Gegenstand des Hauptpatentes 556 839 ist ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N-unsubstituiertes Indol in einem Dimethylsulfoxydmedium mit einer Base behandelt und anschliessend mit einer Verbindung der Formel R-x (1) worin X ein sich bei der Reaktion abspaltbarer Rest ist und R einen Aralkyl-, Alkyl- oder Alkenylrest oder ein mit einer Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Alkoxy- oder Alkvlaminogruppe substituierter Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass auch mit andern Lösungsmitteln eine Reihe neuer und bekannter Indole in guten Ausbeuten hergestellt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N-unsubstituiertes Indol in einem dipolaren, aprotonischen Lösungsmittel mit einer tertiären Säureamidgruppe mit einer Base behandelt und anschliessend mit einer Verbindung der Formel 1.
Erfindungsgemäss wird so verfahren, dass man vor der Zugabe des den Rest R einführenden Mittels mit Hilfe von Basen, z.B. Alkalihydroxyden, das N-Alkalisalz des Indols herstellt und anschliessend das Mittel so dosiert zusetzt, dass die Temperatur vorzugsweise SO0C nicht überschreitet.
Es ist von Vorteil, dass möglichst wenig Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden ist. Deshalb werden die Basen vorzugsweise in nicht-wässeriger Lösung, in fester oder in möglichst konzentrierter Form zugesetzt. Zweckmässig wird das N-Alkalisalz direkt in der z.B. Dimethylformamid- oder Dimethylacetamid-Lösung hergestellt, in der anschliessend die Alkylierung oder Aralkylierung durchgeführt wird. Als Basen verwendet man Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, oder organische Basen, wie Tetramethylammoniumhydroxyd.
Man arbeitet vorteilhaft zwischen Raumtemperatur und 50"C. Um die Reaktionszeit kurz zu halten ist es unter Umständen günstig, einen Überschuss an Alkylierungsmittel einzusetzen. Dieser liegt vorzugsweise in der Grössenordnung von 0 bis 50%.
Als Verbindungen, welche nach der erfindungsgemässen Methode am Stickstoff substituiert werden können, kommen vor allem Indole in Betracht, welche mit niedrigmolekularen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Alkoxyresten oder mit Arylresten oder Halogenatomen substituiert sind. Unter Arylresten sind im besondern Reste der Benzolreihe, wie Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl- und Methoxyphenylreste gemeint.
Beispiele solcher Indole sind:
2-Methylindol,
2-Äthylindol,
2-Phenylindol,
2-Tolylindol,
2,3-Dimethylindol,
2-Methyl-5-äthoxyindol,
2-Methyl-5-methoxyindol.
Als Alkylierungsmittel werden vor allem Benzyl- oder Alkyl- und Alkenylhalogenide mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen verwendet. Die Alkylreste können substituiert sein, z.B.
mit Carboxyl-, Hydroxy-, niedrigmolekularen Alkoxy-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonylresten. Mit niedrig oder niedrigmolekular sind Verbindungen mit 1 bis 4 C-Atomen gemeint.
Als Beispiele von Alkylierungsmitteln seien genannt: Äthylbromid,
Allylchlorid,
Benzylchlorid, n-Propylbromid,
Isopropylbromid, n-Butylbromid, n-Pentylbromid, n-Hexylbromid, n-Heptylbromid, n-Octylbromid, n-Nonylbromid, n-Decylbromid, n-Dodecylbromid,
Stearylbromid,
Chloressigsäureäthylester,
Bromessigsäuremethylester,
Methansulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäureäthylester,
Dimethylsulfat.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Farbstoffzwischenprodukte. Man verwendet sie insbesondere zur Herstellung von Farbstoffbildern. Solche erhält man z.B. durch Kondensation von 2 Mol Indol mit einem Mol des Anhydrids einer aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäure.
Auf diese Weise erhält man Produkte, mit denen man nach an sich bekannten Verfahren druckempfindliches Registriermaterial herstellen kann. Als besonderer Vorteil ist zu erwähnen, dass die mit solchen Farbstoffbildnern erzeugten Bilder mit allen üblichen Verfahren kopiert werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten Indole sind, soweit sie in l-Stellung Alkyl- oder Alkenylreste, die mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder die mit Halogen, Hydroxy Cyano-, Carboxy-, niedrigen Alkoxy-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen substituiert sind, tragen, in der Literatur noch nicht beschrieben und werden deshalb ebenfalls beansprucht. Die aus diesen neuen Indolen und einem aromatischen Dicarbonsäureanhydrid erhältlichen Farbstoffbildner zeichnen sich durch besonders gute Löslichkeitseigenschaften aus.
Beispiele solcher Verbindungen sind:
1 -Allyl-2-methyl-indol,
1 -Isopropyl-2-methyl-indol,
I -n-Propyl-2,3 -dimethyl-indol,
1 -n-Butyl-2-methyl-indol,
1 -Isobutyl-2-methyl-indol,
1 -n-Pentyl-2-methyl-indol,
1 -n-Hexyl-2-methyl-indol,
1 -n-Heptyl-2-methyl-indol,
1 -n-Octyl-2-äthyl-indol,
1 -n-Decyl-2-methyl-indol,
1 -n-Dodecyl-2-methyl-indol,
1 -Stearyl-2-methyl-indol,
1 -(2'-Carbäthoxy)-äthyl-2-methyl-indol,
1 -(2'-Carbopropoxy)-äthyl-2-methyl-indol,
1 -n-Nonyl-2-methyl-indol, 1 -n-Butyl-2-methyl-S-methoxy-indol,
I -n-Octyl-2-methyl-indol, 1 -(p-Cyanoäthyl)-2-methyl-indol,
1 -(f3-Hydroxypropyl)-2-methyl-indol, 1 -(f3-Methoxycarbonyläthyl)-2-methyl-indol.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben wird, Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
131,2 Teile 2-Methylindol werden bei 45 bis 50 C in 400 Vol.-Teilen Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 144 Teilen festem Kaliumhydroxyd versetzt. Man rührt das Gemisch etwa 10 Minuten. Dann gibt man innerhalb von 1 Y2 Stunden 268 Teile Äthylbromid zu, wobei die Zugabe so dosiert wird, dass die Temperatur 500C nicht überschreitet. Eventuell ist Kühlung notwendig.
Nach Beendigung der Zugabe von Äthylbromid rührt man das Gemisch bei 50 C während 12 Stunden. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Wenn alles 2-Methylindol umgesetzt ist, kühlt man das Gemisch auf ca. 25 C und trennt das ausgefallene Kaliumbromid durch Filtration ab. Man wäscht das Kaliumbromid mit 25 Vol.-Teilen Dimethylformamid und vereinigt die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat, welches hierauf unter Vakuum fraktioniert destilliert wird. Bei einem Druck von 18 mm Hg gehen zunächst bei 85 bis 86 C ca.
350 bis 400 Vol.-Teile Dimethylformamid über. Dann folgt eine Fraktion von mit Dimethylformamid verunreinigtem Produkt, welche bei 86 bis 1490C siedet, und schliesslich erhält man 127 bis 142 Teile des bei 149 bis 151 0C siedenden l-Äthyl-2-methyl-indols (80 bis 90% der Theorie).
Das zurückgewonnene Dimethylformamid wird zusammen mit der mit Dimethylformamid verunreinigten Fraktion in den folgenden Ansätzen als Lösungsmittel verwendet. Auf diese Weise gewinnt man aus den zweiten und den weiteren Ansätzen jeweils 140 bis 150 Teile reines 1 -Äthyl-2-methyl- -indol (Kp10 : 126 , nD20: 1,5860), was 90 bis 95% der Theorie entspricht.
Verwendet man anstelle von Äthylbromid eine äquivalente Menge eines Alkylbromides mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, so trennt sich das alkylierte Indol vom Dimethylformamid und es bildet sich ein zweiphasiges Reaktionsgemisch, aus welchem die Schicht, die aus dem alkylierten Indol besteht, in einem Scheidetrichter abgetrennt wird. Das rohe Produkt wird mit Wasser gewaschen. Eine weitere Reinigung, z.B. durch Destillation, ist nicht notwendig. Die Ausbeuten betragen auf diese Weise 95 bis 100% der Theorie.
Verwendet man anstelle von Dimethylformamid Dimethylacetamid, so erhält man auf analoge Weise l-Äthyl-2 -methyl-indol.
In analoger Weise erhält man aus 2-Methyl-indol und den in Tabelle I angegebenen Alkylierungsmitteln die im folgenden beschriebenen Verbindungen:
EMI2.1
TABELLE I Alkylierungsmittel R Fp, C Kp, C nD20 CH2 = CH-CN -CH2-CH2-CN 795 - 81 CH2 = CH-COOH -CH2-CH2-COOH 112-113 - - Cl-C3H7 -C3H7 - Kp14 155 Br-C4H9 -C4H9 - Kp14 163 - 165 Br-CsHll -C5Hll - Kp0,015 101 - 1020 1,5540 Br-C6H13 -C6H13 - Kp0,7 128 - 1330 1,5470 Br-C7H15 -C7H15 - Kp0,015 115-116 1,5370 Br-C8H17 -C8H,7 - Kp0,015 120- 1210 1,5300 Br-C9H19 -C9H19 - <RTI
ID=2.22> Kp0,02 136- 1370 1,5290 Br-C10H21 C10H21 - Kp0,02 137- 1380 1,5200 Br-C12H25 -C12H25 - Kp0,02 1630 1,5180 Br-C18H37 -C18H37 38 - 40 Kp0,01 291 - 222 Cl-CH2-CH = CH2 -CH2-CH = CH2 - Kp0,015 890 1,5886 Br-(CH2)10-COOH -(CH2)10-COOH - Kp0,02 184 - 186 1,5138 CH2 = CH-COOC2Hs -C2H4-COO-C2H5 - Kp0,02 1349 1,5589
Verwendet man anstelle von 2-Methylindol eine äquivalente Menge 2-Phenylindol und verfährt im übrigen in analoger Weise wie oben, so erhält man die folgenden Verbindungen:
:
EMI2.2
TABELLE II Alkylierungsmittel R Fp, C Kp, C nD20 C2H5-Br -C2H5 82- 830 C1H,-Br -C3H7 - Kp0,01 125 - 1270 1,6333 C+H9-Br -CsHD - Kp0,01 128- 1290 1,6199 CsH1l-Br -CsHll - Kp0,01 140- 1410 1,6127 C8H17-Br -C8H17 - Kp0,01 175 1,5858 C12H25-Br -C12H25 - Kp0,01 207 - 210 1,5700 C18H37-Br -C18H37 47 - 49 - C6H13-Br -C67H13 - Kp0,02 153 - 156 1,6028 C7H15-Br -C7H15 - Kp0,01 157 - 158 1,5937 C9H19-Br -C9H19 - Kp0,01 173 - 180 1,5839 C10H21-Br -C10H21 - Kp0,02 178 - 185 1,5792
In analoger Weise erhält man aus Indol die folgenden Verbindungen:
:
EMI3.1
TABELLE III Alkylierungs- p @@@@@ @@@@@@ mittel C2H5-Br -C2H5 Kpll 1170 1,5903 C4H9-Br -C4H9 Kp0,02 86 - 88 1,5659 C6H13-Br -C6H13 Kp0,02 105 - 108 1,5493 C8H17-Br -C8H17 Kp0,01 115 1,5376
Behandelt man in analoger Weise 5-Methoxyindol mit n-Butylbromid, so erhält man 1-n-Butyl-5-methoxy-indol (Kp0,01 : 103 - 1040, nD20: 1,5674).
The subject of the main patent 556 839 is a process for the preparation of N-substituted indoles, characterized in that a corresponding N-unsubstituted indole is treated in a dimethyl sulfoxide medium with a base and then with a compound of the formula Rx (1) wherein X is a Reaction is cleavable radical and R is an aralkyl, alkyl or alkenyl radical or an alkyl or alkenyl radical substituted with a carboxylic acid ester, carboxamide, alkoxy or alkvlamino group.
It has now been found that a number of new and known indoles can also be produced in good yields with other solvents.
The present invention thus provides a process for the preparation of N-substituted indoles, characterized in that a corresponding N-unsubstituted indole is treated in a dipolar, aprotic solvent with a tertiary acid amide group with a base and then with a compound of formula 1.
According to the invention, the procedure is such that before the addition of the agent introducing the radical R, with the aid of bases, e.g. Alkali hydroxides, which produces the N-alkali salt of indole, and then adds the agent in doses such that the temperature preferably does not exceed SO0C.
It is advantageous that as little water as possible is present in the reaction mixture. The bases are therefore preferably added in non-aqueous solution, in solid form or in the most concentrated form possible. The N-alkali salt is expediently used directly in the e.g. Dimethylformamide or dimethylacetamide solution produced, in which the alkylation or aralkylation is then carried out. The bases used are alkali hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, or organic bases, such as tetramethylammonium hydroxide.
It is advantageous to work between room temperature and 50 ° C. In order to keep the reaction time short, it may be advantageous to use an excess of alkylating agent. This is preferably in the order of magnitude from 0 to 50%.
Particularly suitable compounds which can be substituted on nitrogen by the method according to the invention are indoles which are substituted with low molecular weight, preferably 1 to 4 carbon atoms, alkyl or alkoxy radicals or with aryl radicals or halogen atoms. Aryl radicals in particular mean radicals from the benzene series, such as phenyl, tolyl, chlorophenyl and methoxyphenyl radicals.
Examples of such indoles are:
2-methylindole,
2-Ethylindole,
2-phenylindole,
2-tolylindole,
2,3-dimethylindole,
2-methyl-5-ethoxyindole,
2-methyl-5-methoxyindole.
Benzyl or alkyl and alkenyl halides with up to 18 carbon atoms are mainly used as alkylating agents. The alkyl radicals can be substituted, e.g.
with carboxyl, hydroxy, low molecular weight alkoxy, alkylamino or alkoxycarbonyl radicals. With low or low molecular weight compounds with 1 to 4 carbon atoms are meant.
Examples of alkylating agents include: ethyl bromide,
Allyl chloride,
Benzyl chloride, n-propyl bromide,
Isopropyl bromide, n-butyl bromide, n-pentyl bromide, n-hexyl bromide, n-heptyl bromide, n-octyl bromide, n-nonyl bromide, n-decyl bromide, n-dodecyl bromide,
Stearyl bromide,
Ethyl chloroacetate,
Methyl bromoacetate,
Methanesulfonic acid methyl ester, p-toluenesulfonic acid ethyl ester,
Dimethyl sulfate.
The compounds obtained according to the invention are valuable dye intermediates. They are used in particular for the production of dye images. Such are obtained e.g. by condensation of 2 moles of indole with one mole of the anhydride of an aromatic 1,2-dicarboxylic acid.
In this way, products are obtained with which pressure-sensitive recording material can be produced by processes known per se. It should be mentioned as a particular advantage that the images produced with such dye formers can be copied with all conventional methods.
The indoles prepared according to the invention are, insofar as they carry alkyl or alkenyl radicals which contain more than 5 carbon atoms or which are substituted by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, lower alkoxy, alkylamino or alkoxycarbonylamino groups in the l-position not yet described in the literature and are therefore also claimed. The dye formers obtainable from these new indoles and an aromatic dicarboxylic acid anhydride are distinguished by particularly good solubility properties.
Examples of such connections are:
1-allyl-2-methyl-indole,
1 -isopropyl-2-methyl-indole,
I -n-propyl-2,3-dimethyl-indole,
1 -n-butyl-2-methyl-indole,
1 -isobutyl-2-methyl-indole,
1 -n-pentyl-2-methyl-indole,
1 -n-hexyl-2-methyl-indole,
1 -n-heptyl-2-methyl-indole,
1 -n-octyl-2-ethyl-indole,
1 -n-decyl-2-methyl-indole,
1 -n-dodecyl-2-methyl-indole,
1-stearyl-2-methyl-indole,
1 - (2'-carbethoxy) -ethyl-2-methyl-indole,
1 - (2'-carbopropoxy) -ethyl-2-methyl-indole,
1 -n-nonyl-2-methyl-indole, 1 -n-butyl-2-methyl-S-methoxy-indole,
I -n-octyl-2-methyl-indole, 1 - (p-cyanoethyl) -2-methyl-indole,
1 - (f3-hydroxypropyl) -2-methyl-indole, 1 - (f3-methoxycarbonylethyl) -2-methyl-indole.
In the following example, unless otherwise specified, the parts are parts by weight, the percentages are percentages by weight, and the temperatures are given in degrees Celsius.
example
131.2 parts of 2-methylindole are dissolved in 400 parts by volume of dimethylformamide at 45 to 50.degree. 144 parts of solid potassium hydroxide are added to the solution. The mixture is stirred for about 10 minutes. 268 parts of ethyl bromide are then added over the course of 12 hours, the addition being metered in such that the temperature does not exceed 50 ° C. Cooling may be necessary.
After the addition of ethyl bromide is complete, the mixture is stirred at 50 ° C. for 12 hours. The course of the reaction can be followed by thin layer chromatography. When all the 2-methylindole has reacted, the mixture is cooled to about 25 ° C. and the precipitated potassium bromide is separated off by filtration. The potassium bromide is washed with 25 parts by volume of dimethylformamide and the washing liquid is combined with the filtrate, which is then fractionally distilled under vacuum. At a pressure of 18 mm Hg, approx.
350 to 400 parts by volume of dimethylformamide. This is followed by a fraction of product contaminated with dimethylformamide, which boils at 86 to 1490C, and finally 127 to 142 parts of 1-ethyl-2-methyl-indole (80 to 90% of theory) which boil at 149 to 151 0C are obtained.
The recovered dimethylformamide is used together with the fraction contaminated with dimethylformamide as a solvent in the following batches. In this way, 140 to 150 parts of pure 1-ethyl-2-methyl-indole (bp10: 126, nD20: 1.5860) are obtained from the second and subsequent batches, which corresponds to 90 to 95% of theory.
If an equivalent amount of an alkyl bromide with at least 4 carbon atoms is used instead of ethyl bromide, the alkylated indole is separated from the dimethylformamide and a two-phase reaction mixture is formed, from which the layer, which consists of the alkylated indole, is separated off in a separating funnel. The crude product is washed with water. Further cleaning, e.g. by distillation, is not necessary. In this way, the yields are 95 to 100% of theory.
If dimethylacetamide is used instead of dimethylformamide, 1-ethyl-2-methylindole is obtained in an analogous manner.
In an analogous manner, the compounds described below are obtained from 2-methylindole and the alkylating agents given in Table I:
EMI2.1
TABLE I Alkylating Agents R Mp, C Kp, C nD20 CH2 = CH-CN -CH2-CH2-CN 795-81 CH2 = CH-COOH -CH2-CH2-COOH 112-113 - - Cl-C3H7 -C3H7 - Kp14 155 Br -C4H9 -C4H9 - Kp14 163 - 165 Br-CsHll -C5Hll - Kp0.015 101 - 1020 1.5540 Br-C6H13 -C6H13 - Kp0.7 128 - 1330 1.5470 Br-C7H15 -C7H15 - Kp0.015 115- 116 1.5370 Br-C8H17 -C8H.7 - Kp0.015 120-1210 1.5300 Br-C9H19 -C9H19 - <RTI
ID = 2.22> Kp0.02 136- 1370 1.5290 Br-C10H21 C10H21 - Kp0.02 137- 1380 1.5200 Br-C12H25 -C12H25 - Kp0.02 1630 1.5180 Br-C18H37 -C18H37 38 - 40 Kp0, 01 291-222 Cl-CH2-CH = CH2 -CH2-CH = CH2 - b.p. 0.015 890 1.5886 Br- (CH2) 10-COOH - (CH2) 10-COOH - b.p. 0.02 184 - 186 1.5138 CH2 = CH-COOC2Hs -C2H4-COO-C2H5 - b.p. 0.02 1349 1.5589
If an equivalent amount of 2-phenylindole is used instead of 2-methylindole and the rest of the procedure is analogous to the above, the following compounds are obtained:
:
EMI2.2
TABLE II Alkylating Agents R Fp, C Kp, C nD20 C2H5-Br -C2H5 82- 830 C1H, -Br -C3H7 - Bp 0.01 125-1270 1.6333 C + H9-Br -CsHD - Bp 0.01 128-1290 1 .6199 CsH1l-Br -CsHll - Kp0.01 140- 1410 1.6127 C8H17-Br -C8H17 - Kp0.01 175 1.5858 C12H25-Br -C12H25 - Kp0.01 207 - 210 1.5700 C18H37-Br -C18H37 47 - 49 - C6H13-Br -C67H13 - Kp0.02 153 - 156 1.6028 C7H15-Br -C7H15 - Kp0.01 157 - 158 1.5937 C9H19-Br -C9H19 - Kp0.01 173 - 180 1.5839 C10H21 -Br -C10H21 - Kp0.02 178 - 185 1.5792
In an analogous manner, the following compounds are obtained from indole:
:
EMI3.1
TABLE III alkylation p @@@@@ @@@@@@ medium C2H5-Br -C2H5 Kpll 1170 1.5903 C4H9-Br -C4H9 bp0.02 86 - 88 1.5659 C6H13-Br -C6H13 bp0.02 105 - 108 1.5493 C8H17-Br -C8H17 Kp0.01 115 1.5376
If 5-methoxyindole is treated with n-butyl bromide in an analogous manner, 1-n-butyl-5-methoxy-indole is obtained (boiling point 0.01: 103-1040, nD20: 1.5674).