Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Phenylalkylgruppe, worin der Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl monodisubstituierten Carbamoylrest steht und Y Alkyl oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Stellt R, ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Al'kylrest verzweigt, insbesondere am sc-Kohlenstoffatom. Günstige Resultate erhält man z.B.
mit der Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyigruppe usw.
Stellt Rl einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlestoffatome enthalten. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl, 1 .Methyl-3-phenyl- propyl und l-Methyl-2-phenyläthyl.
Steht R, für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
Falls Y eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome.
Steht Y für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubsti- tuenten ist die Methylgruppe bevorzugt, wie z.B. im l- Methylcyclohexyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren 'Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II. worin Rl, R, Rz und Y obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, eine,m cy clischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbadungen der Formel I bleiben als Rückstand und können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu.
Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, R. und R3 obige Bedeutung besitzen. mit Säureanhydriden der Formel IV, worin Y obige Bedeutung besitzt, oder mit Säurechloriden der Formel V, worin Y obige Bedeutung besitzt, acyliert. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform und unter Verwendung eines geringen Überschusses an Acy lierungsmittel. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel III mit 1 bis 2 Äquivalenten Säureanhydrid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur oder mit 1 bis 1,2 Äquivalenten Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin und bei Temperaturen zwischen 20 und 600, umgesetzt werden.
Die Reaktionsdauer kann 1/2 bis 15 Stunden betragen.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R, obige Bedeutung besitzt und welche durch Umsetzung von Aminen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen und anschliessende Behandlung mit Alkalien erhalten werden, mit Verbindungen der Formel VIII, worin R. und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VII kondensiert.
Auch die Verbindungen der Formel VIII sind neu und können z.B. durch katalytische Debenzylierung der entsprechenden 4- Benzyloxyindol-Derivate hergestellt werden. Diese können z.B. wie folgt erhalten werden:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureamide können durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit den entsprechenden mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak erhalten werden.
4- Benzyloxy -3- methylindol-2-carbonsäureamide erhält man z.B. ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureestern, indem man sie unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltenen Mannich-Basen quaternisiert und anschliessend mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 2-Benzyloxy-3 -methylindol-2-carbonsäureestem reduziert, die so erhaltenen Ester verseift, die so entstandene 4-Benzyloxy-3 -methy]indol-2-carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt und dieses anschliessend mit mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak umsetzt.
Soweit die Ausgangsstoffe nicht beschrieben sind, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu den hier beschriebenen bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,1 bis 2 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer lang anhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3 ,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen B-Re- zeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden iedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer
Dosis von 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen - oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500mg.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel
2-Carbanzoyl-4-(3- isoprnpylniJ?o-2 -pivaloyloxy propoxy)indol
3,2 g 4 (3- Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxyprop- oxy)-2-carbamoylindol werden in 100 mol Dioxan aufgenommen und in Gegenwart von 1,5 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. 'Smp. 177 bis 1780, aus Essigester.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird aus 4 -Benzyloxyindol-2-carbonsäure über das Säurechlorid das 2-Carbamoyl-4-benzyloxyindol (Smp. 187 bis 1890) und hieraus durch Entbenzylierung 2-Carbamoyi-4-hy- droxyindol hergestellt. Diese Verbindung wird mit Epichlorhydrin in Gegenwart von einigen Tropfen Piperidin in 2-Carbamoyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol überführt und letztere Verbindung in siedendem Dioxan mit Benzylisopropylamin zum 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydro- xypropoxy)-2-carbamoylindol umgesetzt.
5,6 g 4-(3 -Benzyiisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- -2-carbamoylindol werden in 75 ml Dioxan gelöst und mit 3,0g 'Pivalinsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man in 500 ml Wasser und stellt unter Kühlung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert die wässerige Phase mit Äther, trocknet die ätherischen Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an 280 g Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man reines öliges 4-[3-Benzylisopro- pylamino-2-pivaloyloxypropoxy]-2-carbamoylindol.