Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (+)ss-Aminoss-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I
EMI1.1
Die (+ ) -Amino -(3,4-dimethoxy-phenyl)propionsäure weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassen. Die (+)ss-Aminoss- (3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit in erster Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.
Die (+ ) -Amino43 -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure wird nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass einer Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe steht, den Rest R1 durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt.
Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B.
eine Cyanogruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, ein Tautomeres davon, eine Trihalogenmethylgruppe oder eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.
Die Hydrolyse einer Cyanogruppe erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxy, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetrige Säure. Wie für die Cyanogruppe angegeben können ferner Hydroxyaminocarbonylgruppen bzw. Tautomere davon in Carboxylgruppen überführt werden.
Eine Trihalogenmethylgruppe, vor allem eine Trichlormethylgruppe, kann in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart starker Basen, z. B. der oben genannten, zur Carboxylgruppe hydrolysiert werden.
Eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- (z. B. auch Keten-), Säureazid- oder Thioamidgruppierung, die z. B. durch Behandeln mit Wasser in die Carboxylgruppe umgewandelt werden kann.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren und/oder Oxydationsmitteln, gegebenenfalls in saurem oder neutralem Milieu. Eine geeignete Thioamidgruppierung ist z. B. eine Morpholino-thiocarbonylgruppe.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z. B. durch Acylierung, z. B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
So kann man insbesondere aus den den Ausgangsstoffen entsprechenden Racematen nach an sich bekannten Methoden die (+)- bzw. (-)-Form abtrennen. Diese Racemate können z. B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem a -Phenyläthylamin, a -(1 - Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie die D- und L-Form von Weinsäure, Dio-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure oder Milchsäure übergeführt werden; die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B.-der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.
Ferner kann man ein Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und den gewünschten Ausgangsstoff freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.
Ferner kann man aus diesen Racematen auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial die (+)- bzw. (-)-Form der Ausgangsstoffe abtrennen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die (+)7c -Amino7B -(3 ,4-dimethoxy-phenyl) -pro- pionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B.
durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, zur Herstellung von Salzen mit Basen z. B.
Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hy drogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze smd im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,2 g (+ )-ss -Amino3 -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid ([a]D = +14", c = 1% in O,ln HCl) werden in 22 ml 2n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 95 Soigem Äthanol und filtriert. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das (+)-ss Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl) -propionsäure-hydrochlorid der Formel
EMI2.1
vomF.202-203 (Zers.).[a]D = +7 = +1 (c = 1%inO,ln HCl).
The invention relates to a process for the preparation of the (+) ß-aminoss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid of the formula I.
EMI1.1
The (+) -amino - (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid has valuable pharmacological properties. In particular, it shows antihypertensive effects that have been shown in animal experiments, e.g. B. in renally hypertensive rats and dogs with oral or subcutaneous administration in doses of about 30 to about 300 mg / kg. The (+) ß-Aminoss- (3,4-dimethoxy-phenyl) -propionic acid can thus be used primarily as an antihypertensive agent.
The (+) -Amino43 - (3, 4-dimethoxyphenyl) -propionic acid is obtained by methods known per se in that a compound of the formula II
EMI1.2
where R1 stands for a functionally modified carboxy group, the radical R1 is converted into the carboxyl group by hydrolysis.
A functionally modified carboxyl group is e.g. B.
a cyano group, a hydroxyaminocarbonyl group, a tautomer thereof, a trihalomethyl group or a functionally modified carboxyl group having an oxo or thioxo group.
The hydrolysis of a cyano group is carried out in a conventional manner, for example in the presence of a strong base such as an alkali hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or in the presence of a strong acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid, and optionally with the addition of an oxidizing agent such as nitrous acid. As indicated for the cyano group, hydroxyaminocarbonyl groups or tautomers thereof can also be converted into carboxyl groups.
A trihalomethyl group, especially a trichloromethyl group, can be used in a conventional manner, especially in the presence of strong bases, e.g. B. the above, are hydrolyzed to the carboxyl group.
A functionally modified carboxyl group having an oxo or thioxo group is e.g. B. an esterified or amidated carboxyl group, an acid halide, such as acid chloride, acid anhydride (z. B. also ketene), acid azide or thioamide, the z. B. can be converted into the carboxyl group by treatment with water.
The reaction is carried out in the usual way, if desired, in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, or, if appropriate, of catalysts and / or oxidizing agents, if appropriate in an acidic or neutral medium. A suitable thioamide grouping is e.g. B. a morpholino-thiocarbonyl group.
The reactions mentioned are carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. If necessary, functional groups can be protected during one of the reactions mentioned. In particular, amino groups such. By acylation, e.g. B. as phthalimido, whereupon the amino group is then released again.
The starting materials can be obtained by methods known per se.
In particular, the (+) - or (-) - form can be separated off from the racemates corresponding to the starting materials by methods known per se. These racemates can e.g. B. in salts, preferably in salts with optically active bases, such as optically active a -phenylethylamine, a - (1 - naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine or brucine, and also in acid addition salts with suitable optically active acids, such as the D- and L-form of tartaric acid, di-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, quinic acid or lactic acid are converted; the resulting mixtures of the corresponding salts are based on physico-chemical differences, e.g. B. the solubility, the crystallizability, etc., separated into the diastereoisomeric salts and the optically active antipodes released from the salts.
Furthermore, a racemate in salt form with an optically active metal complex salt or a racemate in free form with an optically active metal complex hydroxide can be reacted and the less soluble product can be separated off and the desired starting material can be released. Suitable optically active metal complexes are, for. B. optically active cobalt nitrate complex compounds.
Furthermore, the (+) - or (-) - form of the starting materials can be separated from these racemates by fractional crystallization from a suitable solvent, optionally also from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active support material .
Depending on the process conditions and starting materials, the (+) 7c-amino7B - (3, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid is obtained in free form or in the form of its salts, which is also included in the invention.
Salts can be converted into the free compound in a manner known per se, acid addition salts z. B.
by reaction with a basic agent, salts with bases e.g. B. by reaction with acidic agents; These exchange reactions can also be carried out in ion exchangers (in solid form on columns or in liquid form by countercurrent distribution).
On the other hand, the free compound obtained can form salts, preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, with inorganic or organic acids or metal salts, such as alkali or alkaline earth metal salts, with ammonia or suitable amines. For the preparation of acid addition salts, in particular inorganic acids such. B.
Hydrogen halides, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid Isonicotinic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, N-cyclohexyl-sulfamic acid or sulfanilic acid, and ascorbic acid, for the production of salts with bases e.g. B.
Alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, -hy drug carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, z. B. lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, can be used. Aluminum salts, e.g. B. salts of two moles of amino acid (I) and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, odorlessness and low gastrointestinal disturbances.
Salts such as B. acid addition salts with the above, and other acids, such as mineral acids or acidic nitro compounds, can also be used for cleaning purposes by separating salts from reaction mixtures and obtaining the free compound from them. As a result of the close relationships between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following the free compound or salts are to be understood as meaning or appropriately the corresponding salts or the free compound.
The invention is described in more detail in the following examples; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.2 g (+) -ss-amino3 - (3, 4-dimethoxyphenyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride ([a] D = +14 ", c = 1% in O, ln HCl) are in 22 ml of 2N hydrochloric acid is heated under reflux for 2 hours. The reaction solution is then evaporated in vacuo, the residue is treated with 95% strength ethanol and filtered. Upon addition of ether, the (+) - ss Aminoss - (3,4-dimethoxyphenyl) crystallizes -propionic acid hydrochloride of the formula
EMI2.1
from F. 202-203 (dec.). [a] D = +7 = +1 (c = 1% inO, in HCl).