Das Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-Derivate bzw. von Säureadditionssalzen hiervon, insbesondere den pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalzen. Die neuen Derivate sowie deren Säureadditionssalze bieten eine hervorragende analgetische Wirksamkeit bei geringer Toxizität. Das Patent betrifft auch die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen.
Die neuen 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-Derivate entsprechen der Formel I
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in welcher Y ein gesättigter oder ungesättigter niederaliphatischer zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest, wie der Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Vinylen-, Propenylen oder Butenylenrest ist. Als pharmakologisch brauchbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie z.B. die Hydrochloride, Sulfate und Nitrate sowie die Additionssalze mit organischen Säuren, wie die Acetate, Citrate, Methansulfonate, Fumarate, Maleate und Tartrate, zu nennen.
Die hervorragende analgetische Wirksamkeit der neuen 7-Methoxy-2,3 .dihydro-benzofuran-Derivate und der Säureadditionssalze hiervon zeigt sich anhand der Ergebnisse der im folgenden erläuterten Vergleichs-Tierversuche.
Die Versuche an Mäusen wurden unter Verwendung von [N- (y-Phenylpropyl)-aminomethyl]-7-methoxy- -dihydro- -henzofuranmalonat, im folgenden kurz als Verbindung A > bezeichnet, entsprechend der Formel Ia (Ia)
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einer für Säureadditionssalze der vorliegenden neuen 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-Derivate typischen Verbindung, und Pentazocin der Formel
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einer auf klinischem Gebiet viel verwendeten analgetischen Verbindung als Vergleichssubstanz, durchgeführt.
(A) Analgetische Wirkung bei Mäusen (a) Essigsäure-Strecktest
100 mg/kg bzw. 50 mg/kg der Verbindungen Ia und X wurden oral an Gruppen von Mäusen verabreicht. Jede Gruppe umfasste fünf Tiere mit Körpergewichten von 1725 g; 15 min nach der Verabreichung wurden 0,1 ml/10 g einer 0,5%gen wässrigen Essigsäure intraperitoneal injiziert und das Streckverhalten der Versuchstiere während 10 min beobachtet. Die so erhaltenen Werte sind in Tabelle I zusammengestellt, wobei z.B. die Angabe 100% eine vollständige Unterdrückung des Streckens bedeutet.
TABELLE
Orale Orale Verabreichung 100 100 100 mg/kg 50 mg/kg
Verbindung A 100% 60%
Pentazocin 20% 0% (b) Haffner-Methode bei Mäusen
Gruppen von jeweils fünf Mäusen wurden 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg der Verbindung A bzw. Pentazocin oral verabreicht. Jede Gruppe bestand aus fünf Tieren mit 17-25 g Körpergewicht.
Nach 10 min wurden die Schwänze der Versuchstiere an der Wurzel mit einer Arterienklemme eingeklemmt und die Klemmkraft bzw. die Druckwirkung so eingestellt, dass Stimulierung erfolgte. Das Verhalten der Tiere wurde dann dahingehend beobachtet, ob die Tiere sich zum eingeklemmten Schwanz hin umsahen oder nicht. Wenn alle Tiere einer Gruppe nicht nach hinten schauten, wurde daraus geschlossen, dass die von einer gegebenen Dosierung ausgelöste analgetische Wirkung vollständig war. Die Beobachtungsergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt, wobei die Angabe in Prozent direkt das Mass der durch die obigen Dosierungen der beiden Verbindungen verursachte Wirksamkeit aus Basis der vollständigen analgetischen Wirkung darstellen.
TABELLE II
Orale Verabreichung yerbindung 200 mg/kg 100 mg/kg
Verbindung A 40% 35%
Pentazocin 0% 0% (B) Akute Toxizität
Mäusen mit 17-25 g Körpergewicht wurden jeweils 200 mg der Verbindung A bzw. Pentazocin intraperitoneal injiziert.
Nach 24 Stunden wurde die Mortalität der Tiere festgestellt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
TABELLE III
Verbindung Mortalität
Verbindung A 60%
Pentazocin 100%
Die Bewertung der Ergebnisse der oben dargestellten
Vergleichsversuche an Mäusen zeigt, dass die neue Verbin dung A (Formel Ia) bei relativ niedriger Toxizität eine starke analgetische Wirkung zeigt und daher ein brauchbares Anal getikum ist.
Die neuen 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-Derivate der oben angegebenen Formel I werden erfindungsgemäss durch Umsetzung -von 2.Halogenmethyl-7-methoxy-2,3-di- hydro-benzofuran mit einem N-Phenyl-niederalkyl- oder -alkenylsubstituierten Amin entsprechend der folgenden sche-matischen Reaktionsgleichung hergestellt:
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In diesem Reaktionsschema bedeutet X ein Halogenatom, während Y die oben im Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung kann vorteilhaft dadurch bewirkt werden, dass äquimolare Anteile der Reaktionskomponenten verwendet werden, entweder ohne oder in Gegenwart von inertem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
Die Umsetzung kann reibungslos mit Hilfe üblicher säurebindender Mittel durchgeführt werden, wie z.B. tertiären Aminen, etwa Triäthylamin, Alkalihydroxyd oder Alkalibicarbonat. Die Zielverbindungen als freie Basen werden gewöhnlich als ölige Substanzen erhalten, die in an sich bekannter Weise in die entsprechenden kristallinen Säure additionssalze umgewandelt werden können.
Die folgenden Beispiele erläuten die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen.
Beispiel I
Herstellung von 2-(N-cinnamyl)-aminomethyl-7-methoxy- -2,3-dihydro-benzofuran
3,5 g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 3,1 g Cinnamylamin und 2,4 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml Isopropanol eingeführt, das in einem mit Rückflusskühler ausgerüsteten Reaktionsgefäss vorgelegt ist. Die entstandene Mischung wurde im Reaktionsgefäss unter Rückfluss 15 Stunden erhitzt. Nach Abschluss der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung filtriert und das-Filtrat durch Verdampfen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde.
unter vermindertem-Druck destilliert. Die gewünschte Verbindung-wurde in Form einer öligen Substanz als Fraktion- mit Siedebereich von 198-2020C/0,4 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 3,9 g.
Das Produkt wurde in üblicher Weise in das Maleat umgewandelt und als solches aus Isopropanol umkristalli- siert, Fp. 165-165,50C.
Analyse für ClgH2jNO2 . C4H4O4:
Berechnet: C 67,14% H 6,12% N 3,40%
Gefunden: C 67,47% H 6,05% N 3,32%
Beispiel 2
Herstellung von 2-[N-(γ-Phenylpropyl)-aminomethyl]-7- -methoxy-2,3-dihydro-benzoluran
18 g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 10 g y-Phenylpropylamin und 10 g Kaliumbicarbonat wurden in 100 mol Isopropanol eingeführt, das in einem mit Rückflusskühler versehenen Reaktionsgefass vorgelegt worden war;
Die entstandene Mischung wurde 3Q Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat durch Verdampfen konzentriert.
Es fiel ein Feststoff aus, der durch Filtrieren und Trocknen an der Luft gewonnen wurde. Die getrocknete Substanz wurde nach Waschen mit Äthyläther aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 20 g der gewünschten Verbindung als Hydrochlorid, Fp. 158-1600C, gewonnen.
Analyse für Ct9H2SNQ2 HCl:
Berechnet: C 68,34% H 7,25% N 4,19%
Gefunden: C 68,16% H 7,22% N- 4,46%
Beispiel 3
Herstellung von 2-(N-Benzyl)-aminomethyl-7-methoxy-2,3- -dihydrobenzofuran
3,5 g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran wurden mit 3,5 g-Benzylamin nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise umgesetzt. Auf diese Weise wurde die freie Base, Kp. 175-180 C/0,4 mm Hg, erhalten. Das Maleat der Base zeigte einen Schmelzpunkt von 169-169,5 C.
Analyse für CuHi9NO2'
Berechnet: C 65,43% H 6,%% N 3,64%
Gefunden: C 65,14% H 6,Q6% N 3,66%
Beispiel 4
Herstellung von 2-[N-(3-Phenyläthyl)-aminomethyl]-7-- -methoxy-2,3-dihydrn-benzoluran -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran mit ,8-Phenyl- äthylamin umgesetzt.
Das Maleat der gewünschten Verbindung zeigte einen Schmelzpunkt von 180-181 C.
Analyse für Ct6H2lNO2 . C4H4O4:
Berechnet: C 66,14% H 6,32% N 3,51%
Gefunden:. C 66,06% H 6,22qlo N 3,52%
Beispiel 5
Herstellung von 2-[N-(a-Phenyläthylamino)-methyil-7- -methoxy-2,3-dihydro-benzof uran
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran mit cc-Me- thylbenzylamin umgesetzt. Die gewünschte Verbindung wurde als Maleat, Fp. 152,5-1540C, erhalten.
Analyse für Cl H2lNO2 04H4O4:
Berechnet: C 66,14% H 6,32% N 3,51%
Gefunden: C 65,72% H 6,37% N 3,50% PATENTANSPROCHE
I. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-Derivaten der Formel I
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in welcher Y ein gesättigter oder ungesättigter niederalipha tischer zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halogenmethyl-7-methoxy-2,3-dihydro -benzofuran der Formel II
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worin X Halogen bedeutet, mit einem entsprechenden N-Phenyl-niederalkyl- oder -alkenylsubstituierten Amin der Formel III
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umgesetzt wird.
II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-Derivate der Formel I.
UNTERANSPROCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat der Formel I in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, zur Herstellung von 2-(Cinnamyl)-aminomethyl-7-methoxy -2,3-dihydro-benzofuran bzw. von dessen Säureadditionssalzen.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung von 2-[N-(y-Phenylpropyl)-aminomethyl- -7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran bzw. dessen Säureadditionssalzen.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung von 2-(N-Benzyl)-aminomethyl-7-methoxy -2,3-dihydro-benzofuran bzw. dessen Säureadditionssalzen.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung von 2-[N-(s-Phenyläthyl)-aminomethyl]-7- -methoxy-2,3-dihydro-benzofuran bzw. dessen Säureadditionssalzen.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung von 2-[N-(a-Phenyläthyl)-aminomethyl]-7 -methoxy-2,3-dihydro-benzofuran bzw. dessen Säureadditionssalzen.
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The patent relates to a process for the production of new 7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran derivatives or of acid addition salts thereof, in particular the pharmacologically useful acid addition salts. The new derivatives and their acid addition salts offer excellent analgesic effectiveness with low toxicity. The patent also relates to the compounds obtained by this process.
The new 7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran derivatives correspond to formula I.
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in which Y is a saturated or unsaturated lower aliphatic divalent hydrocarbon radical such as methylene, ethylene, propylene, butylene, vinylene, propenylene or butenylene radical. Pharmacologically useful acid addition salts of compounds of the formula I are, for example, the addition salts with inorganic acids, e.g. the hydrochlorides, sulfates and nitrates as well as the addition salts with organic acids, such as the acetates, citrates, methanesulfonates, fumarates, maleates and tartrates, should be mentioned.
The excellent analgesic effectiveness of the new 7-methoxy-2,3 .dihydro-benzofuran derivatives and the acid addition salts thereof is shown on the basis of the results of the comparative animal experiments explained below.
The experiments on mice were carried out using [N- (γ-phenylpropyl) aminomethyl] -7-methoxy-dihydro-henzofuran malonate, hereinafter referred to as compound A> for short, corresponding to the formula Ia (Ia)
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a compound typical of acid addition salts of the present new 7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran derivatives, and pentazocine of the formula
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an analgesic compound widely used in the clinical field as a comparative substance.
(A) Analgesic effect in mice (a) Acetic acid stretch test
100 mg / kg and 50 mg / kg of Compounds Ia and X were administered orally to groups of mice. Each group consisted of five animals with body weights of 1725 g; 15 minutes after the administration, 0.1 ml / 10 g of a 0.5% aqueous acetic acid was injected intraperitoneally and the stretching behavior of the test animals was observed for 10 minutes. The values thus obtained are summarized in Table I, e.g. the specification 100% means a complete suppression of the stretching.
TABLE
Oral Oral administration 100 100 100 mg / kg 50 mg / kg
Connection A 100% 60%
Pentazocine 20% 0% (b) Haffner method in mice
Groups of five mice each were orally administered 200 mg / kg and 100 mg / kg of Compound A and pentazocine, respectively. Each group consisted of five animals weighing 17-25 g.
After 10 minutes, the tails of the test animals were clamped at the roots with an arterial clamp and the clamping force or pressure was adjusted so that stimulation took place. The behavior of the animals was then observed to determine whether the animals looked around at the pinched tail or not. When all animals in a group did not look back, it was concluded that the analgesic effect induced by a given dose was complete. The observation results are compiled in Table II, the data in percent directly representing the degree of the effectiveness caused by the above dosages of the two compounds on the basis of the complete analgesic effect.
TABLE II
Oral administration compound 200 mg / kg 100 mg / kg
Compound A 40% 35%
Pentazocine 0% 0% (B) Acute toxicity
Mice weighing 17-25 g were each injected intraperitoneally with 200 mg of compound A or pentazocine.
The mortality of the animals was determined after 24 hours.
The results are shown in Table III.
TABLE III
Connection mortality
Compound A 60%
Pentazocine 100%
Evaluating the results of the above
Comparative experiments on mice shows that the new compound A (formula Ia) shows a strong analgesic effect with relatively low toxicity and is therefore a useful analgesic.
The new 7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran derivatives of the formula I given above are obtained according to the invention by reacting -of 2.halomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran with an N-phenyl-lower alkyl - or -alkenyl-substituted amine prepared according to the following schematic reaction equation:
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In this reaction scheme, X denotes a halogen atom, while Y has the meaning given above in connection with formula I. The reaction can advantageously be brought about by using equimolar proportions of the reaction components, either without or in the presence of inert solvents, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, benzene, toluene, xylene and the like.
The reaction can be carried out smoothly with the help of common acid-binding agents, e.g. tertiary amines, such as triethylamine, alkali hydroxide or alkali bicarbonate. The target compounds as free bases are usually obtained as oily substances which can be converted into the corresponding crystalline acid addition salts in a manner known per se.
The following examples explain the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts.
Example I.
Preparation of 2- (N-cinnamyl) aminomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran
3.5 g of 2-bromomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 3.1 g of cinnamylamine and 2.4 g of sodium bicarbonate were introduced into 100 ml of isopropanol, which is placed in a reaction vessel equipped with a reflux condenser. The resulting mixture was heated under reflux in the reaction vessel for 15 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated by evaporation. The residue obtained was.
distilled under reduced pressure. The desired compound was obtained in the form of an oily substance as a fraction with a boiling range of 198-2020C / 0.4 mm Hg. The yield was 3.9 g.
The product was converted into the maleate in the usual way and recrystallized as such from isopropanol, melting point 165-165.50C.
Analysis for ClgH2jNO2. C4H4O4:
Calculated: C 67.14% H 6.12% N 3.40%
Found: C 67.47% H 6.05% N 3.32%
Example 2
Preparation of 2- [N - (γ-phenylpropyl) aminomethyl] -7- methoxy-2,3-dihydro-benzolurane
18 g of 2-bromomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran, 10 g of γ-phenylpropylamine and 10 g of potassium bicarbonate were introduced into 100 mol of isopropanol which had been placed in a reaction vessel equipped with a reflux condenser;
The resulting mixture was refluxed for 30 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated by evaporation.
A solid precipitated out and was recovered by filtration and air drying. The dried substance was recrystallized from isopropanol after washing with ethyl ether. 20 g of the desired compound were obtained as the hydrochloride, melting point 158-1600C.
Analysis for Ct9H2SNQ2 HCl:
Calculated: C 68.34% H 7.25% N 4.19%
Found: C 68.16% H 7.22% N- 4.46%
Example 3
Preparation of 2- (N-benzyl) aminomethyl-7-methoxy-2,3- dihydrobenzofuran
3.5 g of 2-bromomethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran were reacted with 3.5 g-benzylamine according to the procedure given in Example 1. In this way the free base, b.p. 175-180 C / 0.4 mm Hg, was obtained. The maleate of the base had a melting point of 169-169.5 C.
Analysis for CuHi9NO2 '
Calculated: C 65.43% H 6, %% N 3.64%
Found: C 65.14% H 6, Q6% N 3.66%
Example 4
Production of 2- [N- (3-phenylethyl) aminomethyl] -7-- -methoxy-2,3-dihydric benzene uranium -
Following the procedure of Example 1, 2-bromomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran was reacted with 8-phenylethylamine.
The maleate of the desired compound showed a melting point of 180-181 C.
Analysis for Ct6H2lNO2. C4H4O4:
Calculated: C 66.14% H 6.32% N 3.51%
Found:. C 66.06% H 6.22qlo N 3.52%
Example 5
Production of 2- [N- (a-phenylethylamino) -methyil-7- -methoxy-2,3-dihydro-benzofurane
According to the procedure given in Example 1, 2-bromomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran was reacted with cc-methylbenzylamine. The desired compound was obtained as a maleate, m.p. 152.5-1540C.
Analysis for Cl H2lNO2 04H4O4:
Calculated: C 66.14% H 6.32% N 3.51%
Found: C 65.72% H 6.37% N 3.50% PATENT APPEAL
I. Process for the preparation of 7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran derivatives of the formula I.
EMI3.1
in which Y is a saturated or unsaturated lower aliphatic divalent hydrocarbon radical, characterized in that a 2-halomethyl-7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran of the formula II
EMI3.2
wherein X is halogen, with a corresponding N-phenyl-lower alkyl- or -alkenyl-substituted amine of the formula III
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is implemented.
II. 7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran derivatives of the formula I prepared by the process according to claim I
SUBSCRIBED
1. The method according to claim I, characterized in that the derivative of the formula I is converted into a corresponding acid addition salt.
2. The method according to claim I or dependent claim 1 for the preparation of 2- (cinnamyl) aminomethyl-7-methoxy -2,3-dihydro-benzofuran or of its acid addition salts.
3. The method according to claim I or dependent claim 1 for the preparation of 2- [N- (γ-phenylpropyl) aminomethyl- -7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran or its acid addition salts.
4. The method according to claim I or dependent claim 1 for the preparation of 2- (N-benzyl) aminomethyl-7-methoxy -2,3-dihydro-benzofuran or its acid addition salts.
5. The method according to claim I or dependent claim 1 for the preparation of 2- [N- (s-phenylethyl) aminomethyl] -7- methoxy-2,3-dihydro-benzofuran or its acid addition salts.
6. The method according to claim I or dependent claim 1 for the preparation of 2- [N- (a-phenylethyl) aminomethyl] -7-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran or its acid addition salts.
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