Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureester der Formel:
EMI1.1
in welcher R einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder einen Methyl- oder Phenylrest und R2 eine Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeuten.
Es wurde festgestellt, dass die obigen neuen Ester wertvolle hypolipämische Mittel, wie z.B. hypotriglycerid ämische Mittel oder hypocholesterolämische Mittel, sind.
Insbesondere zeichnen sich die Ester der Formel I durch ihre starke hypotriglyceridämische Wirkung aus.
So besitzt beispielsweise der ;B-Hydroxyäthylester der p Cetyloxy-zimtsäure eine ungefähr doppelt so grosse hy potriglyceridämische Wirkung als das bekannte ((Clofi- borate , dessen chemischer Name wie folgt lautet: 2-p -Chlorphenoxy -2- methyl - propionsäureäthylester; diese letztere Verbindung wurde bisher als eine der wirksamsten hypolipämischen Mittel angesehen.
Verabreicht man an männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g während 7 Tagen eine Standarddiät, welche mit 1% der obigen Testverbindung versehen worden ist, so stellt man fest, dass dadurch der Triglyceridspiegel im Serum bei den Ratten um 67 bis 75% und bei Clofibrate um 34% abnimmt. Der p-Hydroxypropylester der p-Cetyloxy-zimtsäure ist ein weiteres Beispiel von Verbindungen mit stärkerer hypotriglycerid ämischer Wirkung als Clofibrate) > .
Die Homologen der oben erwähnten p-Cetyloxy-zimt- säureester, bei denen der Cetyloxyrest durch Stearyloxy-, Lauryloxy- oder Myristyloxyreste ersetzt ist, besitzen ebenfalls starke hypotriglyceridämische und hypocholesterolämische Wirkungen, wenngleich deren Wirkung schwächer ist als jene der entsprechenden p-letyloxy- zimtsäureester.
Es kommt hinzu, dass die Toxizität der Ester der Formel I relativ niedrig ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zimtsäurehalogenid der Formel:
EMI1.2
in welcher R und R1 obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkohol der Formel: HOCH2-CH2-R2, (III) in welcher R2' ein Halogenatom oder eine Halogenme thylgruppe bedeutet, umsetzt und den entstandenen Ester der Formel:
EMI1.3
zum Austausch des Halogens gegen eine Hydroxylgruppe hydrolysiert.
Die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion lässt sich leicht in an sich bekannter Weise durchführen. So kann man beispielsweise die Umsetzung bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen. Die Verwendung einer Base, wie zJB. Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, ist für die erfindungsgemässen Zwecke nicht von wesentlicher Bedeutung. Es ist aber vorteilhaft, in Gegenwart einer salchen Base zu arbeiten.
Die hydrolytische Abspaltung des Halogenatoms aus den Estern der Formel IV kann z.B. dadurch bewirkt werden, dass man diese in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegengwart einer Silberverbindung, wie z.B. Silbernitrat, Silbernitrit, Silbercarbonat, Silberhydroxyd oder Silbersulfat, unter Rückfluss erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich wässriges Methanol, wässriges Äthanol, Dimethyl formarnid oder Dioxan.
Die Abtrennung und/oder Reinigung der Ester der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. So kann man beispielsweise die Reaktionsprodukte aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Methanol oder Äthylacetat, umkristallisieren oder in einer Aluminiumoxyd- oder Siliciumdioxydgelkolonne behandeln und die Kolonne hierauf mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol oder Äthyl- acetat, eluieren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Zimtsäurederivate der Formel I lassen sich sowohl oral als auch parenteral und gewünschtenfalls in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln verabreichen. Die pharma zeutischen iPräparate können beispielsweise in fester Form, zlB. in Form von Tabletten, von mit einem Überzug versehenen Tabletten, von Pillen oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. in Form einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion verwendet werden. Sie können ste filisiert werden. Überdies können sie gewünschtenfalls ffilfsstoffe, wie z.lB. Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, enthalten.
Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I Eine Lösung von 4.1 g p-Cetyloxy-cinnamoylchlorid in 20 cm3 absolutem Chloroform wird einer Lösung von 1,6 g Äthylenchlorhydrin und 2 cm3 Pyridin in 20 cm3 absolutem Chloroform zugesetzt. Die Zugabe dauert 20 Minuten, wobei man mittels Eis kühlt und rührt. Die Lösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung versetzt man die Lösung solange mit Wasser, bis Pyridin-hydrochlorid darin gelöst ist, worauf man die Chloroformschicht abtrennt.
Die Chloroformschicht wird mit 5%iger Salzsäure und hernach mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,74 g p-Chloräthylester der p-Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 67;bis 67,5 C.
Infrarotabsorptionsspektrum : v KcmBfi 1700 (CO), 1629 (C = C) Analyse für C27H4@O3Cl:
Ber.: C 71,89 H 9,61
Gef.: C 72,37 H 9,63 b) 4,51 g l-Chloräthylester der p-Cetyloxy-zimtsäure werden in 110 cm einer Mischung von Äthanol und Wasser (Mischungsverhältnis 10:1) gelöst. Dann versetzt man die Lösung mit 2,6 g Silbernitrat und erhitzt die Lösung während 3 Stunden unter Rückfluss. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird zwecks Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Der rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert und die Eluate, welche einen Rf-Wert von 0,21 bei der Dünnschichtchromatographie auf Aluminiumoxyd (Lösungsmittel: Benzol) aufweisen, werden gesammelt. Die Benzollösung wird zur ,Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 1,35 g,-Hydroxy- ethylester der p-Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 68 bis 69oC.
Infrarotabsorptionsspektrum: #cm-1KBr 3400 (OH), 1701 (CO), 1639 (C = C) Analyse für C26H44O4:
Ber.: C 72,24 H 10,54
Gef.: C 72,13 H 10,60
Beispiel 2 a) 3,8 g Triäthylen-chlorhydrin werden in 30 cm3 ab absolutem Benzol gelöst. Dann wird eine Lösung von 8,1 g p-Cetyloxy-cinnamoylchlorid in 70 cm3 absolutem Benzol tropfenweise der Lösung zugegeben. Die Zugabe erfolgt während ungefähr 30 Minuten unter Rühren bei 50 bis 600C.
Hierauf wird die Lösung während 2¸ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 6,1 g y-Chlorpropylester der p-Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 46 bis 470C in Form von farblosen Nadeln.
Infrarotabsorptionsspektrum ;(KBr): 9: 1710 cm-1 (CO), 1635, 1610 cm-1 (C = C) Analyse für C38H3OCl:
Ber.: C 72,30 H 9,75 Cl 7,62
Gef.: C 72,45 H 9,88 Cl 7,83 b) Eine Lösung von 6,1 g Silbernitrat in 10 cm Was ser wird einer Lösung von 5,6 g -Chlorpropylester der p-Cetyloxy-zimtsäure in 100 cm3 Äthanol zugegeben.
Die Lösung wird während 7 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbade unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen
Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Fil trat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück stand wird dann getrocknet und hierauf in heissem Ben zol gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand gekühlt. Die schuppen artigen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,6 g y-'Hydroxypropylester der p
Cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 102 bis 1030C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #cm-1KBr 3350 (OH), 1700(CO), 1640 (C = C) Analyse für C28H4604:
Ber.: C 75,29 H 10,38
Gef.: C 75,51 H 10,40
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 420 g α-Methyl-pcetyloxy-cinn- amoylchlorid in 20 cm3 absolutem Benzol wird einer Lösung von 1,61 g Äthylen-chlorhydrin und 3 cm3 Pyridin in 15 cm3 absolutem Benzol zugesetzt. Die Zugabe dauert unter Rühren bei 40 bis 500C 50 Minuten lang. Hierauf wird die Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, worauf der Rückstand gekühlt wird. Die Kristalle werden mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen.
Dann werden die Kristalle getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 3,97 g ¯Chloräthylester der a-Methyl-p-cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 60 bis 620C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #cm-1KBr 1710(CO) Analyse für C28H4503tC1:
Ber.: C 72,30 H 9,75
Gef.: C 72,59 H 9,66 b) IEine {Lösung von 3,4 g Silbernitrat in 5 cm3 Wasser wird einer Lösung von 2,33 g ,5-Chloräthylester der ,Methyl-p-cetyloxy-zimtsäure in 55 cm3 Äthanol hinzugegeben. Dann wird die Lösung während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Hierauf wird das Filtrat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne absorbiert.
Die Kolonne wird mit Chloroform eluiert und das bei der Dünnschichtchromatographie mittels Aluminiumoxyd (Lösungsmittel: Chloroform) einen Rf Wert von 0,41 aufweisende Eluat gesammelt. Die Chloroformlösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 600 mg - Hydroxyäthylester der Isc-IMethyl-p -cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 61 bis 620C.
Beispiel 4 a) Eine Lösung von 4,02 g sc-iMethyl-p-cetyloxy- cinnamoylchlorid in 20 cm3 absolutem Benzol wird einer Lösung von 1,42 g Trimethyleachlorhydrin und 3 cm3 Pyridin in 15 cm3 absolutem Benzol zugegeben. Die Zugabe erfolgt innerhalb von 1 Stunde unter Rühren bei 0 bis 50C. Hierauf wird die Lösung während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird alsdann zur ,Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand gekühlt. Die anfallenden Kristalle werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen.
Die Kristalle werden getrocknet und aus Äthylacetat umkristalllisiert. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren isoliert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3,86 g Chlorpropylester von cc- zMethylkp-cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 57 bis
590C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #KBr 1708 (CO), 1635 (C = C) cm-1 Analyse für C29H49O3Cl:
Ber.: C 72,69 H 9,88
Gef.: C 73,14 H 9,84 b) Eine Lösung von 3,4 g Silbernitrat in 5 cm3 Wasser wird einer Lösung von 2,57 g y-Chlorpropylester der a-Methyl-p-cetyloxy-zimtsäure in 55 cm3 Äthanol hinzugegeben und die Lösung unter Rühren auf dem Wasserbade während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird getrocknet und hierauf in heissem Benzol gelöst. Die unlöslichen Materialien werden erneut durch Filtrieren beseitigt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Siliciumdioxydgelkolonne adsorbiert. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert und das bei der Siliciumdioxydgel-Dünnschichtchromato- graphie (Lösungsmittel: Chloroform) einen Rf-Wert von 0,2 aufweisende Eluat gesammelt. Die Benzollösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 320 mg y-Hydroxypropylester der a-Methyl- -p-cetyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 48 bis 490C.
Infrarotabsorptionsspektrum: y KBrl 3400 (OH), 1710 (CO), 1635 (C = C) Analyse für C29H4804:
Ber.: C 75,60 H 10,50
Gef.: C 75,87 H 10,41
Beispiel 5 a) 5,20 g p-Phenoxy-cinnamoylchlorid werden zu einer Lösung von 2,84 g Trimethylenchiorhydrin und 5 cm3 Pyridin in 20 cm3 absolutem Benzol zugegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Die Lösung wird dann mit 10 ,tOiger Salzsäure, hierauf mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Die Lösung wird hierauf getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. I Der Rückstand wird unter vermindertem Dguck bei 0,2 mm Hg destilliert. Auf diese Weise erhält man 4,58 g r-Chlorpropylester der p Phenoxy-zimtsäure vom Siedepunkt 208 bis 2100C.
Infrarotabsorptionsspektrum: #KBr 1720 (CO), 1638 (C = C).
cm-1 b) Eine Lösung von 4,8 g Silbernitrat in 48 cm3 Wasser wird einer Lösung 2,98 g y-Chlorpropylester von p Phenoxyzzimtsäure in 480 cm3 Äthanol zugegeben. Dann wird die Lösung während 14 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbade unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert und die Kolonne mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird hierauf eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,8 g y-Hydroxypropylester der p-Phenoxy-zimtsäure in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum: 9 Film 3370 (OH), 1705 (CO), 1630(C = C) Analyse ,für C,8H18O4:
Ber.: C 72,46 H 6,08
Gef.: C 72,35 H 5,98
Beispiel 6 a) Eine Lösung von 3,9 g p-Myristyloxy-cinnamoyl- chlorid in 20 cm3 absolutem Äther wird einer Lösung von 1,0 g Äthylenchlorhydrin und 1 Mol Pyridin in 15 cm3 absolutem Äther zugegeben. Die Zugabe erfolgt unter Eiskühlung und unter Rühren während 20 Minuten. Hierauf wird die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird der in Kristallform erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 2,35 g ,B-Chloräthylester der pzMyristyloxy-zimtsäure vom Schmelzpunkt 65 bis 670C.
Infrarotabsorptionsspektrum: vcmfl 1706 (CO), 1634 (C = C, sh), 1605 (C = C) Analyse für C25Hs903CI
Ber.: C 70,98 H 9,29 Cl 8,38
Gef.: C 70,91 H 9,30 Cl 8,11 b) Eine Lösung von 5,1 g Silbemitrat in 15 cm3 Wasser wird einer Lösung von 4,23 g B-Chloräthylester der p-Myristyloxy-zimtsäure in 100 cm3 Äthanol hinzugegeben. Dann wird die Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird hierauf mit Benzol extrahiert und der Extrakt zur Entfernung des Lösungsmittels eingedarnpft. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert. Die Kolonne wird mit Benzol eluiert und das bei der Dünnschichtchromatographie mittels Aluminiumoxyd (Lösungsmittel: Chloroform) einen Rf-Wert von 0,22 aufweisende Eluat gesammelt. Anschliessend wird die Benzollösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,48 g frHydroxyäthylester der p;Myristyloxy- zi7ntsSiure vom Schmelzpunkt 70 bis 710C.
Infrarotabsorptionsspektrum: 9 cm-l 3400 (roh), 1705 (CO), 1631 (C = C) Analyse für C35H,,OCI:
Ber.: C 74,21 H 9,97
Gef.: C 74,19 H 10,01
Beispiel 7 a) Eine Lösung von 4,5 g a-Methyl-p-stearyloxy-cinn amoylchlorid in 25 cm3 absolutem Benzol wird tropfenweise einer Lösung von 1,9 g Trimethylen-chlorhydrin in 15 cm3 absolutem Benzol zugegeben. Die Zugabe erfolgt unter Rühren während ungefähr 30 Minuten bei 50 bis 600C. Dann wird die Lösung während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktiónslösung wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 3,9 g γ-Chlorpropylester von loc-Methyl-p-stea- ryloxyJzimtsäure vom Schmelzpunkt 49 bis 50oC.
Infrarotabsorptionsspektrum: y cKBr1 1709 (CO), 1633 (C = C) Analyse für CS1H5lO:Cl:
Ber.: C 73,41 H 10,12
Gef.: C 73,45 H 10,21 b) Eine Lösung von 5,1 g Silbernitrat in 10 cm3 Wasser wird einer Lösung von 5,1 g y-Chlorpropylester von a-Methyl-lp-stearyloxy-zimtsäure in 100 cm3 Äthanol hinzugegeben. Die Lösung wird während 7 Stunden unter Rückfluss auf dem Wasserbade erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden hierauf durch Filtrieren beseitigt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand getrocknet und hierauf in heissem Benzol gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abermals durch Filtrieren entfernt. Das erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,50 g y-Hydroxypropylester von x Methyl-p-stearyloxy- -zimtsäure vom Schmelzpunkt 92 bis 940C.
Infrarotabsorptionsspektrum: v KBr 3380 (OH), 1710 (CO), 1635 (C = C) Analyse für C31H53O4: Ber.: C 76,18 H 10,72
Gef.: C 75,96 H 10,89
The present invention relates to a process for the preparation of new cinnamic acid esters of the formula:
EMI1.1
in which R is a phenyl radical or an alkyl radical having 12 to 18 carbon atoms, R1 is hydrogen or a methyl or phenyl radical and R2 is a hydroxyl or hydroxymethyl group.
The above new esters have been found to be valuable hypolipemic agents such as e.g. hypotriglyceridemic agents or hypocholesterolemic agents.
In particular, the esters of the formula I are distinguished by their strong hypotriglyceridemic effect.
For example, the; B-hydroxyethyl ester of p-cetyloxycinnamic acid has about twice as great a hypotriglyceridemic effect as the well-known ((clofiborate, whose chemical name is as follows: 2-p -chlorophenoxy -2-methyl-propionic acid ethyl ester; this the latter compound has heretofore been considered to be one of the most effective hypolipemic agents.
If male Sprague-Dawley rats with a body weight of 120 to 130 g are administered for 7 days a standard diet which has been provided with 1% of the above test compound, it is found that the serum triglyceride level in the rats is 67 up to 75% and with clofibrate by 34%. The p-hydroxypropyl ester of p-cetyloxycinnamic acid is another example of compounds with stronger hypotriglyceride-emic effects than clofibrates)>.
The homologues of the abovementioned p-cetyloxy-cinnamic acid esters, in which the cetyloxy radical is replaced by stearyloxy, lauryloxy or myristyloxy radicals, also have strong hypotriglyceridemic and hypocholesterolemic effects, although their effect is weaker than that of the corresponding p-letyloxy cinnamon esters .
In addition, the toxicity of the esters of the formula I is relatively low.
The process according to the invention is characterized in that a cinnamic acid halide of the formula:
EMI1.2
in which R and R1 have the above meaning and X represents a halogen atom, with an alcohol of the formula: HOCH2-CH2-R2, (III) in which R2 'represents a halogen atom or a halomethyl group, and the resulting ester of the formula:
EMI1.3
hydrolyzed to replace the halogen with a hydroxyl group.
The condensation reaction according to the invention can easily be carried out in a manner known per se. For example, the reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature in a suitable solvent. The use of a base, such as. Pyridine, triethylamine, sodium hydroxide or sodium bicarbonate are not essential for the purposes of the invention. However, it is advantageous to work in the presence of a salt base.
The hydrolytic cleavage of the halogen atom from the esters of the formula IV can e.g. be effected by treating them in a suitable solvent in the presence of a silver compound, e.g. Silver nitrate, silver nitrite, silver carbonate, silver hydroxide or silver sulfate, heated to reflux. Aqueous methanol, aqueous ethanol, dimethyl formamide or dioxane are suitable solvents.
The separation and / or purification of the esters of the formula I can be carried out in a manner known per se. For example, the reaction products can be removed from a suitable solvent, e.g. Ethanol, methanol or ethyl acetate, recrystallize or treat in an alumina or silica gel column and the column then with a suitable solvent, e.g. Chloroform, benzene or ethyl acetate, elute.
The cinnamic acid derivatives of the formula I obtainable according to the invention can be administered both orally and parenterally and, if desired, in conjunction with pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical preparations can for example be in solid form, for example. in the form of tablets, coated tablets, pills or capsules, or in liquid form, e.g. can be used in the form of a solution, a suspension or an emulsion. They can be filmed. In addition, they can, if desired, fillers, such as e.g. Preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers contain.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
The invention is illustrated by the following examples.
EXAMPLE I A solution of 4.1 g of p-cetyloxycinnamoyl chloride in 20 cm3 of absolute chloroform is added to a solution of 1.6 g of ethylene chlorohydrin and 2 cm3 of pyridine in 20 cm3 of absolute chloroform. The addition takes 20 minutes, cooling and stirring with ice. The solution is stirred for 3 hours at room temperature. When the reaction is complete, water is added to the solution until pyridine hydrochloride is dissolved in it, whereupon the chloroform layer is separated off.
The chloroform layer is washed with 5% hydrochloric acid and then with water. The solution is evaporated to remove the solvent. The residue is recrystallized from ethanol. This gives 3.74 g of p-chloroethyl ester of p-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 67 to 67.5 C.
Infrared absorption spectrum: v KcmBfi 1700 (CO), 1629 (C = C) Analysis for C27H4 @ O3Cl:
Calc .: C 71.89 H 9.61
Found: C 72.37 H 9.63 b) 4.51 g of 1-chloroethyl ester of p-cetyloxycinnamic acid are dissolved in 110 cm of a mixture of ethanol and water (mixing ratio 10: 1). Then 2.6 g of silver nitrate are added to the solution and the solution is refluxed for 3 hours. The insoluble components are removed by filtration. The filtrate is evaporated to remove the solvent.
The residue is adsorbed on an aluminum oxide column. The column is eluted with benzene and the eluates, which have an Rf value of 0.21 in thin-layer chromatography on aluminum oxide (solvent: benzene), are collected. The benzene solution is evaporated to remove the solvent. In this way, 1.35 g of hydroxyethyl ester of p-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 68 to 69 ° C. is obtained.
Infrared Absorption Spectrum: # cm-1KBr 3400 (OH), 1701 (CO), 1639 (C = C) Analysis for C26H44O4:
Calc .: C 72.24 H 10.54
Found: C 72.13 H 10.60
Example 2 a) 3.8 g of triethylene chlorohydrin are dissolved in 30 cm3 of absolute benzene. Then a solution of 8.1 g of p-cetyloxy-cinnamoyl chloride in 70 cm3 of absolute benzene is added dropwise to the solution. The addition takes place over about 30 minutes with stirring at 50 to 60 ° C.
The solution is then refluxed for 2¸ hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol. In this way, 6.1 g of γ-chloropropyl ester of p-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 46 to 470 ° C. are obtained in the form of colorless needles.
Infrared absorption spectrum; (KBr): 9: 1710 cm-1 (CO), 1635, 1610 cm-1 (C = C) Analysis for C38H3OCl:
Calc .: C 72.30 H 9.75 Cl 7.62
Found: C 72.45 H 9.88 Cl 7.83 b) A solution of 6.1 g of silver nitrate in 10 cm of water becomes a solution of 5.6 g of chloropropyl ester of p-cetyloxycinnamic acid in 100 cm3 of ethanol admitted.
The solution is refluxed for 7 hours while stirring on the water bath. The insoluble
Components are removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is then dried and then dissolved in hot benzene. The insoluble components are removed by filtration. The filtrate is then concentrated to dryness and the residue is cooled. The scale-like crystals are recrystallized from ethanol. In this way, 3.6 g of γ-hydroxypropyl ester of p
Cetyloxycinnamic acid with a melting point of 102 to 1030C.
Infrared Absorption Spectrum: # cm-1KBr 3350 (OH), 1700 (CO), 1640 (C = C) Analysis for C28H4604:
Calc .: C 75.29 H 10.38
Found: C 75.51 H 10.40
Example 3 a) A solution of 420 g of α-methyl-petyloxy-cinnamoyl chloride in 20 cm3 of absolute benzene is added to a solution of 1.61 g of ethylene chlorohydrin and 3 cm3 of pyridine in 15 cm3 of absolute benzene. The addition takes 50 minutes with stirring at 40 to 50 ° C. The solution is then stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution is evaporated to remove the solvent and the residue is cooled. The crystals are washed with dilute hydrochloric acid and then with water.
Then the crystals are dried and recrystallized from ethanol.
In this way, 3.97 g of chloroethyl ester of a-methyl-p-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 60 ° to 620 ° C. are obtained.
Infrared Absorption Spectrum: # cm-1KBr 1710 (CO) Analysis for C28H4503tC1:
Calc .: C 72.30 H 9.75
Found: C 72.59 H 9.66 b) Ia solution of 3.4 g of silver nitrate in 5 cm3 of water is added to a solution of 2.33 g of 5-chloroethyl ester of methyl-p-cetyloxycinnamic acid in 55 cm3 Ethanol added. The solution is then refluxed for 3 hours. The insolubles are removed by filtration. The filtrate is then concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The insolubles are removed by filtration. The filtrate is then dried and evaporated to remove the solvent. The residue is absorbed on an aluminum oxide column.
The column is eluted with chloroform and the eluate which has an Rf value of 0.41 in thin-layer chromatography using aluminum oxide (solvent: chloroform) is collected. The chloroform solution is evaporated to remove the solvent. In this way, 600 mg of hydroxyethyl ester of Isc-IMethyl-p-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 61 ° to 620 ° C. are obtained.
Example 4 a) A solution of 4.02 g of sc-iMethyl-p-cetyloxycinnamoyl chloride in 20 cm3 of absolute benzene is added to a solution of 1.42 g of trimethyleachlorohydrin and 3 cm3 of pyridine in 15 cm3 of absolute benzene. The addition takes place within 1 hour with stirring at 0 to 50 ° C. The solution is then stirred for 4 hours at room temperature. The reaction solution is then evaporated to remove the solvent and the residue is cooled. The resulting crystals are washed with dilute hydrochloric acid and water.
The crystals are dried and recrystallized from ethyl acetate. The precipitated crystals are isolated by filtration. The filtrate is concentrated to dryness.
The residue is recrystallized from ethanol. In this way, 3.86 g of chloropropyl ester of cc-zMethylkp-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 57 to are obtained
590C.
Infrared absorption spectrum: #KBr 1708 (CO), 1635 (C = C) cm-1 Analysis for C29H49O3Cl:
Calc .: C 72.69 H 9.88
Found: C 73.14 H 9.84 b) A solution of 3.4 g of silver nitrate in 5 cm3 of water becomes a solution of 2.57 g of γ-chloropropyl ester of α-methyl-p-cetyloxycinnamic acid in 55 cm3 of ethanol added and the solution heated under reflux for 4 hours while stirring on the water bath. The insolubles are removed by filtration.
The filtrate is concentrated under reduced pressure.
The residue is dried and then dissolved in hot benzene. The insoluble materials are again removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is adsorbed on a silica gel column. The column is eluted with benzene and the eluate which has an Rf value of 0.2 from silicon dioxide gel thin-layer chromatography (solvent: chloroform) is collected. The benzene solution is evaporated to remove the solvent and the residue is recrystallized from ethanol. In this way, 320 mg of γ-hydroxypropyl ester of α-methyl-p-cetyloxycinnamic acid with a melting point of 48 to 490C are obtained.
Infrared absorption spectrum: y KBrl 3400 (OH), 1710 (CO), 1635 (C = C) Analysis for C29H4804:
Calc .: C 75.60 H 10.50
Found: C 75.87 H 10.41
Example 5 a) 5.20 g of p-phenoxycinnamoyl chloride are added to a solution of 2.84 g of trimethylene chlorohydrin and 5 cm3 of pyridine in 20 cm3 of absolute benzene. The solution is refluxed for 1 hour and then cooled. The solution is then washed with 10% hydrochloric acid, then with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution and finally with water.
The solution is then dried and evaporated to remove the solvent. I The residue is distilled under reduced pressure at 0.2 mm Hg. In this way, 4.58 g of r-chloropropyl ester of p-phenoxycinnamic acid with a boiling point of 208 to 210 ° C. are obtained.
Infrared absorption spectrum: #KBr 1720 (CO), 1638 (C = C).
cm-1 b) A solution of 4.8 g of silver nitrate in 48 cm3 of water is added to a solution of 2.98 g of γ-chloropropyl ester of p-phenoxycinnamic acid in 480 cm3 of ethanol. The solution is then refluxed for 14 hours while stirring on the water bath. The insolubles are removed by filtration. The filtrate is evaporated to dryness. The residue is adsorbed on an aluminum oxide column and the column is eluted with chloroform. The eluate is then evaporated to remove the solvent. In this way, 1.8 g of γ-hydroxypropyl ester of p-phenoxycinnamic acid are obtained in the form of an oil.
Infrared absorption spectrum: 9 film 3370 (OH), 1705 (CO), 1630 (C = C) analysis, for C, 8H18O4:
Calc .: C 72.46 H 6.08
Found: C 72.35 H 5.98
Example 6 a) A solution of 3.9 g of p-myristyloxy-cinnamoyl chloride in 20 cm3 of absolute ether is added to a solution of 1.0 g of ethylene chlorohydrin and 1 mol of pyridine in 15 cm3 of absolute ether. The addition is carried out with ice cooling and with stirring for 20 minutes. The solution is then stirred for 2 hours at room temperature. The solution is then washed with water, dried and evaporated to remove the solvent. After standing at room temperature, the residue obtained in crystal form is recrystallized from ethanol.
In this way, 2.35 g of β-chloroethyl ester of pzmyristyloxycinnamic acid with a melting point of 65 to 670 ° C. are obtained.
Infrared absorption spectrum: vcmfl 1706 (CO), 1634 (C = C, sh), 1605 (C = C) analysis for C25Hs903CI
Calc .: C 70.98 H 9.29 Cl 8.38
Found: C 70.91 H 9.30 Cl 8.11 b) A solution of 5.1 g of silver nitrate in 15 cm3 of water becomes a solution of 4.23 g of B-chloroethyl ester of p-myristyloxycinnamic acid in 100 cm3 of ethanol added. The solution is then refluxed for 2 hours. The insolubles are removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
The residue is then extracted with benzene and the extract is evaporated to remove the solvent. The residue is adsorbed on an aluminum oxide column. The column is eluted with benzene and the eluate which has an Rf value of 0.22 in thin-layer chromatography using aluminum oxide (solvent: chloroform) is collected. The benzene solution is then evaporated to remove the solvent and the residue is recrystallized from ethanol. In this way, 1.48 g of the hydroxyethyl ester of p; myristyloxylic acid with a melting point of 70 to 710 ° C. are obtained.
Infrared absorption spectrum: 9 cm-l 3400 (raw), 1705 (CO), 1631 (C = C) Analysis for C35H ,, OCI:
Calc .: C 74.21 H 9.97
Found: C 74.19 H 10.01
Example 7 a) A solution of 4.5 g of a-methyl-p-stearyloxycin amoyl chloride in 25 cm3 of absolute benzene is added dropwise to a solution of 1.9 g of trimethylene chlorohydrin in 15 cm3 of absolute benzene. The addition is carried out with stirring for about 30 minutes at 50 to 60 ° C. The solution is then refluxed for 2 hours. The reaction solution is then concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized from ethanol.
In this way, 3.9 g of γ-chloropropyl ester of loc-methyl-p-stearyloxycinnamic acid with a melting point of 49 ° to 50 ° C. are obtained.
Infrared absorption spectrum: y cKBr1 1709 (CO), 1633 (C = C) Analysis for CS1H5lO: Cl:
Calc .: C 73.41 H 10.12
Found: C 73.45 H 10.21 b) A solution of 5.1 g of silver nitrate in 10 cm3 of water becomes a solution of 5.1 g of γ-chloropropyl ester of α-methyl-lp-stearyloxycinnamic acid in 100 cm3 of ethanol added. The solution is refluxed on the water bath for 7 hours. The insoluble components are then removed by filtration.
The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is dried and then dissolved in hot benzene. The insoluble components are again removed by filtration. The filtrate obtained is concentrated to dryness and the residue thus obtained is recrystallized from ethanol. In this way, 2.50 g of γ-hydroxypropyl ester of x-methyl-p-stearyloxy-cinnamic acid with a melting point of 92 to 940 ° C. are obtained.
Infrared absorption spectrum: v KBr 3380 (OH), 1710 (CO), 1635 (C = C) Analysis for C31H53O4: Calc .: C 76.18 H 10.72
Found: C 75.96 H 10.89