methyl-pyridine, n) 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -3,5-dimethyl-pyridine.



   Example 13
In a manner analogous to that described in Examples 24-26, the following compounds can also be synthesized: 1. 2- (3-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -4-acetylamino-5-cyano-pyrimidine,
2. 2- (3-Isopropylamino-2 '-hydroxy-propoxy) -5- (2' methoxyethyl) -pyrimidine,
3. 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -5- (2'-methoxycarbonylaminoethyl) -pyrimidine,
4. 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -6-methylpyrimidine, 5. 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -5-phenyl-pyrimidine,
6. 3- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -6-methoxypyridazine, m.p. 115-116.



   7. 3- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -6-chloropyridazine, m.p. 98-99.



   Example 14
A solution of 34 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl- (5 ')] methoxy-4-methyl-pyridine in 200 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 4N hydrochloric acid and left to stand overnight at room temperature . The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 200 ml of water. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.



  After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which is distilled in a bulb tube at 120-130 "1 0.1 Torr. The 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -4 obtained in this way Half the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, is added to methylpyridine, the solution is evaporated in vacuo and acetone is added to crystallize the neutral fumarate of mp.



     136-139 ".



   Example 15
A solution of 40 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazoli- dinyl- (5)] - methoxy-5-methyl-pyridine in 200 ml of ethanol is treated with 60 ml of 4N hydrochloric acid and overnight at room temperature ditched. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 200 ml of water. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.



  After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which is distilled in a bulb tube at 120-130 "/ 0.1 Torr. The 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -5 thus obtained -methyl-pyridine crystallizes: m.p. 62-67 ". Half the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, is added, the solution is evaporated in vacuo and acetone is added. The neutral fumarate of melting point 149-151 "crystallizes in this way.



   Example 16
A solution of 35 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazoli- dinyl- (5 ')] - methoxy-6-methyl-pyridine in 200 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 4N hydrochloric acid and added for 1 hour Let stand room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 200 ml of water. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.



  After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained, which is distilled in a bulb tube at 1300 / 0.04 Torr. Half the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, is added to the 2- (3'-isopropylamino 2'-hydroxy-propoxy) -6-methyl-pyridine obtained, the solution is evaporated in vacuo and acetone is added.



  The neutral fumarate of melting point 164-165 "crystallizes in this way.



   Example 17
A solution of 40 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazoli- dinyl- (5 ')] - methoxy-3-ethoxypyridine in 200 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 4N hydrochloric acid and overnight at Let stand room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 200 ml of water. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which is distilled in a bulb tube at 130-140 "/ 0.03 Torr.

  Half the equivalent amount of fumaric acid dissolved in methanol is added to the 2- (3'-isopropylamino-2 'hydroxy-propoxy) -3-ethoxypyridine, the solution is evaporated in vacuo and methyl-ethyl-ketone is added . The neutral fumarate from melting point.



     142-144.



   Example 18
A solution of 30 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] - methoxy-3-chloro-5- (methylaminocarbonyl) pyridine in 260 ml of 2N sulfuric acid is 4 Stirred for hours at room temperature. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which crystallizes from ether.



  The 2- (3 '-isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -3-chloro-5- (methylaminocarbonyl) pyridine thus obtained melts at 1301320. Half the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, is added , the solution was evaporated in vacuo and acetone was added. The neutral fumarate of melting point 133-136 thus crystallizes.



   Example 19
A solution of 32 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ') j-methoxy-3-chloro-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridine in 260 ml of 2N sulfuric acid is 4 Stirred for hours at room temperature. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which crystallizes from ether. The 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-3-chloro-5-n-hexylaminocarbonylpyridine thus obtained melts at 1311320.

 

  Half the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, is added, the solution is evaporated in vacuo and acetone is added. The neutral fumarate of melting point 1701720 thus crystallizes.



   Example 20
A solution of 28 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazoli- dinyl- (5 ')] methoxy-5-cyano-pyridine in 260 ml of 2N sulfuric acid is left to stand for 4 hours at room temperature.



  This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which crystallizes from methylene chloride-ether. The 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -5-cyano-pyridine thus obtained melts at 124-126.



   Example 21
A solution of 25 g of crude 2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl- (5 ')] -methoxy-5- (2'-aminoethyl) pyridine in 150 ml of 4N sulfuric acid is reacted analogously to Example 18 and worked up. Crude 5- (2'-aminoethyl) 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) pyridine of sufficient purity for further reactions is obtained in this way. Pure product is obtained by bulb tube distillation at 140-150 / 0.005 Torr.



   Example 22
A solution of 24 g of 2- [3'-tert-butyl-2 '-phenyl-oxazolidinyl- (5')] -methoxy-3-ethoxy-pyridine in 100 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 4N hydrochloric acid and Left to stand for 2 hours at room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 100 ml of water. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with ether. After drying and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which is distilled in a bulb tube at 1300 / 0.03 Torr. Half the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, is added to the 2- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -3-ethoxy-pyridine obtained, the solution is evaporated in vacuo and butanone is added.

  The neutral fumarate of melting point 170-172 "crystallizes in this way, crystal conversion at 1611630.



   Example 23
5.2 g of 2- [(3 '-Isopropyl-oxazolidin-2' -one-5 '-yl) -methoxy] -4-phenyl-pyridine are added to a mixture of 70 ml of ethanol and 20 ml of 2N sodium hydroxide solution for 16 hours Boiled under reflux. The reaction mixture is evaporated in vacuo and then partitioned between 100 ml of ether and 20 ml of water. The organic phase is separated off and extracted with 40 ml of 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the separated oil is extracted again with ether. The 2- (2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy) -4-phenyl-pyridine isolated in this way forms a neutral fumarate with a melting point of 1711730.



   Example 24
A solution of 48 g of 2- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazoli- dinyl- (5 ')] - methoxy-3-chloropyridine in 200 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 4N hydrochloric acid and treated for 3 hours Let stand room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 200 ml of water.



  This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, an oil is obtained from which 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -3-chloro-pyridine is obtained by adding a solution of hydrochloric acid in methanol to pH 2-3 Hydrochloride is isolated. After recrystallization from methanol-acetone, it melts at 167-169 ".



   Example 25
A solution of about 35 g of 4- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] - methoxy-3-methyl-pyridine in 100 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 4N hydrochloric acid and 2 hours at Let stand room temperature. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in approx. 100 ml of water. This solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous phase is separated off, made strongly alkaline with concentrated potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.



   After drying and evaporation of the solvent, a yellow oil is obtained which is distilled in a bulb tube at 145 / 0.02 Torr. The 4- (3'-isopropylamino-2 'hydroxypropoxy) -3-methyl-pyridine obtained in this way is treated with the equivalent amount of fumaric acid, dissolved in methanol, the solution is evaporated in vacuo and isopropanol is added. The acidic fumarate of melting point 167-169 crystallizes in this way.



   Example 26
32 g of crude 2 - [(3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidin-5'-yl-methoxy] -3-chloro-5 - [(tetrahydropyran-2'-yloxy) -methyl] - pyridine is dissolved in 250 ml of 2N sulfuric acid dissolved, the solution left to stand for 4 hours at room temperature and then with
100 ml of ether extracted. The aqueous phase is evaporated to approx. 50 ml in vacuo, with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted three times with 150 ml of methylene chloride each time.



  The 3-chloro-2- (2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy) -5-hydroxymethyl-pyridine obtained after drying and evaporation of the solvent distilled in a bulb tube at 170-180 / 0.04 torr as colorless Oil and forms a neutral fumarate of m.p. 205-207 (from methanol).



   Example 27
A solution of 45 g of crude 3-methyl-2 - {[2-phenyl-3 (4-phenyl-2-butyl) oxazolidin-5-yl] methoxy} pyridine in 200 ml of ethanol is mixed with 120 ml of 4N hydrochloric acid hydrolyzed for 3 hours at 20 analogously to Example 14 and worked up.



  By Kugelrohr distillation at 140-150 / 0.04 torr, 2- [2'-hydroxy-3 '- (1-methyl-3-phenyl-propyl-amino) -propoxy] -3-methyl-pyridine is obtained as light yellow oil.



   The starting material can be prepared in the following way: a) 31.1 g of 2-phenyl-3- (1-phenyl-3-butyl) -5-hydroxymethyl-oxazolidine, dissolved in 150 ml of dimethylformamide, are 6.5 g of sodium hydride dispersion (55%) and then reacted with 34.4 g of 2-bromo-3-methyl-pyridine for 18 hours. The crude 3-methyl-3 - {[2-phenyl-3 (4-phenyl-3-butyl) oxazolidin-5-yl] methoxy) pyridine is obtained in this way.



   Example 28
In a manner analogous to that described in Example 1, 9.4 g (0.05 mol) of 2-chloro-3- (2'-methoxyethoxy) pyrazine 3- (2'-methoxyethoxy) -2- (3'- isopropylamino-2'-hydroxypropyloxy) pyrazine. The fumarate produced therefrom with fumaric acid crystallizes from methanol acetone, mp.



     120-121 ".



   The 2-chloro-3- (2'-methoxyethoxy) pyrazine used as the starting material can be prepared as follows: 14.9 (0.1 mol) 2,3-dichloropyrazine and 30 g (0.5 mol) ethylene glycol monomethyl ether are in 150 ml of hexamethylphosphoric acid triamide are dissolved and 4.8 g (0.1 mol) of a 50% suspension of sodium hydride in paraffin oil are added in portions at 0-5 "C. The mixture is then stirred for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then increased to 1 liter Pour ice water and shake out with ether, wash the ether extracts with water, dry over sodium sulfate and evaporate in a water jet vacuum.

 

  The residue is distilled in a high vacuum. 2-Chloro-3- (2'-methoxyethoxy) pyrazine is obtained, boiling point 74 / 0.003 Torr, nD22: 1.5118.



   : 1.5118.



   Example 29
In a manner analogous to that described in Example 1, 10.7 g (0.05 mol) of 2-chloro-3-morpholinyl-5-methylpyrazine and 15.5 g (0.05 mol) of 2-phenyl 3- (1-phenyl-3-butyl) -5-hydroxymethyl-oxazolidine 2- [3 '- (1-phenyl-3-butylamino) -2' -hydroxy-propyloxy] -3-morpholinyl-5-methyl-pyra zin, and from it with 2.25 g of fumaric acid from methanol / acetone the fumarate, melting point 134-136.



   Example 30
In a manner analogous to that described in Example 1, 11.1 g (0.05 mol) of 2-chloro-3-phenylthio-pyrazine and 13.2 g (0.06 mol) of 2-phenyl-3-isopropyl 5-hydroxymethyl oxazolidine, 3-phenyl-thio-2- (3 '-isopropylamino-2' -hydroxypropyloxy) -pyrazine, m.p. 70710, crystallizes from ether petroleum ether.



   The fumarate produced therefrom crystallizes from isopropanol, melting point 167-169.



   The 2-chloro-3-phenylthio-pyrazine used as starting material can be prepared as follows:
22 g (0.2 mol) of thiophenol and 29.8 g (0.2 mol) of 2,3-dichloropyrazine are added dropwise in succession to a solution of 10.8 g (0.2 mol) of sodium methylate in 200 ml of ethanol and the mixture is stirred 1 hour. The reaction mixture is then cooled to 0 ", the precipitated reaction product is filtered off with suction and washed with ethanol and water. After drying, 2-chloro-3-phenylthio-pyrazine, mp 100-111" is obtained.



   Example 31
In a manner analogous to that described in Example 1, 8.2 g (0.05 mol) of 2,3-dichloro-5-methyl-pyrazine, 11 g (0.05 mol) of 2-phenyl-3-isopropyl- 5-hydroxymethyl-oxazolidine and 3.4 g of a 50% strength suspension of sodium hydride in paraffin oil, 2-chloro-3 - (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy) -5-methyl-pyrazine, m.p. 109-110, crystallized from benzene. The fumarate produced therefrom with fumaric acid crystallizes from methanol-ether, mp 164-165 ".



   Example 32
8.5 g of 5- (N-hexylcarbamoyl) -2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl- (5 ')] methoxypyrimidine are taken up in 25 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is heated to boiling for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 13 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated water phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized from petroleum ether. 5- (N-Hexylcarbamoyl 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) pyrimidine is obtained as colorless crystals with a melting point of 114-115. The hydrogen oxalate of which, prepared in acetone, melts at 149-150.



   Example 33
9.0 g of 2-dimethylamino-5-carbethoxy-4 (6) - [3'-isopropyl-2 '-phenyloxazolidinyl- [(5')] methoxypyrimidine are taken up in 45 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is heated to the boil for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 23 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated aqueous phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The oil obtained is dissolved in a little acetone, and a solution of 2.9 g of oxalic acid in acetone is added.

  The 2-dimethylamino-5-carbethoxy-4 (6) - (3'-isopropylamino-2 '-hydroxypropoxy) -pyrimidine oxalate, which is recrystallized from methanol-acetone, is obtained. M.p. 155-156.



   Example 34
7.0 g of 5- (2-methoxyethyl) -2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl- (5 ')] methoxypyrimidine are taken up in 24 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is heated to the boil for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 12 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated water phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The oil obtained is dissolved in a little isopropanol, a solution of 2.3 g of fumaric acid in 30 ml of isopropanol is added and the solvent is then largely distilled off. The syrup obtained is diluted with acetone, whereupon the 5- (2-methoxyethyl) -2- (3'-isopropyl-amino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrimidine hydrogen fumarate crystallizes.

  M.p. 103-104 after recrystallization from methanol-acetone.



   Example 35
4.9 g of 5-methylthiomethyl-2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl- (5 ')] methoxypyrimidine are taken up in 25 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is heated to boiling for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 13 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated water phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The oil obtained is dissolved in a little isopropanol and treated with a solution of 0.7 g of fumaric acid in 10 ml of isopropanol, whereupon the 5-methylthiomethyl 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyrimidine-hydrogen fumarate crystallized. M.p. 142-143 "after recrystallization from isopropanol.



   Example 36
20.5 g of 5-ethyl-4 (6) - [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] methoxypyrimidine are taken up in 75 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is heated to the boil for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 38 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated aqueous phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The oil obtained gives 5-ethyl-4 (6) - (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -pyrimidine as colorless crystals with a melting point of 56-58 ". Its hydrogen fumarate, prepared in isopropanol, melts at 136-1370 .



   Example 37
A mixture of 0.3 g of 3 - [(3-isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl) methoxy] -6-methyl-pyridine-1-oxide, 30 ml of ethanol, 1.0 g of sodium hydroxide and 1 ml of water is refluxed for 6 hours with stirring. The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and dissolved in ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, an oil is obtained which crystallizes from ether. After two further crystallizations from ether, the 3- (2 'hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -6-methyl-pyridine-1-oxide melts at 87-89.



   Example 38
5.4 g of 2-methylmercapto-4- [3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5 ') γ-methoxypyrimidine are taken up in 20 ml of hydrochloric acid. The mixture is heated to the boil for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 10 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated aqueous phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The oil obtained gives the crystalline 2-methylmercapto-4 (6) - [3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy] -pyrimidine with a melting point of 8283 "from tetrachloromethane.

 

   Example 39
40 g of crude 2 - ([3 '-tert-butyl-2' -phenyl-oxazolidinyl- (5 ')] -methoxy} -3-ethoxy-6-methyl-pyridine are in 150 ml of 2N sulfuric acid for 2 hours at 20 -30. The solution is extracted with 50 ml of ether, the aqueous phase is separated off and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. Extraction of the alkaline phase with methylene chloride and evaporation of the solvent give 25 g of a yellow oil, which in the bulb tube at 110-115 / The 3-ethoxy-2- (3 '-tert-butylamino-2' -hydroxy-propoxy) 6-methyl-pyridine thus obtained gives a neutral fumarate with a melting point of 169 with half the equivalent amount of fumaric acid -170 "(from methanol-acetone).



   The raw material can be produced in the following way:
A solution of 17.1 g of 3-ethoxy-2-chloro-6-methyl-pyridine and 25.8 g of 5-hydroxymethyl-3-tert.-butyl-2-phenyloxazolidine in 300 ml of hexamethylphosphoric anhydride is for 11/2 hours at 0- 5 "with 4.8 g of sodium hydride dispersion (55%) in portions. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at 20-30 and 16 hours at 70", then poured onto ice water and the 2 - {[3 'tert. -Butyl-2 '-phenyl-oxazolidinyl- (5')] -methoxy} -3-ethoxy- 6-methyl-pyridine extracted with about 500 ml of ether. The oily crude product remaining after the ether has evaporated is used as such.



   Example 40
44.7 g of 2,3-dichloropyrazine and 70.5 g of 2-phenyl-3-tert-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidine are dissolved in 300 ml of hexamethylphosphoric triamide. In this solution, 13.1 g of a
55% suspension of sodium hydride entered in paraffin. The reaction mixture is then stirred for 15 hours at room temperature, then poured onto ice water and extracted with ether. The combined ether extracts were evaporated in a water jet vacuum, the oily residue was taken up in 300 ml of 2N sulfuric acid, stirred for 2 hours at room temperature and then shaken out with ether. The aqueous phase is diluted with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with benzene-ether (1: 1).

  The benzene-ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water-jet vacuum. The residue is crystallized from benzene petroleum ether; 3-chloro-2- (3'-tert-butyl-amino-2'-hydroxy-l'-propyloxy) pyrazine is obtained; M.p. 105-106.



   Example 41
1.6 g of 5-allyloxy-2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidin yl- (5 ')] - methoxypyrimidine are taken up in 6 ml of 1N hydrochloric acid. The mixture is heated to boiling for ten minutes, cooled, the benzaldehyde which has separated out is extracted with ether and 3 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the separated aqueous phase. The oily base which separates out is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The oily crude base obtained is dissolved in a little acetone and treated with a solution of 0.5 g of oxalic acid in 2 ml of acetone, whereupon the 5-allyloxy-2- (3 '-isopropylamino-2' - hydroxypropoxy) pyrimidine hydrogenoxalate crystallizes , wel Ches is recrystallized from methanol-acetone; 152 to 153 ".



   The 5-allyloxy-2- [3'isopropyl-2 '-phenyloxazolidinyl- (5')] methoxypyrimidine used as starting material can be prepared as follows:
1.2 g of 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidine are added to a suspension of 0.13 g of sodium hydride in 5 ml of dimethoxyethane and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then 1.2 g of 5-allyloxy-2-methylsulfonyl-pyrimidine, dissolved in 20 ml of dimethoxyethane, are added. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and then heated to boiling for 10 hours. The precipitated inorganic salt is then filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the oily 5-allyloxy-2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl- (5 ')] -methoxypyrimidine which remains is processed further without further purification.



   The 5-allyloxy-2-methylsulfonyl-pyrimidine used as starting material can be obtained as follows:
4.5 g of 5-hydroxy-2-methylthiopyrimidine, 9.0 g of potassium carbonate and 3.9 g of allyl bromide are heated to boiling together in 50 ml of acetone with stirring and reflux for 41/2 hours. The inorganic salts are filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oil that remains gives 5-ADyloxy-2-methylthiopyrimidine from petroleum ether, mp 41-42 ".



   3.5 g of 5-allyloxy-2-methylthiopyrimidine are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid, and 20 ml of 20% strength hydrogen peroxide are added. After 46 hours at 20, the solution is evaporated at 20 under reduced pressure. After crystallization from ether, the residue yields 5-allyloxy-2-methylsulfonylpyrimidine, mp 66 ".



   Example 42
A solution of 31 g of crude 3-tert-butyl-5- (3-cyanopyridin-2-yloxymethyl) -2-phenyl-oxazolidine in 50 ml of 2N hydrochloric acid is left to stand for 3-4 hours at 20-30, then extracted with 100 ml of ether and make the aqueous phase with 30 ml of conc. Alkaline sodium hydroxide solution. The precipitated oil is extracted with ethyl acetate and the solvent is then evaporated off, after which 1-tert-butylamino-3- (3-cyano-pyridin-2-yloxy) -2-propanol is obtained. It forms a neutral fumarate which, after recrystallization from methanol, dioxane-water, melts at 228-230.

 

   The starting material is obtained in the following way:
A solution of 24.4 g of 3-tert-butyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidine in 100 ml of dimethylformamide is mixed in portions with 4.2 g of sodium hydride suspension. The reaction mixture is stirred at 40 for 1 hour, cooled to 20, and 12.0 g of 2-chloronicotinonitrile are then added in 3 portions. The reaction mixture warms up to 60; it is stirred for 2-3 hours, evaporated in vacuo, treated with 30 ml of water and extracted with 200 ml of ether. The crude 3-tert-butyl-5 - (3-cyanopyridin-2-yloxymethyl) -2-phenyl-oxazolidine obtained by evaporation of the ether solution is used further raw.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbin dunzen der alloemeinen Formel EMI16.1 Het gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl oder substituiertes Pyridyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist, ihren N-Oxiden, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, welche an Stelle des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe und gegebenenfalls auch an Stelle des Wasserstoffatoms der sekundären Aminogruppe einen am Sauerstoffatom gebundenen bzw. je einen am Sauerstoffatom und am Stickstoffatom gebundenen bzw. Process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula EMI16.1 Het is optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted pyrimidinyl, optionally substituted pyrazinyl or substituted pyridyl, R1 is hydrogen or methyl and R2 is lower alkyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, carboxy-lower alkyl or functionally modified carboxy-lower alkyl, their N-oxides, and salts of these compounds, characterized in that in a compound of the formula I, which is used in place of the hydrogen atom of the hydroxyl group and optionally also in place of the Hydrogen atom of the secondary amino group one bonded to the oxygen atom or one bonded to the oxygen atom and one bonded to the nitrogen atom or einen zweiwertigen, am Sauerstoffatom und am Stickstoffatom gemeinsam gebundenen, mittels Hydrolyse abspaltbaren Rest trägt, oder in einem entsprechenden N-Oxid oder in einem Salz dieser Verbindungen, den am Sauerstoffatom gebundenen Rest und, falls vorhanden, auch den am Stickstoffatom gebundenen Rest oder einen am Sauerstoff- und am Stickstoffatom gemeinsam gebundenen Rest hydrolytisch abspaltet, und erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder die freien Verbindungen in ihre Salze überführt. carries a divalent radical bonded to the oxygen atom and the nitrogen atom, which can be split off by hydrolysis, or in a corresponding N-oxide or in a salt of these compounds, the radical bonded to the oxygen atom and, if present, also the radical bonded to the nitrogen atom or a radical Oxygen and the radical bonded to the nitrogen atom is split off hydrolytically, and the salts obtained are converted into the free compounds or the free compounds into their salts. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze vorliegt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that a reaction component is in the form of its salts. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia EMI17.1 und die entsprechenden N-Oxide, worin RX und R2 die gleichen Bedeutungen haben wie oben, R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl ist und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylanimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino ist, herstellt. 2. The method according to claim, characterized in that compounds of the general formula Ia EMI17.1 and the corresponding N-oxides, in which RX and R2 have the same meanings as above, R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acylamino lower alkenyl and R4 represents hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, lower alkylthio-lower alkoxy, lower alkylenimino, hydroxy-lower alkylanimino, oxane-lower alkylene-amino, acino-lower-alkylene-amino, azo-lower-anaminoamino, azo-lower-alkylene-amino, acino-lower-alkylene-amino, azo-lower-alkylene-amino, thian 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Iaa EMI17.2 und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide, worin R1 und R3 obige Bedeutungen haben, R2a Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbonylniederalkyl, Piperazinocarbonylniederalkyl, 3. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula Iaa EMI17.2 and their corresponding pyrazine N-oxides, wherein R1 and R3 have the above meanings, R2a lower alkyl with up to 4 carbon atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl each with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl parts, carbamoyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts, pyrrolidinocarbonyl lower alkyl, Piperazinocarbonyl lower alkyl, N'-Methylpiperazinocarbonylniederalkyl, N' -(ss- Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, und R4a Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 7 C Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen, Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, N'-methylpiperazinocarbonyl-lower alkyl, N '- (ss- hydroxyethyl) -piperazinocarbonyl-lower alkyl, morpholinocarbonyl-lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl-lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl-lower alkyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or cyano-lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, and with up to 4 carbon-lower alkyl atoms R4a hydrogen, hydroxy, lower alkyl with up to 7 C atoms, lower alkenyl with up to 7 C atoms, halogen, lower alkylamino with up to 7 C atoms, di-lower alkylamino with up to 7 C atoms in each of the lower alkyl parts, pyrrolidino, piperidino, 4-hydroxypiperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethylthiomorpholino, lower alkoxy with up to 7 carbon atoms, lower alkenyloxy with up to 7 carbon atoms, lower alkoxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, herstellt. Lower alkoxy-lower alkoxy with up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkylthio with up to 7 carbon atoms, lower alkylthio-lower alkoxy with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or lower alkoxycarbonylamino with up to 7 C atoms in the lower alkyl part means producing. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib EMI17.3 und die entsprechenden N-Oxide, worin R2, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, herstellt. 4. The method according to claim, characterized in that compounds of the general formula Ib EMI17.3 and the corresponding N-oxides in which R2, R2, R3 and R4 have the same meanings as above. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Iba EMI18.1 und ihre entsprechenden Pyridazin-N- Oxide, worin R1, R2a, R3 und R4a obige Bedeutungen haben, herstellt. 5. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula Iba EMI18.1 and their corresponding pyridazine N-oxides, wherein R1, R2a, R3 and R4a have the above meanings. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ic EMI18.2 und die entsprechenden N-Oxide, worin R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, herstellt. 6. The method according to claim, characterized in that compounds of the general formula Ic EMI18.2 and the corresponding N-oxides, wherein R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as above. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel ICa EMI18.3 und ihre entsprechenden Pyrimidin-N-Oxide, worin R1, R2a, R3 und R4a obige Bedeutungen haben, herstellt 8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 1 d EMI18.4 und die entsprechenden N-Oxide, worin R2 und R2 obige Bedeutungen haben, R5 Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, 7. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula ICa EMI18.3 and their corresponding pyrimidine N-oxides, wherein R1, R2a, R3 and R4a have the above meanings 8. The method according to claim, characterized in that compounds of the general formula 1 d EMI18.4 and the corresponding N-oxides, in which R2 and R2 have the above meanings, R5 halogen, cyano, nitro, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower-alkylthio-lower alkoxy, lower-alkeno-lower alkyl, lower-alkylthio-oxy, lower alkyl Lower alkylenimino, hydroxy-lower alkylenimino, oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist und n gleich 1, 2 oder 3 ist, herstellt. Thianiederalkylenimino, aza-loweralkylenimino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, acylamino, acylamino-lower alkyl, acylamino-lower alkenyl or optionally substituted carbamoyl and n is 1, 2 or 3. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ida EMI18.5 und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide, wobei R1, R5 und n obige Bedeutungen haben, und R2b Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, 9. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula Ida EMI18.5 and their corresponding pyridine-N-oxides, where R1, R5 and n have the above meanings, and R2b lower alkyl with up to 4 C atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 C atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to 7 C atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 C atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl each with up to 4 C atoms in the lower alkyl parts, carbamoyl lower alkyl with up to 4 C atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 C atoms each in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 C atoms each in the lower alkyl parts, N'-Methyl-piperazinocarbonylniederalkyl, N' -(ss-Hy- droxyäthyl)-piperazino-carbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, herstellt. N'-methyl-piperazinocarbonyl-lower alkyl, N '- (ss-hydroxyethyl) -piperazino-carbonyl-lower alkyl, morpholinocarbonyl-lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl-lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl-lower alkyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or with up to 4 cyano-lower alkyl atoms Lower alkyl part means producing. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mittels sauer reagierender Stoffe durchführt. 10. The method according to claim, characterized in that the hydrolysis is carried out by means of acidic substances. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mittels alkalisch reagierender Stoffe durchführt. 11. The method according to claim, characterized in that the hydrolysis is carried out by means of alkaline substances. 12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische in die Isomeren und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet. 12. The method according to claim, characterized in that isomer mixtures obtained are split into the isomers and / or racemates obtained into the optical antipodes. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes herstellt 13. The method according to claim, characterized in that a compound is produced in free form or in the form of a salt
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