Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine der Formel I
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worin R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem das erste mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, steht, R2 für einen ge gebenenfalls substituierten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, steht, oder R, und R2 zusammen für einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, in dem die ersten, mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome nicht einem aromatischen Sy stem angehören, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen, Ph für einen meta- oder vorzugsweise para-Phenylrest und R,
für einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder einen gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Trifluormethyl substituierten Phenylniederalkylrest steht, deren Salze und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen der Formel II (re
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worin R1, R2, Ph und R8 obige Bedeutungen haben und X fllr einen gegebenenfalls substituierten Alkylldenert steht.
Gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste, in dem das erste, mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom nicht einem aromatischen System angehört, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind z.B.
gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aiiphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinol Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl oder -alkenyl, Cy cloalkenyl-alkyl oder -alkenyl, Aralkyl oder Aralkenyl, beispielsweise Phenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, und insbe sondere niedere Reste der genannten Art, wobei mit niederen Resten solche bezeichnet werden, die bis zu 7 C-Atome enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl oder Hexyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Niedere Hydroxyalkyfreste sind beispielsweise Reste, in denen die Alkylteile obige Bedeutungen haben, wie 2-Hydroxy äthyl, 3-Hydroxy-n-propyl, 2,3-Di-hydroxy-n-propyl oder 3 -Hydroxy-n-butyl.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl oder Me thnllyl.
Niedere Alkinyheste sind insbesondere Propargy}reste.
Cycloall;yl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegen nenfalls niederalkylierte Cycloalkyl- oder -alkenylreste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls niederalkyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopente nyl, Cyclohexenyl, beispielsweise 1- oder 3-Cyclohexenyl, oder Cycloheptenyl.
Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw. Alke- nylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkylreste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Oyclopentyläthyl, 1-, 2- oder 3-CyclohexySpropyl, Cycloheptyl-methyl oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthyl.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenyfreste sind vor allem solche in denen die Alkyl- bzw. Alkenylteile niedere Alkyl- bzw. Alkenylreste sind, insbesondere die oben genannten, und in denen die Cycloalkenylteile vorzugsweise die oben für Cycloalkenyl- reste gegebene Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Cyclopent-3- -enyl-äthyl, 1- oder 2-Cyclohex-l -enyl-äthyl. Cyclohept-l -enyl- -methyl oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthyl.
Phenyl-niederalkylreste sind beispielsweise solche in denen die Niederalkylteile obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2 -Phenyläthyl oder Benzyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls durch Niederalkyl. insbesondere die oben genannten.
niedere Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert sind, während Phenyl-rnederalkenylreste beispids- weise solche sind, in denen die Niederalkenylreste obige Bedeutung haben, wie 1- oder 2-Phenyl-äthenyl oder Cinnamyl, wobei die Phenylteile gegebenenfalls wie oben für die Phenyl -niederalkylreste angegeben substituiert sind.
Niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Amyloxy oder Methylendioxy.
Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste in denen die ersten, mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome nicht einem aromatischen System angehören, für die Rl und R2 zusammen stehen, und die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, sind vorzugs- weise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Betracht.
Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(l,4), Pentylen-(1,5), Hexylen -(1,5), Hexylen-(2,5), Hexylen-(1,6), Heptylen-(1,6), 3-Oxapen tylen-(1,5), 3-Oxa-hexylen-(1.6), 3-Thiapentylen-(1,5), 2,SDi- methyl-3-thiapentylen-(1,5), 3-Aza-penty(l (1,5), 3-Niederal kyl-3-azaperrtylen-(1 ,5), wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Azahexylen-(1 ,6).
Meta- oder para-Phenylenreste Ph können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein. Substituenten sind vor allem Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cy.
cloalkyl, Phenylniederalkyl und Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, Phenyl. Niederallrenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen, insbesondere die oben genannten, sowie substituiertes Niederalkyl, Phenoxy. Trifluormethyl und/oder Cyano.
Niederalkenyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy oder Methallyloxy und Niederalkinyloxyreste sind vor allem Propargyloxy.
Substituierte Niederalkyfreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, insbesondere die oben genannten, die durch Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere die oben genannten, die durch Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere die oben genann- ten, gegebenenfalls substituiertes Mercapto, wie freies Mercapto od. Niederalkylmercapto, zB. Methyl- od. Äthylmercapto, oder Halogen, insbesondere die oben genannten, substituiert sind, Derartige Reste sind z.B. Hydroxyniederaliryl, Niederal ltylmercapto-niederal}yl u, Halogen-niederallyl, wie 2-Hydroxyäthyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Mercaptoäthyl,
Methylmer captomethyl und 2,2-DichloräthyL
Der aliphatische oder cycloaliphatische Rest R8 ist vorzugsweise ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einer der oben genannten, sowie Niederalkoxy-niederalkyl oder Halogenniederalkyl, wie die oben genannten. sowie durch Heteroatome unterbrochene cy- cloalkylreste.
Durch Heteroatome unterbrochene Cycloalkylreste sind insbesondere durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochene Cycloalkylreste, wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiapyranyl, Piperidyl oder Pyrrolidinyl.
Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen sind insbesondere Verbindungen der Formel II (In
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worin R1, R2, Ph und R3 obige Bedeutungen haben und X für einen Alkylidenrest steht.
Der Alkylidenrest X ist insbesondere ein niederer Alkylidenrest, wie Äthyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyliden oder Pentyliden, oder vor allem Methylen. Die genannten Alkylidenreste und insbesondere der Methylenrest können einen oder mehrere Substituenten tragen, wie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die oben genannten, oder aromatische Reste.
Aromatische Reste sind vor allem Phenylreste, die gegebenenfalls wie oben für die Phenylteile von Phenylniederalkylresten angegeben substituiert sind, oder heterocyclische aro.
matische Reste, wie Furyl, Thienyl, Pyrryl und vor allem Pyridyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie kardioselektiv Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze im Isoproterenol-Tachykardie-Test, bei i.v. Gabe von mehr als 10 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Hemmung der Iso- proterenol-Vasodilatation, am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff in einer Konzentration von etwa 0,3-3 y/ml durch Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie (Blockade von cardialen p-Rezeptoren) sowie bei i.v. Gabe von etwa 5-30 mg/kg an der narkotisierten Katze durch Blockade von vasculären p-Rezeptoren zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als kardioselektive p-Rezeptorenblocker verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Rt für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern', oder Phenylniederalkyl steht, wobei der Phenylteil der Phenylniederalkyfreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, R, und Rs, die gleich oder ver- schieden sind, jeweils für Niederalkyl. Niederalkenyl, Cycloalkyl mit 4-7 Ringgliedern oder Phenylniederalkyl stehen, wobei der Phenylteil der Phenyhaiederalkylreste gegebenenfalls wie bei Rl angegeben substituiert ist, und Ph ein para-Phenylenrest ist,
und deren Kondensationsprodukte der Formel II, worin X für ethyliden, Isopropyliden oder vor allem für Mc thylen steht, wobei der Methylenrest gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist.
Besonders wertvoll wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formeln III und IV
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worin R1, und R2, jeweils für Niederalkyl stehen, R8, für ge radkettiges oder vorzugsweise verzweigtes Niederalkyl, wie insbesondere sek.Butyl, tert.Butyl oder vor allem Isopropyl, oder für Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen steht, n für 1 steht, R4 für Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mercaptoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder für Phenyl, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Mono-, Di- oder Tri-halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen oder Phenoxy steht,
und X' in Verbindungen der oder vorzugsweise für Halogen, Niederalkyl oder Wasserstoff, Formel IV für unsubstituiertes Methylen oder vorzugsweise durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Methylen steht, und von Verbindungen der Formel III insbesondere solche in denen R,', R2, und R3' obige Bedeutungen haben, n für 1 steht und R4 für Niederalkyl ein Wasserstoffatom und bevorzugt für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom steht, wie das 1-[(p-N',N'-Dimethylurido)-phenoxy]-2-hydroxy-3- -isopropylamino-propan und insbesondere das 1-[(o-Chlor-p N',N'-dimethylureido)-phenoxyi-2-hydroxy-3 -isopropylamino -propan, die beispielsweise bei i.v. Gabe von 0,1-1 mg/kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze die Isoproterenol -Tachykadie (0,5 y/kg i.v.) und bei i.v.
Gabe von über 10 mgl kg an der Pentobarbital-narkotisierten Katze die Isoproterenol Vasodilatation (0,5 y/kg i.v.) hemmen, sowie in Konzentratio.
nen von 0,3-3 r/ml am isolierten Meerschweinchenherz (nach Langendorff) die Isoproterenol-Tachykardie (0,005 r/ml) hemmen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Schiff'sche Base der Formeln XII oder XIII OUI)
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worin R,, R2, Ph und R, obige Bedeutungen haben und R," H gleich Ra ist, reduziert, wobei ein Ausgangsstoff der Formel XIII auch als entsprechendes Immonium-Rond°nsationspro dukt davon mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O, 0, worin X für einen gegebenenfalls substituierten Alkylidenrest steht, vorliegen kann.
Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Ge genwart von Palladium, Platinoxyd oder Raney-Nickel, durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in Üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden
So kann man in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Dop pel- bzw. -Drifach-Bindung durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungslcataly.
sators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen. vor allem die Harnstoffgruppe, nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen, welche eine C4Dreifachbin dung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C -cis- oder Ct-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungs.
katalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat, insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Hydrierung zu einer C-C < ss- -Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tiertohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Caiziumcarbonat in Gegenwart von Bleiuken, oder auch Raney-Nickel, erfolgen.
Die Hydrierung zu einer C -trans-Doppeibindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf die Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Oberschuss an Reduktionsmittel angewendet werden und wo bei gegebenenfalls ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mittel, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono, Sesnni- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureaddi tionssalse der neuen Verbindungen können in an sich betRnn- ter Weise in die freie Verbindung übergerührt werden, z.B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Andereddets können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden, Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelslu- ren, Phosphorsäuren, Salpetcrsäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bemstein-, GtylEol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, hcorbin-, Malein, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäurv;
; Phenylessig-, Ben- zoe-, p-Aminobenzoe, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosaiicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroayäthansulfon-, Äthylenulfonsaure; Halogenbenzolwlfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsaure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht Infolge der enpn Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch dieienigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente gegebe.
nenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.
So kann man einen Aldehyd der Formel XVIII XVIHD
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worin Rl, Re und Ph obige Bedeutungen haben, mit einem
Amin der Formel H,N-R, worin Re obige Bedeutung hat, in
Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XII erhalten. welche dann er findungsgemass reduziert wird.
Man kann in geeigneter Weise ferner ein Hydroxyamin der Formel 1, worin Re Wasserstoff bedeutet, mit einem Al dehyd bzw. Keton der Formel O=RS", worin Re" obige Be
Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmit teils, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwsschenprodukt eine Verbindung der Formel XIII bzw. eine tautomere Form davon erhalten, welche dann erfindungsge mäss reduziert wird.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetri sche Kohlenstoffatome aufweisen, und je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Ra cematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der phyiikaiich'diemischen Untetschiede der Be standeile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diaptereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, bei spielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte
Kristallisation.
Erhaltene Racenate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch ak itiven ten Lösunganittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung
Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhabenen Salze, z*B. aufgrund ihrer verschie denen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die
Antipoden durch Einwirkung gecigneter Mittel freigesetzt wer den können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive
Säuren sind LB. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o -Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon- säure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksamc ren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wel che sie oder ihre Salze in-Mischung mit einem zoB. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
15 g 1-[p-(N',N'-Dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3- -amino-propan werden mit 150 mg Aceton während 3 Stunden gekocht. Die Lösung dampft man hierauf ein, löst den Rückstand in 120 ml Äthanol und hydriert in Gegenwart von 2 g Palladiumkohle (10%ig) bei 20 und Normaldurch. Nach Palladiumkohlt (10%ig) bei 20 und Normaldruck. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert u. das Filtrat zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 2-n. Salzsäure, filtriert von ungelösten Anteilen ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wässrige Phase stellt man durch Zugabe von 2-n. Natronlauge alkalisch und extrahiert dann mit Methylenchlorid.
Nach dem Ein dampfen des Lösungsmittels bleibt 1 .F < N',N'-Dimethylurei- do).phenoxyl.2-hydroxy.3-isopropylamipropan der Formel
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zurück, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 138-1390 schmilzt.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1 -[o-Chlor-p-(N',N'-dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan, F. 1300; 1 .[oAllyl-p(N',N'-dimethylureido)-phenoxyj.2-hydrcxy-3-iso propylaminopropan, F. 110-1120; 1-[m-N',N'-Dimethylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3.isopropyl- amino-propan, F. 1300.
1 -[o-Chlor-p-(morpholino-carbonylamino)-phenoxy]-2-hy- droxy-3-isopropylamino-propan, F. 1630.
Beispiel 3
10 g 1-[ > (3-CydohexylurÅado)-phenoxy]-2-hydroxy-3- -amino-propan, hergestellt aus dessen bei 220 schmelzendem Hydrochlorid, werden in 95 ml Methyläthylketon während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht Man kühlt in einem Eisbad, dampft im Vakuum ein, verdünnt mit 300 ml Methanol und verrührt mit 15 g Natriumborhydrid. Nach 2 Stunden wird auf 20-30" eingestellt, über Nacht verrührt und mit verdünnter Salzsäure das überschüssige Natriumborhydrid zerstört.
Nach Abdestillieren der organischen Lösungsmittel im Vakuum fällt man das entstandene 1-[p-(3-Cyclohexylurido)- -phenoxy]-2-hydroxy-3-sec.-butylamino-propan mit Natriumhydroxidlösung, weiches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 128-130 schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus I-[p-(3-Methylureido)- -phenoxy]-2.hydroxy-3.amino-propan und Aceton das l-[p .(3.Methylureido).phenoxyj-2.hydroxy-3-isopropylaminopro- pan vom Schmelzpunkt 155-1570.
The invention relates to a process for the preparation of new hydroxyamines of the formula I.
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where R1 is hydrogen or an optionally substituted, monovalent hydrocarbon radical in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system, R2 is an optionally substituted, monovalent hydrocarbon radical in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belongs to an aromatic system, or R, and R2 together represent a divalent hydrocarbon radical in which the first carbon atoms connected to the nitrogen atom do not belong to an aromatic system, which can optionally be interrupted and / or substituted by heteroatoms, Ph for a meta- or, preferably, para-phenyl radical and R,
represents an aliphatic, cycloaliphatic or a phenyl-lower alkyl radical optionally substituted in the phenyl moiety by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, the salts and condensation products thereof with aldehydes or ketones of the formula II (re
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where R1, R2, Ph and R8 have the above meanings and X is an optionally substituted alkyl denier.
Optionally substituted monovalent hydrocarbon radicals in which the first carbon atom connected to the nitrogen atom does not belong to an aromatic system, R1 and R2, which can be the same or different, are e.g.
optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals, e.g. Alkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynol, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl or alkenyl, cycloalkenyl alkyl or alkenyl, aralkyl or aralkenyl, for example phenyl lower alkyl or lower alkenyl, and in particular special lower radicals of the type mentioned, with lower radicals such which contain up to 7 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or straight-chain or branched butyl, pentyl or hexyl, which can be bonded in any position.
Lower hydroxyalkyl radicals are, for example, radicals in which the alkyl parts have the above meanings, such as 2-hydroxy-ethyl, 3-hydroxy-n-propyl, 2,3-di-hydroxy-n-propyl or 3-hydroxy-n-butyl.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methyllyl.
Lower alkynyl radicals are, in particular, propargy radicals.
Cycloall; yl or alkenyl radicals are, for example, against any lower alkylated cycloalkyl or alkenyl radicals with 3-7, especially 5-7 ring members, such as optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentene nyl, cyclohexenyl, for example 1- or 3-cyclohexenyl, or cycloheptenyl.
Cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals are above all those in which the alkyl or alkenyl parts are lower alkyl or alkenyl radicals, in particular those mentioned above, and in which the cycloalkyl parts preferably have the meaning given above for cycloalkyl radicals, such as 1 - or 2-Oyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-CyclohexySpropyl, Cycloheptyl-methyl or 1- or 2-Cyclohexyl-ethyl.
Cycloalkenyl-alkyl or alkenyl radicals are above all those in which the alkyl or alkenyl moieties are lower alkyl or alkenyl radicals, especially those mentioned above, and in which the cycloalkenyl moieties preferably have the meaning given above for cycloalkenyl radicals, such as 1 - Or 2-cyclopent-3-enyl-ethyl, 1- or 2-cyclohex-1-enyl-ethyl. Cyclohept-1-enyl-methyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethyl.
Phenyl-lower alkyl radicals are, for example, those in which the lower alkyl parts have the above meaning, such as 1- or 2-phenylethyl or benzyl, the phenyl parts optionally being replaced by lower alkyl. especially the above.
lower alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl radicals are substituted, while phenyl-mederalkenyl radicals are, for example, those in which the lower alkenyl radicals have the above meaning, such as 1- or 2-phenylethenyl or cinnamyl, the phenyl moieties optionally as above for the phenyl-lower alkyl radicals indicated are substituted.
Lower alkoxy radicals are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, amyloxy or methylenedioxy.
Halogen atoms are in particular fluorine, chlorine or bromine.
Divalent hydrocarbon radicals in which the first carbon atoms connected to the nitrogen atom do not belong to an aromatic system, for which R1 and R2 stand together, and which can optionally be interrupted and / or substituted by heteroatoms, are preferably lower alkylene radicals which are straight-chain or branched and in particular have 4-6 chain carbon atoms with an uninterrupted carbon chain or 4 or 5 chain carbon atoms with a carbon chain interrupted by heteroatoms. Particularly suitable heteroatoms are oxygen, sulfur and nitrogen.
Examples of such radicals are butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (2.5), hexylene (1.6), heptylene (1, 6), 3-oxapentylen- (1,5), 3-oxa-hexylen- (1.6), 3-thiapentylen- (1,5), 2, SDimethyl-3-thiapentylen- (1,5), 3-aza-penty (l (1,5), 3-lower alkyl-3-azaperrtylen- (1,5), like 3-methyl-3-aza-pentylen- (1,5) or 3-azahexylen- ( 1, 6).
Meta- or para-phenylene radicals Ph can be unsubstituted or substituted one, two or more times. Substituents are above all lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and Cy.
cycloalkyl, phenyl-lower alkyl and lower alkoxy, especially those mentioned above, phenyl. Lower allrenyloxy, lower alkinyloxy, halogen, in particular those mentioned above, as well as substituted lower alkyl, phenoxy. Trifluoromethyl and / or cyano.
Lower alkenyloxy radicals are, for example, allyloxy or methallyloxy and lower alkinyloxy radicals are primarily propargyloxy.
Substituted lower alkyl radicals are preferably lower alkyl radicals, in particular those mentioned above, those with hydroxy, lower alkoxy, in particular those mentioned above, those with hydroxy, lower alkoxy, in particular those mentioned above, optionally substituted mercapto, such as free mercapto or lower alkyl mercapto, for example. Methyl or ethyl mercapto, or halogen, in particular those mentioned above, are substituted. Such radicals are e.g. Hydroxyniederaliryl, Niederal ltylmercapto-lower al} yl u, halogen-lower allyl, such as 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-mercaptoethyl,
Methylmer captomethyl and 2,2-dichloroethyl
The aliphatic or cycloaliphatic radical R8 is preferably an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, in particular one of the abovementioned, and lower alkoxy-lower alkyl or halo-lower alkyl, such as those mentioned above. and cycloalkyl radicals interrupted by heteroatoms.
Cycloalkyl radicals interrupted by heteroatoms are in particular cycloalkyl radicals interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen, such as tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiapyranyl, piperidyl or pyrrolidinyl.
Condensation products of compounds of the formula I with aldehydes or ketones are in particular compounds of the formula II (In
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wherein R1, R2, Ph and R3 have the above meanings and X stands for an alkylidene radical.
The alkylidene radical X is, in particular, a lower alkylidene radical, such as ethylidene, n-propylidene, isopropylidene, or straight-chain or branched butylidene or pentylidene, or especially methylene. The alkylidene radicals mentioned and in particular the methylene radical can carry one or more substituents, such as cycloaliphatic hydrocarbon radicals, in particular the above-mentioned, or aromatic radicals.
Aromatic radicals are primarily phenyl radicals, which are optionally substituted as indicated above for the phenyl moieties of phenyl lower alkyl radicals, or heterocyclic aro.
matic radicals such as furyl, thienyl, pyrryl and especially pyridyl.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they inhibit cardioselectively receptors, as shown in animal experiments, e.g. with i.v. Administration of 0.1-1 mg / kg to the pentobarbital anesthetized cat in the isoproterenol tachycardia test, with i.v. Administration of more than 10 mg / kg to the anesthetized cat by inhibiting the isoproterenol vasodilation, to the isolated guinea pig heart according to Langendorff in a concentration of about 0.3-3 μg / ml by inhibiting the isoproterenol tachycardia (blockade of cardiac p Receptors) as well as iv Administration of about 5-30 mg / kg to the anesthetized cat shows blockade of vascular p-receptors.
The new compounds can therefore be used as cardioselective p-receptor blockers. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which Rt is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl with 4-7 ring members, or phenyl lower alkyl, the phenyl part of the phenyl lower alkyl radicals being unsubstituted or substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, R , and Rs, which are the same or different, each represent lower alkyl. Lower alkenyl, cycloalkyl with 4-7 ring members or phenyl lower alkyl, where the phenyl part of the phenyl lower alkyl radicals is optionally substituted as indicated for Rl, and Ph is a para-phenylene radical,
and their condensation products of the formula II, in which X is ethylidene, isopropylidene or, above all, methylene, the methylene radical being optionally substituted by phenyl or pyridyl.
Compounds of the formulas III and IV are particularly valuable because of their excellent pharmacological properties
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where R1 and R2 each represent lower alkyl, R8 represents straight-chain or, preferably, branched lower alkyl, such as, in particular, sec-butyl, tert-butyl or especially isopropyl, or cycloalkyl with 5-7 ring carbon atoms, n represents 1, R4 stands for lower alkenyl, lower alkynyl, mercapto-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms in each case or for phenyl, cyano, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, mono-, di- or tri-halo-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each, cycloalkyl with 5 -7 ring carbon atoms or phenoxy,
and X 'in compounds of or preferably for halogen, lower alkyl or hydrogen, formula IV for unsubstituted methylene or preferably methylene substituted by phenyl or pyridyl, and of compounds of the formula III in particular those in which R,', R2, and R3 'are above Have meanings, n is 1 and R4 is lower alkyl, a hydrogen atom and preferably a halogen atom, in particular chlorine or bromine, such as 1 - [(p-N ', N'-dimethylurido) -phenoxy] -2-hydroxy-3 - -isopropylamino-propane and in particular the 1 - [(o-chloro-p N ', N'-dimethylureido) -phenoxyi-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, which for example in iv Administration of 0.1-1 mg / kg to the pentobarbital-anesthetized cat causes isoproterenol tachycadia (0.5 y / kg i.v.) and with i.v.
Administration of over 10 mg / kg to the pentobarbital-anesthetized cat inhibit isoproterenol vasodilation (0.5 y / kg i.v.), as well as in concentration.
Nons of 0.3-3 r / ml in the isolated guinea pig heart (according to Langendorff) inhibit isoproterenol tachycardia (0.005 r / ml).
The new compounds are obtained by using a Schiff base of the formulas XII or XIII OUI)
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where R ,, R2, Ph and R, have the above meanings and R, "H is Ra, reduced, where a starting material of the formula XIII also as a corresponding immonium Rond ° nsationspro product thereof with an aldehyde or ketone of the formula X = O , 0, in which X is an optionally substituted alkylidene radical, may be present.
This reduction is carried out in a conventional manner, for example with a di-light metal hydride, such as sodium borohydride, or by catalytic hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of palladium, platinum oxide or Raney nickel. During the reduction, it must be ensured that other reducible groups, especially the urea group, are not attacked.
In the compounds obtained, in the context of the end products, substituents can be modified, introduced or split off in the customary manner, or the compounds obtained can be converted into other end products in the customary manner
Thus, in compounds obtained which contain a C-C double or triple bond, the C-C double or triple bond can be formed by catalytic hydrogenation, such as by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
Sators, for example nickel, platinum or palladium, such as Raney nickel, platinum black or palladium on activated carbon, are converted into a C-C single bond. Care must be taken that other reducible groups. especially the urea group, are not attacked.
In compounds obtained which contain a C4 triple bond, this can furthermore only be hydrogenated to a C-C double bond and, if desired, stereospecifically to a C-C-cis or Ct-trans double bond. The hydrogenation of a C-C triple bond to a C-C double bond can be carried out, for example, by hydrogenation with 1 mol of hydrogen in the presence of a less active hydrogenation.
catalyst, such as iron or palladium, for example Raney iron or palladium on barium sulfate, in particular at elevated temperature. The hydrogenation to a C-C <ss- double bond can be carried out, for example, by means of 1 mol of hydrogen in the presence of a deactivated catalyst such as palladium on animal charcoal in the presence of quinoline, palladium on calcium carbonate in the presence of lead and Raney nickel.
The hydrogenation to a C -trans double bond can take place, for example, by means of sodium in liquid ammonia, with short reaction times and no excess of reducing agent being used, especially with regard to the urea group, and where an ammonium halide, such as ammonium chloride, is added as a catalyst if necessary.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono, sesni or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner that is intrinsically important, e.g.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
In addition, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric fluorine, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, gtylEol, lactic, Apple, tartaric, lemon, hcorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acidv;
; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic acid, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosaiicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn liberating the bases from the salts, as a result of the relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts in the preceding and in the following under the free compounds meaningfully and appropriately, optionally also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which a starting material is given in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or a reaction component.
at least used in the form of their salts.
So you can use an aldehyde of the formula XVIII XVIHD
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where Rl, Re and Ph have the above meanings, with a
Amine of the formula H, N-R, in which Re has the above meaning, in
In the presence of a suitable reducing agent, such as one of the above, react. A compound of the formula XII is obtained as an intermediate product. which then he is reduced according to the invention.
You can also in a suitable manner a hydroxyamine of the formula 1, wherein Re is hydrogen, with an aldehyde or ketone of the formula O = RS ", where Re" Be above
Has meaning, in the presence of a suitable Reduktionsmit part, such as one of the above, implement. A compound of the formula XIII or a tautomeric form thereof is obtained as an intermediate product, which is then reduced according to the invention.
The new compounds can, provided they have asymmetric cal carbon atoms, and depending on the choice of
Starting materials and working methods, as optical antipodes or racemates or, provided they are at least two asymmetric
Carbon atoms also contain isomer mixtures (racemic mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diaptereomeric) pure racemates in a known manner, for example by chromatography and / or fractionated, due to the physical differences between the components
Crystallization.
Racenates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solution, with the aid of microorganisms or by reacting with a racemic compound
Salt-forming optically active acid and separation of the salts raised in this way, z * B. because of their different solubilities, in the diastereomers that make up the
Antipodes released by the action of gecigneter means who can decompose.
Particularly common optically active ones
Acids are LB. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the effective ren of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, find use wel che them or their salts in-mixture with a zoB. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
15 g of 1- [p- (N ', N'-dimethylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-amino-propane are boiled with 150 mg of acetone for 3 hours. The solution is then evaporated, the residue is dissolved in 120 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 2 g of palladium-carbon (10%) at 20 and normal temperature. After palladium carbon (10%) at 20 and normal pressure. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the like. the filtrate evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of 2-n. Hydrochloric acid, filtered off from undissolved components and extracted with methylene chloride. The aqueous phase is adjusted by adding 2-n. Sodium hydroxide solution alkaline and then extracted with methylene chloride.
After the solvent has been evaporated, 1 .F <N ', N'-dimethylureido) .phenoxyl.2-hydroxy.3-isopropylamipropane of the formula remains
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back, which melts at 138-1390 after recrystallization from benzene.
Example 2
The following compounds can be prepared analogously to Example 1: 1 - [o-chloro-p- (N ', N'-dimethylureido) phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, melting point 1300; 1. [oAllyl-p (N ', N'-dimethylureido) -phenoxyj.2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, m.p. 110-1120; 1- [m-N ', N'-dimethylureido) phenoxy] -2-hydroxy-3.isopropylamino-propane, m. 1300.
1 - [o-chloro-p- (morpholino-carbonylamino) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, M.p. 1630.
Example 3
10 g of 1- [> (3-CydohexylurÅado) -phenoxy] -2-hydroxy-3-amino-propane, prepared from its hydrochloride, which melts at 220, are refluxed in 95 ml of methyl ethyl ketone for 2 hours. The mixture is cooled in an ice bath , evaporated in vacuo, diluted with 300 ml of methanol and stirred with 15 g of sodium borohydride. After 2 hours it is adjusted to 20-30 ", stirred overnight and the excess sodium borohydride is destroyed with dilute hydrochloric acid.
After the organic solvents have been distilled off in vacuo, the 1- [p- (3-cyclohexylurido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-sec-butylamino-propane formed is precipitated with sodium hydroxide solution, which after recrystallization from isopropanol at 128-130 melts.
In an analogous manner, from I- [p- (3-methylureido) -phenoxy] -2.hydroxy-3.amino-propane and acetone the l- [p. (3.Methylureido) .phenoxyj-2.hydroxy- 3-isopropylaminopropane, melting point 155-1570.