Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die genannten Verbindungen zeigen im Tierversuch, z. B.
bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung. Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und dem als bestwirksam bekannten Narkotikum Pentobarbital-Natrium. Als Mass für die hypnotische bzw.
narkotische Wirkung wird diejenige iv. Dosis (ED 50) angegeben, bei welcher 50% der Versuchsmäuse in Seitenlage geraten. In der Tabelle sind ferner die intravenösen Toxizitäten bei der Maus als LD 50 statuiert.
Tabelle Verbindung Seitenlage Toxizität
ED 50 mg/kg i.v. DL 50 mg/kg i.v.
(Maus) (Maus) 2.4-bis-Morpholino-5-carbo- 22 > 100 methoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy- 17,5 155 pyrimidin 2.4-bis-Morpholino-5-carbiso- 10,0 59 propoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- 8,0 76 butoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- 9,6 35 sek.-butoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbiso- 4,0 59 butoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbiso- 5,1 59 pentoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- 7,6 50 tert.-pentoxy-pyrimidin 2.4-bis-Morpholino-5-carbo- 8,3 43 pentoxy-pyrimidin Pentobarbital-Natrium 33 80
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam sind als das Pentobarbital-Natrium und zudem eine wesentlich grössere therapeutische Breite (Quotient zwischen LD 50 und ED 50) aufweisen.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen als Schlaf- und Narkosemittel in der Humanund Veterinärmedizin Verwendung finden.
Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man ein Metallsalz, insbesondere ein Silbersalz, der Säure der Formel:
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel R-X umsetzt. Hierbei bedeutet X eine reaktive, mit dem Metall abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogen, insbesondere Chloratom, oder ein Tosylrest.
R hat die genannte Bedeutung.
Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden können, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Metallsalze verwendete Säure 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel II erhält man z. B. durch Umsetzen von 2,4 Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin, 2,4-Dichlor-5carboxy-pyrimidin erhält man seinerseits z. B. durch Behandeln von 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid mit nassem Äther.
Im nachfolgenden Beispiel erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel
10 g 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin werden mit
100 g frisch gefälltem Silberoxid in 150 ml absolutem Benzol bei 400 gerührt und 100 g Äthyljodid langsam zugetropft. Das Gemisch wird dann während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf abgekühlt. Die Benzollösung wird durch Filtration von den festen Bestandteilen befreit, mit lN-Natriumhydro- xydlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy-pyrimidin in Form eines ÖIs, welches nach längerem Stehen Kristalle vom Schmelzpunkt 92-940 liefert.
Bei analogem Vorgehen wie im vorherigen Beispiel erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Produkte gemäss Formel I: 2 ,4-bis-Morpholino5-carbisopropoxy-pyn.midin-Pikrat vom Smp. 170-172".
2,4-bis-Morpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-166 ; 2,4-bis-Morpholino-5 -carbo-sek.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 158-160"; 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert.-pentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-166"; 2,4-bis-Morpholino-5-carbohexoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 121-1250; 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 160-164"; 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrim vom Smp. 64-680;
2,4-bis-Morpholino-5-carbomethoxy-pyrimidin vom Smp. 117-120";
2,4-bis-Morpholino-5-carbopropoxy-pyrimidin vom Smp. 68-75o;
; 2,4-bis-Morpholino-5-carbopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 156-159" und 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 188-191".
2,4-bis-Morpholino-5-carbononoxy-pyrimid nicht destillierbares Ö1, RF = 0,476*) 2,4-bis-Morpholino-5-carboheptoxy-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, RF = 0,342*) 2,4-bis-Morpholino-5-carboctoxy-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, RF = 3,88* 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- (pentyl(3)-oxy)-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 167-1690C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-methyl-butoxy)-pyrimidin vom Smp. 90-940C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-äthyl-butoxy)-pyrimidin vom Smp. 113-1160C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- (2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin-Pikrat vom Smp.
162-1640C, 2,4-bis-Morpholino-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,170*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin.
nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,20* 2,4-bis-Morpholino-5-carbo (2-isopropyloxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,302*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(3-methoxy-butoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,246*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2n-butoxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,276* 2,4-bis-Morpholino-5-carbo (1,3-dimethyl-3-methoxy-butoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,386*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-hexoxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,343*
2,4-bis-Morpholino-5-carbo (1-methyl-2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,278*).
*) Dünnschichtchromatographie: Kieselgel SL 254 Antec, Nachweis: Dragendorff-Reagens und UV 254 my Fliessmittel: Heptan/Chloroform/Äthanol 65/35/6
The invention relates to a process for the preparation of pyrimidine derivatives of the general formula:
EMI1.1
in which R denotes straight or branched alkyl or alkoxyalkyl each having a maximum of 9 carbon atoms, and acid addition salts thereof.
The compounds mentioned show in animal experiments, for. B.
in mice, rats and dogs, a narcotic and hypnotic effect. The following table contains a comparison of the effects between compounds obtainable according to the invention and the narcotic known to be the best effective pentobarbital sodium. As a measure for the hypnotic resp.
narcotic effect will be that iv. Dose (ED 50) indicated at which 50% of the test mice lay on their side. The intravenous toxicities in the mouse are also stated as LD 50 in the table.
Table compound side position toxicity
ED 50 mg / kg i.v. DL 50 mg / kg i.v.
(Mouse) (mouse) 2.4-bis-morpholino-5-carbo-22> 100 methoxy-pyrimidine 2,4-bis-morpholino-5-carbethoxy-17.5 155 pyrimidine 2.4-bis-morpholino-5-carbiso-10 , 0.59 propoxy-pyrimidine 2,4-bis-morpholino-5-carbo-8.0 76 butoxy-pyrimidine 2,4-bis-morpholino-5-carbo-9.6 35 sec-butoxy-pyrimidine 2.4 -bis-morpholino-5-carbiso- 4.0 59 butoxy-pyrimidine 2,4-bis-morpholino-5-carbiso-5.1 59 pentoxy-pyrimidine 2,4-bis-morpholino-5-carbo-7,6 50 tert-pentoxy-pyrimidine 2.4-bis-morpholino-5-carbo-8.3 43 pentoxy-pyrimidine pentobarbital sodium 33 80
The table shows that the compounds obtained according to the invention are effective in significantly lower doses than pentobarbital sodium and also have a significantly greater therapeutic range (quotient between LD 50 and ED 50).
The compounds according to formula I and their acid addition salts are intended to be used as sleeping and anesthetic agents in human and veterinary medicine.
The desired compounds of the formula I are obtained if a metal salt, in particular a silver salt, of the acid of the formula:
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with a compound of the formula R-X. Here, X denotes a reactive group which can be split off with the metal, e.g. B. a halogen, especially a chlorine atom, or a tosyl radical.
R has the meaning mentioned.
The compounds obtained by the process described, which can be isolated and purified in a manner known per se, are partly solid, optionally crystalline, partly liquid basic compounds at room temperature, which are converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids can. For this purpose, inorganic acids such. B.
Hydrogen halides, nitric acid, phosphoric acid and, as organic acids, e.g. B. methanesulfonic acid and picric acid have been found suitable.
The acid 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrimidine of the formula II used as the starting compound for the preparation of the metal salts is obtained, for. B. by reacting 2,4-dichloro-5-carboxy-pyrimidine with morpholine, 2,4-dichloro-5-carboxy-pyrimidine is obtained in turn z. B. by treating 2,4-dichloro-uracil-5-carboxylic acid chloride with wet ether.
In the example below, the temperatures are given in degrees Celsius and have not been corrected.
example
10 g of 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrimidine are added
100 g of freshly precipitated silver oxide were stirred in 150 ml of absolute benzene at 400 and 100 g of ethyl iodide were slowly added dropwise. The mixture is then refluxed for 2 hours and then cooled. The benzene solution is freed from the solid constituents by filtration, washed with 1N sodium hydroxide solution and water, dried with sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in hexane and filtered through alumina. After evaporation of the solvent, 2,4-bis-morpholino-5-carbethoxypyrimidine is obtained in the form of an oil which, after prolonged standing, gives crystals with a melting point of 92-940.
In a procedure analogous to that in the previous example, using appropriate starting materials, the following products according to formula I are obtained: 2,4-bis-morpholino5-carbisopropoxy-pyn.midine picrate of melting point 170-172 ".
2,4-bis-morpholino-5-carbobutoxypyrimidine picrate of m.p. 163-166; 2,4-bis-morpholino-5-carbo-sec-butoxy-pyrimidine picrate of m.p. 158-160 "; 2,4-bis-morpholino-5-carbo-tert-pentoxypyrimidine picrate of m.p. 163-166 "; 2,4-bis-morpholino-5-carbohexoxypyrimidine picrate of m.p. 121-1250; 2,4-bis-morpholino-5-carbisopentoxypyrimidine picrate of m.p. 160-164 "; 2,4-bis-morpholino-5-carbisobutoxypyrim of m.p. 64-680;
2,4-bis-morpholino-5-carbomethoxypyrimidine of m.p. 117-120 ";
2,4-bis-morpholino-5-carbopropoxypyrimidine of m.p. 68-75o;
; 2,4-bis-morpholino-5-carbopentoxypyrimidine picrate of m.p. 156-159 "and 2,4-bis-morpholino-5-carbo-tert.-butoxypyrimidine picrate of m.p. 188-191" .
2,4-bis-morpholino-5-carbononoxy-pyrimide non-distillable oil, RF = 0.476 *) 2,4-bis-morpholino-5-carboheptoxy-pyrimidine, non-distillable oil, RF = 0.342 *) 2,4-bis -Morpholino-5-carboctoxy-pyrimidine, non-distillable oil, RF = 3.88 * 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (pentyl (3) -oxy) -pyrimidine picrate of melting point 167-1690C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- (2-methyl-butoxy) -pyrimidine of m.p. 90-940C, 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (2-ethyl-butoxy) -pyrimidine of 113-1160C, 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (2,2-dimethyl-propoxy) -pyrimidine picrate of m.p.
162-1640C, 2,4-bis-morpholino-5- (2-ethoxy-ethoxycarbonyl) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.170 *) 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (2-methoxy- ethoxy) pyrimidine.
non-distillable oil, Rf = 0.20 * 2,4-bis-morpholino-5-carbo (2-isopropyloxy-ethoxy) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.302 *) 2,4-bis-morpholino-5- carbo- (3-methoxy-butoxy) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.246 *) 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (2n-butoxy-ethoxy) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.276 * 2,4-bis-morpholino-5-carbo (1,3-dimethyl-3-methoxy-butoxy) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.386 *) 2,4-bis-morpholino-5-carbo- ( 2-hexoxy-ethoxy) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.343 *
2,4-bis-morpholino-5-carbo (1-methyl-2-methoxy-ethoxy) -pyrimidine, non-distillable oil, Rf = 0.278 *).
*) Thin layer chromatography: silica gel SL 254 Antec, detection: Dragendorff reagent and UV 254 my mobile phase: heptane / chloroform / ethanol 65/35/6