CH533639A - Benzo cyclo hepta-thiophenes - Google Patents

Benzo cyclo hepta-thiophenes

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CH533639A
CH533639A CH359870A CH359870A CH533639A CH 533639 A CH533639 A CH 533639A CH 359870 A CH359870 A CH 359870A CH 359870 A CH359870 A CH 359870A CH 533639 A CH533639 A CH 533639A
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Waldvogel Erwin
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Sandoz Ag
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
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Abstract

Benzocyclohepta-thiophenes Cpds. (I) useful as anti histamines and when A-B (see below) is -CH2-CO- antiserotonin and anticholinergic agents. (where R1 is H, hal or 1-4C alkoxy, R2 is 1-4C alkyl and A-B is -CH2-CO- or CO-CG2) are prepd. by hydrolysing compds. (I) where A-B is CH=CX or CX=CH and X is OAlkyl or N(R4)CH2R3, R3 is 1-4C alkyl and R4 is H or 1-4C unbranched on alpha-C or a heterocyclic N contg. ring opt. contg. a further O, S or opt. substd. N atom or by alkylating a cpd. (I, A-B=CH2CO R2 = H), Cpds. (I) where A-B to -CH-CY or -CY-CH- and Y is halogen are useful as intermediates in forming (I) A-B is CH2CO or COCH2).

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Her-    stellung neuer Benzo[4,5]cyclohepta[1   2-bithiophen-Derivate    der Formel I, worin   Rl    für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht,   R2    niederes Alkyl bedeutet und  A-B- für die Gruppe -CH2-CO- oder -CO-CH2- steht, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin   Rl    und R2 obige Bedeutung besitzen und X für einen in Position 9 oder 10 ständigen Rest der Formel III, worin R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und   R    Wasserstoff oder einen am   u-Kohlenstoffatom    unverzweigten niederen Alkylrest bedeuten oder für einen in 9- oder in 10-Stellung ständigen gesättigten Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei ein allfälliger Stickstoff durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder ein Gemisch der inPosition 9 substituierten Verbindungen der Formel II mit in Position 10 substituierten Verbindungen der Formel II steht,

   hydrolysiert und wenn ein Gemisch von in 9-Stellung substituierten Verbindungen der Formel II mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der Formel II verwendet wird, das erhaltene Gemisch der Verbindungen der Formel Ia, worin   Rl    und R2 obige Bedeutung besitzen, und der Formel Ib, worin   Rl    und R2 obige Bedeutung besitzen, auftrennt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Stellt   R1    einen niederen Alkoxyrest dar, so enthält er insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.



   Auch der Alkylrest   R    enthält insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.



   Interessante Reste   R1    sind z. B. Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methoxygruppe, usw.



   Das Symbol X in der Formel II steht insbesondere für den Dimethylamino-, den Diäthylamino-, den n-Butylaminorest usw. und wenn es für einen gesättigten, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest steht, insbesondere für einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest wie z. B. den Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, N Methylpiperazinorest usw.



   Mit  inertes Lösungsmittel  ist im vorliegenden Text jeweils ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel gemeint.



   Beispielsweise geht man so vor, dass man eine saure Lösung der Ausgangsprodukte der Formel II beispielsweise auf ca. 50 bis   1 00,    vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am   Rü.ckfluss,    erwärmt. Als Säure sind sowohl die anorganische Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, als auch organische Säuren wie z. B.



  Essigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure usw. geeignet.



   Die Verbindungen der Formel I werden nach bekannten Verfahren aus dem aufgearbeiteten Reaktionsgemisch isoliert, z. B. chromatographisch, und in die Verbindungen der Formel Ia und Ib, aufgetrennt. Diese Auftrennung kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, z. B. der Fumarate, durchgeführt werden,
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und können z. B. folgendermassen aus Verbindungen der Formel IV, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt und Y für einen Brom- oder Chlorsubstituenten in Stellung 9 oder 10 steht, hergestellt werden.



   Eine Verbindung der Formel IV wird mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel V, worin   R    obige Bedeutung hat und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umgesetzt, das Reaktionsprodukt zu einer Verbindung der Formel VI, worin R;,   R2    und Y obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus dieser Wasser abgespalten und eine so entstandene Verbindung Der Formel VII, worin Ri,   Rc    und Y obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallamides - hydrides - alkoholates wie z. B. Kalium tert.butylat, mit Aminen der Formel VIII, worin   R3    und   R >     obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.



   Die Herstellung einer Verbindung der Formel VI kann z. B.



  ausgeführt werden, indem man die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten absoluten organischen Lösungsmittel. z. B. in einem offenkettigen oder   acyclischen    Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel V zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch etwa   1 i'    Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt. Anschliessend wird in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform usw. extrahiert.



   Als wasserabspaltende Mittel der darauffolgenden Wasserabspaltung können z. B. Mineralsäuren wie äthanolische Chlorwasserstoffsäure, oder aber auch starke organische Säuren Essigsäureanhydrid oder anorganische Säurehalogenide verwendet werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit Bromwasserstoffsäure in einem untern den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol.



   Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z. B. hergestellt werden, indem man a) eine Lösung einer Verbindung der Formel IX in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Cyclohexan. chloriert oder bromiert oder b) eine Verbindung der Formel X. worin   Rl    obige Bedeutung hat, analog bekannten Verfahren mit der berechneten Menge N-Chlor   bnv.    N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. einen chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI, worin Y und   Rl    obige Bedeutung besitzen. unter alkalischen Bedingungen, z.

  B. durch Einwirkung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol unter Erhitzen in die Verbindungen der Formel IV überführt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

 

   Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   So zeichnen sich die Verbindungen der Formel Ia durch spezifische histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Die Spezifität der histaminolytischen Wirkung der Verbindungen der Formel Ia lässt sich aus den Resultaten im Serotonintoxizitätstest und im Acetylcholintoxizitätstest am Meerschweinchen ableiten; es wurden nämlich keine oder nur äusserst geringe serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften festgestellt.  



   Die Verbindungen der Formel Ib zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften auch mehr oder weniger ausgeprägte serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften, wie aus den Resultaten beim Serotonin-Toxizitätstest und im Acetylcholin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Sie können aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1     
  
EMI3.1     
  
EMI4.1     
  



   Beispiel 1    4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4.5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9( I0H-on       24,6    g rohe   l-(1-Methvl-4-piperidvliden)-9-    oder 10-piperidyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base werden in 250 ccm 2N Salzsäure gelöst und während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis   25    mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 400 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschen.



  über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. das   38    Methanol enthält. Die ersten 6 1 Eluat werden verworfen. die folgenden   4 1 zusammen    eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Substanz,   welche    hauptsächlich aus den beiden Isomeren   4-(1 1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[      1 .2-b]tbiophen-9( 10H)-on    und 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (siehe Beispiel 2) im Verhältnis 1:1 besteht. Zur Auftrennung des Gemisches wird der Rückstand in 200 ccm Isopropanol gelöst und mit 7 g Fumarsäure aufgekocht.

  Anschliessend lässt man bei Raumtemperatur während ca. 3 Stunden kristallisieren. Das Kristallisat wird filtriert und aus der 30-fachen Menge Äthanol   95 %    umkristallisiert. So erhält man das reine 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-fumarat welches einen Zersetzungspunkt von 197 bis 199  aufweist.



   Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von 4-(1-Methyl-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (Beispiel 2) eingesetzt.



   Zur Freisetzung der Base werden 7.4 g Fumarat mit   200    ccm Wasser versetzt und mit 3N Natronlauge alkalisiert.



  Die Base wird portionenweise mit 150 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.



  Anschliessend wird eingeengt und der ölige Rückstand durch Aufkochen mit   20    ccm Essigester kristallisiert. Nach dem Kristallisieren bei 0 bis 5 über Nacht wird abfiltriert und das Kristallisat getrocknet. Auf diese Weise wird die reine   4-(1 -Methyl-4-piperidyliden)- l H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 148 bis   149    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsH1sNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Die als Ausgangsverbindung verwendete 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-9-oder 10-piperidyl-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 129 g 9,10-Dihydro-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,   214    g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf   1    des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7-fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 134 bis 135 unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C13H8Br2OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.



   Ein Gemisch von 70 g   9, 10-Dibrom-9.10-dihydro-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on.



     31,6    g Kaliumhydroxid und 3200 ccm Methanol wird unter Rühren während   2    Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während 4 Stunden bei 0 bis 5  gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem   Umkristallisieren    aus der 100-fachen Menge Methanol wird das reine 9- oder 10-Brom-4H   benzo[45]cyclohepta[1,'-b]thiophen-4-on    erhalten. welches bei 134 bis 135 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C H-BrOS.    Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig.



   5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden   7    g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin und einige Tropfen 1,2- Dibromäthan zugegeben. wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne zu heizen   22.8    g frisch destilliertes 1-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran. so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach beendigtem Zutropfen kocht man noch   2    Stunden am Rückfluss. wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.

  Anschliessend wird unter Kühlen bei   20    bis 25 eine   warme    Lösung von 30 g 9- oder 10-Brom-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 160 ccm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft. Nach   1 '.-stündigem    Rühren bei   20    bis   25    wird das Reaktionsgut auf eine Mischung von 250 g Eiswasser und 35 g Ammoniumchlorid gegossen und die ausgeschiedene Base portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 ccm Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird rohe 9- oder 10-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von 51 g rohem 9- oder   10-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol und 420 ccm 14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird eine Stunde bei 100  Ölbadtemperatur am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ccm Wasser gelöst. Nach dem Alkalisieren mit konzentrierter Natronlauge wird die ausgeschiedene Base dreimal mit 100 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen.



  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Der Rückstand wird in 70 ccm Chloroform, das 5 % Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. das 5% Methanol enthält. Die ersten 81 Eluat werden verworfen, die folgenden 4   1    zusammen eingedampft. Es wird ein öliger Eindampfrückstand erhalten, welcher in 50 ccm Isopropanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis   5    kristallisiert wird. Nach dem Abfiltrieren des Kristallisats und Trocknen erhält man die reine 9- oder 10-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, welche bei 149 bis   150    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClgHlsBrNS.    Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.

 

   Ein Gemisch von   94.'    g 9- oder 10-Brom-4 (1   -methyl-4-piperidyliden)-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[l.,-b]thiophen.   



   160 ccm Piperidin, 330 ccm absolutem Dioxan und 14,6 g   Kalium-tert.butylat wird unter Rühren   1300    Ölbadtemperatur während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 300 ccm Benzol und wäscht diese Lösung dreimal mit je 50 ccm Wasser aus. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat wird diese im Vakuum eingeengt.



  Als Rückstand wird rohe, ölige 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-9- oder   10-piperidyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    kann z. B. auch wie folgt hergestellt werden:
4 g   4H-Benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    werden in 120 ccm Cyclohexan suspendiert und bei   150    unter Rühren während 10 Minuten mit einer Lösung von 0,91 ccm Brom und 5 ccm Cyclohexan versetzt. Anschliessend wird auf 0 bis   5O    abgekühlt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 7-fachen Menge Chloroform wird das reine 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]-cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on    erhalten.



   Beispiel 2
4-(1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-10(9H)-on   
Die isopropanolische Filtrationsmutterlauge aus Beispiel 1 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit   130    ccm Wasser und 6 g Pottasche versetzt und die freigesetzte Base portionenweise mit 200 ccm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 50 ccm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Chloroformlösung erhält man einen öligen Rückstand, welcher durch Aufkochen mit 20 ccm Essigester kristallisiert wird.



  Nach dem Kühlen über Nacht bei 0 bis   5     wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 4-(1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2]thiophen- 10(9H)-on-Base    erhalten, welche bei 152 bis   1530    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C19H19NOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Zur Herstellung des Fumarates werden 8 g reine Base mit 3,2 g Fumarsäure in 100 ccm absolutem Äthanol bei Siedetemperatur gelöst und über Nacht bei 0 bis   5o    kristallisieren gelassen. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wird das reine   4-( 1 -Methyl-4-pipen.dyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-    10(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches bei   1920    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 3    4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5] -cyclohepta[l, 2-b]thiophen-9(1 OH)-on   
43 grohe   4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-piperidino- 4H-benzo34,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    werden in 430 ccm 3N Salzsäure gelöst und während 30 Minuten bei   90O    gehalten. Anschliessend wird unter Kühlen bei 20 bis   25o    mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 450 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden zweimal mit je 50 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; Der Rückstand wird in 150 ccm Chloroform, das 3% Methanol enthält, gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   3%    Methanol enthält.

  Die ersten 5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden   4 1 werden    zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine ölige Substanz erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 4-(1 -Äthyl-4-piperidyliden)-4H   benzot4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on    und 4-(1 -Athyl-4-piperidyliden) -4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on    (Beispiel 4) besteht. Zur Auftrennung des Gemisches wird der Rückstand in 80 ccm absolutem Äthanol heiss gelöst und mit einer heissen Lösung von 8,3 g Fumarsäure in 140 ccm absolutem Äthanol versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren und filtriert dann das Kristallisat ab.



   Die Filtrationsmutterlauge wird zur Isolierung von   4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on    (Beispiel 4) eingesetzt.



   Das Kristallisat wird aus 730 ccm Äthanol 90% umkristallisiert. So erhält man das reine 4   -(1-Äthyl-4-piperidyliden)-      4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-hydro-    genfumarat, welches einen Zersetzungspunkt von   2310    hat.



  Zur Freisetzung der Base werden 7,5 g Hydrogenfumarat in 30 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Natronlauge alkalisiert.



  Die Base wird portionenweise mit insgesamt 60 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 25 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den öligen Eindampfrückstand löst man kochend in 12 ccm Essigester und lässt über Nacht bei 0 bis 5 kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und-im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird die reine   4-( 1-    Äthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9-(10H)-on-Base erhalten, welche bei 128 bis   130 >     schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H21NOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR Spektren ermittelt.



   Die als Ausgangsverbindung verwendete 4-(1-Äthyl-4piperidyliden)-9(10)-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2b]-thiophen-Base kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
16,7 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 50 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend werden 10 g frisch destilliertes 1-Äthyl-4-chlorpiperidin und einige Tropfen 1,2 Dibromäthan zugegeben, wodurch die Grignardreaktion in Gang gebracht wird. Nun werden ohne weiter zu heizen 91,5 g   '1-Äthyl-4-chlorpiperidin    gelöst - in 100 ccm absolutem Tetrahydrofuran so schnell zugetropft, dass das Gemisch immer siedet. Nach dem Zutropfen kocht man noch 2 Stunden am Rückfluss, wonach das Magnesium praktisch vollständig umgesetzt ist.

  Anschliessend wird unter Kühlen bei 10 bis 150 eine warme Lösung von 100 g 9(10)-Brom-4H-benzo[4,5]-cyclo   hepta[1,2-b]thiophen-4-on    in 500 ccm absolutem Tetrahydrofuran während einer Stunde zugetropft. Anschliessend wird   1/2    Stunden bei 15 bis   200    gehalten und dann das Reaktionsgut auf eine Mischung von 750 g Eis und 100 g Ammoniumchlorid gegossen. Die freie Base wird anschliessend portionenweise mit insgesamt 550 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wird die rohe    4-(l-.thyl-4-piperidyl)-9(      lO)-brom-    4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.

 

   Ein Gemisch von 153 g rohem    4-(1-Äthyl-4-piperidyl)-9(10)-brom-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol,
500 ccm Isopropanol und 142 ccm 63 %iger wässriger Brom wasserstoffsäure wird während einer Stunde bei   1250    Ölbad temperatur am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird bei 20 bis   250    unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das Isopropanol im Vakuum vollständig abdestil liert. Die erhaltene wässrige Suspension wird portionenweise  mit insgesamt 460 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

  Der Rückstand wird in   200    ccm Chloroform, das 1   %    Methanol enthält, gelöst und an   2000    g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. das 1   tc    Methanol enthält. Die ersten 10 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 15 1 zusammen eingedampft. Den öligen Eindampfrückstand löst man kochend in 300 ccm Essigester und lässt über Nacht bei 0 bis 5  kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren des Kristallisates und Trocknen erhält man die reine 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-brom-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base,    welche bei 130 bis   1320    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C21)H2nBrNS.   



   Ein Gemisch von 48,3 g 4-(1-Äthul-4-piperidylen)-9(10)-brom-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base,    660 ccm absolutem Dioxan, 320 ccm Piperidin und   28    g Kalium-tert.butylat wird während   7    Stunden bei   1300      tElbad-    temperatur am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand löst man in 600 ccm Benzol und wäscht die Lösung dreimal mit je 100 ccm Wasser. Nach dem Trocknen der Benzollösung über Natriumsulfat wird diese im Vakuum eingeengt.



  Als Rückstand wird die rohe ölige 4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-9(10)-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Beispiel4    4-(1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die äthanolische Filtrationsmutterlauge aus Beispiel 3 wird im Vakuum eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 80 ccm Wasser und stellt mit 3N Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 80 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 25 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Eindampfrückstand löst man kochend in 13 ccm Isopropanol und lässt über Nacht bei 0 bis 5- kristallisieren. Das Kristallisat wird hierauf abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise wird die reine   4-(1 -Äthvl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 113 bis   115 >     schmilzt.

  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C20H2lNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Beispiel 5    6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on
Ein Gemisch von 47 g   6-Chlor-4-( 1 methyl-4-piperidyliden)-9-pipendino-4H    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    wird bei   50O    in 470 ccm 2N Salzsäure gelöst und während   1 /4    Stunden bei   90D    gehalten. Anschliessend wird abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ccm Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Eindampfrückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren   6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9( 10H)-on    und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on besteht. Zur Auftrennung des Gemisches werden 48 g ölige Base in 200 ccm absolutem Äthanol kochend gelöst, filtriert und mit einer heissen Lösung von 13,3 g Fumarsäure in 200 ccm absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei   200    abfiltriert.

  Die Mutterlauge wird zur Isolierung von   6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on in Beispiel 6 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird nun in 200 ccm Dimethylformamid suspendiert, filtriert und mit Benzol ausgewaschen. Auf diese Weise wird das 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-fumarat erhalten, welches wie folgt zur Base umgesetzt wird:
9 g Fumarat werden in 50 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise   mit    Chloroform extrahiert. Die   vereinigten    Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel adsorbiert.

  Eluiert wird mit Chloroform, das   3%    Methanol enthält. Die ersten 2 1 Eluat werden verworfen, die folgenden   0,51    werden separat eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird aus der 2fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   6-Chlor-4- (1 -methyl-4-piperidyliden )-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on Base erhalten, welche bei 152 bis   153    unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsHaCl-    NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte Gemisch von 6-Chlor-4-(1   -methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen    und 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)10piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen wurde, ausgehend von 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,    wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 26 g    6-Chlor-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,    260 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenzoylperoxid wird während   4l/2    Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei   0-5 >     kristallisieren gelassen.

  Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 ccm Äthanol abs. suspendiert. Anschliessend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei   600    im Vakuum wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Chloroform Petroläther 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine   6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 147 bis   149    hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl3H7Br2CIOS.   

 

   Ein Gemisch von 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,    320 ccm Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 320 ccm Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei   60    im Vakuum getrocknet. Anschliessend wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine   9(10)-Brom-6-chlor-4H-        benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    erhalten, welches bei 198 bis   2000    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Ci3H6BrClOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   3,33 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit ca. 3 ccm einer Lösung von 18,3 g frisch destilliertem 4-Chlor-1-methylpiperidin in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt.



  Durch Zugabe von einigen Tropfen 1,2-Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Nun wird die restliche 4 Chlor-1-methylpiperidin-Lösung so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Heizung dauernd siedet. Nach beendetem Zutropfen wird   1 /4    Stunden am Rückfluss gekocht, wonach das Magnesium praktisch vollständig gelöst ist. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und auf   10o    abgekühlt. Unter Kühlen werden nun bei 10 bis   15    innert 1 Stunde portionenweise 22,3 g 9(10)-Brom-6-chlor-4Hbenzo[4,5]cyclohepta]   1 ,2-b]thiophen-4-on    zugegeben. Es wird dann 2 Stunden bei 10 bis   150    gerührt und das Ganze auf eine Mischung von 20 g Ammoniumchlorid und 150 g Eis gegossen.

  Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 160 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige   9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 31 g roher   9(10)-Brom-6-chlor-4-(1-methyl-4-pipendyl-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Base und 120 ccm 14%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ccm Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit 250 ccm Chloroform extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   3 %    Methanol enthält. Die ersten   4 1 Eluat    werden verworfen, die folgenden 3 1 zusammen eingeengt. Der Eindampfrückstand wird aus der 10-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   9(1 0)-Brom-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 193 bis   195    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsHl7BrCINS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Ein Gemisch von 47,5 g   9(1 0)-Brom-6-chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base, 650 ccm Dioxan, 325 ccm Piperidin und 26,2 g Kalium-tert.butylat wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht.



  Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 600 ccm Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger   6-Chlor-C(1 -methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und   6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 6    6-Chlor-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die äthanolische Fumaratmutterlauge aus Beispiel 5 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Wasser suspendiert, mit 3N Natronlauge alkalisch gestellt und die freie Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst, an 250 g Kieselgel adsorbiert und mit Chloroform, das   3 %    Methanol enthält eluiert. Die ersten 900 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 400 ccm separat eingeengt. Der Rückstand wird aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.

  Auf diese Weise wird die reine   6-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 168 bis   1690    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   ClsHlsCINOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Beispiel 7    4-( 1 -Isopropyl-4-pipendyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on
Ein Gemisch von 99 g roher   4-( 1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und   4-( 1-Isopropyl-4-piperidyliden)- 1 0-piperidino-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wird in 990 ccm 2N Salzsäure während   '/.Stunden    am Rückfluss gekocht. Dabei kristallisiert ein Hydrochlorid aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei   0-5 >     wird Letzteres abgenutscht und in 500 ccm Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert.

  Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingeengt.



  Als Rückstand erhält man eine rohe, ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren   4-( 1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on und    4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5 ]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l0 (9H)-on    besteht. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 85,7 g Rohbase kochend in 700 ccm Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 29 g Fumarsäure in 500 ccm Isopropanol versetzt. Das spontan kristallisierende Fumarat wird nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur abfiltriert und mit 200 ccm Isopropanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird zur Isolierung von   4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on (Beispiel 8) eingesetzt. 

  Das Fumarat wird aus der 11-fachen Menge Äthanol/Wasser 8:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine   4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-9 (1 0H)-on-fumarat    erhalten, welches bei 214 bis   2160    unter Zersetzung schmilzt.



  Zur Freisetzung der Base werden 27 g Fumarat in 100 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird mit 200 ccm Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird direkt an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   5 %    Methanol enthält. Die ersten 0,9 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,9 1 separat eingeengt.



  Der ölige Eindampfrückstand wird aus der 2-fachen Menge Essigester/Petroläther 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   4- (1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-     benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 117 bis   119o    unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C21H23NOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H   benzo[4,5lcqclohepta[l,2-b]thiophen-Bas    und   4-( 1-Isopropyl-4-piperidyliden- 1 0-piperidino-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhält man analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 4-Chlor-1-isopropyl-piperidin statt 4-Chlor-1methylpiperidin einsetzt.



   Beispiel 8    4-(1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Fumarmutterlauge aus Beispiel 7 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die Base wird portionenweise mit insgesamt 800 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfungsrückstand wird in Chloroform gelöst und an 1000 g Kieselgel adsorbiert.



  Eluiert wird mit Chloroform, das   5%    Methanol enthält. Die ersten   2,4 1    Eluat werden verworfen, die folgenden 1,5 1 eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base. Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 16,9 g Base mit 6,1 g Fumarsäure in 85 ccm absolutem Äthanol kochend gelöst und über Nacht bei 0 bis   59    kristallisiert. Das Hydrogenfumarat wird abfiltriert und aus der 16-fachen Menge 95%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on-hydrogenfumarat    erhalten, welches bei 225 bis   226    unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C2 < H23NOS .   



     C4H4O4.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR Spektren ermittelt.



   Beispiel 9    4-(1 -n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4, S]cycIohepta[l ,2-b]thiophen-9(1 OH)-on   
Ein Gemisch von 47 g roher 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und   4-( 1 -n-Butyl-4-piperidyliden)- 1 0-piperidino-4H- benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base    wird bei ca 40 in 470 ccm 2N Salzsäure gelöst und während 30 Minuten bei   90C    gerührt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

  Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger   4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base und   4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten. Zur Trennung der beiden Isomeren werden 43 g Rohbase kochend in 150 ccm Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 15 g Fumarsäure in 750 ccm Isopronanol versetzt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das ausgefallene rohe Fumarat abfiltriert. Die isopropanolische Mutterlauge wird zur Isolierung von   4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on    in Beispiel 10 eingesetzt. Das rohe Fumarat wird in 200 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Ammoniak alkalisiert.

  Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 200 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2,5% Methanol enthält. Die ersten 1000 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 600 ccm separat eingeengt.



  Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten. 8 g dieser öligen Base werden zusammen mit 3,2 g Äpfelsäure kochend in 60 ccm Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis   5o    kristallisiert. Das Salz wird abfiltriert und bei 70 bis   80    im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird das reine   4-( 1 -n-Butyl-4-piperidyliden-4H    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen9(10H)-on-hydrogenmalat erhalten, welches bei 188 bis   190o    unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C22H25NOS.   



  C4H6Os. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und 4-(   1-n-Butyl-4-piperidyliden)-      10-piperidino-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[(   1 ,2-b]thiophen-Base    erhält man z. B. wie folgt:
Zu einem Gemisch von 241 g 1-n-Butyl-4-piperidinol und
1200 ccm Benzol wird bei Siedetemperatur innert 45 Minuten eine Lösung von 133 ccm Thionylchlorid in 150 ccm Benzol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird darauf 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und in 370 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit 190 ccm konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 700 ccm Methylenchlorid extrahiert.

  Die vereinigten Extrakte werden über Pottasche getrocknet und im Vakuum bei   50O    eingeengt. Der flüssige Rückstand wird im Vakuum zweimal über eine Vigreux Kolonne destilliert. Auf diese Weise wird die reine 1-n-Butyl4-chlorpiperidin-Base erhalten, welche bei 14 Torr zwischen 95 und   100o    destilliert. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C9Hi6ClN.   



   Weiter verfährt man analog der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift, wobei man 1-n-Butyl-chlorpiperidin statt 4-Chlor1-methylpiperidin einsetzt.



   Beispiel 10    4-( 1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Die isopropanolische Fumaratmutterlauge aus Beispiel 9 wird im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ccm Wasser suspendiert und mit 3N Ammoniak alkalisiert. Die freie Base wird portionenweise mit insgesamt 300 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform.

 

  gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 2,21 Eluat werden verworfen, die folgenden 0,61 separat eingeengt. Der Eindampfrückstand wird zweimal aus der 3-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-( 1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis   1050    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C22H2sNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.  



   Beispiel 11
7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von 35 g roher, öliger   7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und   7-Chior-4-(1-methyl-4-pipendyliden)- 10-piperidino-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    wird bei   40O    in 350 ccm 2N Salzsäure gelöst und während   t/2    Stunden bei   90O    Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird unter Kühlen bei   200    mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 400 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

  Als Eindampfrückstand erhält man eine ölige Base, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9( 1OH)-on    und   7-Chlor-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l0 (9H)-on    besteht. Zur Auftrennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in 200 ccm absolutem Äthanol kochend gelöst und unter Rühren langsam in einer heissen Lösung von 9 g Oxalsäure in 200 ccm absolutem Äthanol versetzt. Das spontan auskristallisierende Oxalat wird nach 3-stündigem Stehenlassen bei 0 bis   5o    abfiltriert. Die Oxalatmutterlauge wird zur Isolierung von 7-Chlor-4-(1 methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9 (10H)-on    (Beispiel 12) eingesetzt.

  Das rohe Oxalat wird in 150 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 ccm Chloroform extrahiert.



  Die Chloroformbase wird an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   3%    Methanol enthält. Die ersten 1000 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 1400 ccm separat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 4-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on Base erhalten, welche bei 150 bis 1510 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C19HlsCINOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von   7-Chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und   7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4H- benzo [4, S]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-B ase    erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, wobei man   7-Chlor-9 , 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thio-    phen-4-on, statt 9,10-Dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    verwendet. Die im Laufe der Reaktion als Ziwschenprodukt gebildete   9( 10)-Brom-7-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base schmilzt bei 147 bis   1490.   



   Beispiel 12    7-Chlor-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[5,4jcyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9(1011)-on   
Die äthanolische Oxalatmutterlauge aus Beispiel 11 wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ccm Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert. Die freie Base wird mit 50 ccm Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird an 250 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   3%    Methanol enthält. Die ersten 1400 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 600 ccm separat eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus der 5-fachen Menge Essigester-Petroläther 1:1 umkristallisiert.

  Auf diese Weise wird die reine 7-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche   bei 192    bis   1940    unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   Cl9HisClNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Beispiel 13    6-Brom-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-l 0(9H)-on   
Ein Gemisch von 15,4 g roher   6:Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-      benzo[4,5]cyclohepta2-b]thiophen-Base    und 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidinyliden)- 10-piperidino-4H   benzos]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base    wird in 155 ccm 2N Salzsäure gelöst und während   1/2Stunden    bei   90O    gehalten. Die Lösung wird darauf mit 3N Natronlauge unter Kühlen alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 320 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

  Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren   6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on und 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 10(9H)-on    besteht. Zur Trennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Ein Vorlauf von   41    Eluat wird verworfen, die folgende 1. Fraktion von   0,41Eluat    wird zur Isolierung von   6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on in Beispiel 14 eingesetzt. Die nächstfolgende 2. Fraktion von 1,4 1 Eluat wird eingeengt.

  Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 6-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.



  Auf diese Weise wird die reine   6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 172 bis   1730    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel   C19HlsBrNOS.    Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von   6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-      benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    und 6-Brom-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhält man analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man 6-Brom-9,10-dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    statt 9,10-Dihydro-4H   benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on    verwendet.

 

   Die im Laufe der Reaktion als Zwischenprodukt gebildete    6,9(1 0)-Dibrom-4-( 1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Base    schmilzt bei 185 bis   186 > .   



   Beispiel 14
6-Brom-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H    benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-bjthiophen-9(10H)-on   
Die 1. Elutionsfraktion aus Beispiel 13 wird eingeengt und  an der 25-fachen Menge Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das   2%    Methanol enthält. Die ersten 300 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden   S0    ccm werden separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 3-fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise   wird    die reine   6-Brom-4-(1      -methyl-4-piperidyliden    )-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base erhalten, welche bei 143 bis   146@    unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H18BrNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Beispiel 15
7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
Ein Gemisch von   10    g roher   7-Methoxy-4-( l-methyl-4-    piperidyliden )-9-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und   7-Methoxy-4-( 1-methyl-4-    piperidyliden)-10-piperidino-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base wird in 100 ccm 2N Salzsäure gelöst und während ¸Stunde bei 90  gehalten. Die Lösung wird darauf mit 3N Natronlauge unter Kühlen alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt   200    ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

  Als Rückstand wird eine ölige Base erhalten, welche hauptsächlich aus den beiden Isomeren 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen9(10H)-on und 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on besteht. Zur Trennung der Isomeren wird der Eindampfrückstand in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Ein Vorlauf von 5 1 Eluat wird verworfen, die folgende 1. Fraktion von 0,5 1 Eluat wird zur Isolierung von 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(10H)-on in Beispiel 16 eingesetzt. Die nächstfolgende 2. Fraktion von   2 1 Eluat    wird eingeengt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus der 10-fachen Menge Isopropanol umkristallisiert.

  Auf diese Weise wird die reine 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 157 bis   158@    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NO2S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte Gemisch von 7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base und 7-Methoxy-4-(1-methyl4-piperidyliden)-10-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-Base wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 18,5 g Natriummethylat in 55 ccm Dimethvlformamid wird eine Lösung von   97,6    g 4-Methoxyphthalaldehydsäure, 36 g   2-Thenyldiaethylphosphonat    und 55 ccm Dimethylformamid innert ca. 10 Minuten zugetropft.



  wobei die Innentemperatur auf 30 bis 35  ansteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20 bis 25  gerührt und darauf auf 1700 g Eis gegossen. Die wässrige Lösung   wird    mit 100 ccm Benzol gewaschen und anschliessend mit 3N Salzsäure auf ca. pH   7    gestellt. Die ausgefallene Säure wird bei 0 bis 5 abfiltriert und im Vacuum getrocknet. Das Produkt wird anschliessend aus der 7-fachen Menge Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-Methoxy-2 [2-(2-thienyl)vinyl]benzoesäure erhalten, welche bei 170 bis    172    schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C14H12O3S.

  Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums   ermittelt   
Zu einer auf 70 erwärmten Lösung von   13    g   4-Methoxy-2-    [2-(2-thienyl)vinyl]benzoesäure und 325 ccm Eisessig werden
15,6 g roter Phosphor und 12 ccm 57%ige wässrigrige Jodwasserstoffsäure zugegeben und anschliessend   25    Minuten am Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von   500    g Eis und 300 ccm Methylenchlorid gegossen. Nach dem Filtrieren   wird    die organische Phase abgetrennt, zuerst mit 150 ccm 10%igem Natriumthiosulfat, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe 4-Methoxy-2-[2-(2thienyl)äthyl]benzoesäure erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 16,2 g roher 4-Methoxy-2-[2-(2-thienyl) äthyl]benzoesäure. 80 ccm Xylol und 67 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht.



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen. Die organische Phase   wird    abgetrennt. die wässrige Phase portionenweise mit insgesamt 300 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen   werden    zuerst mit   00    ccm gesättigter Sodalösung. dann mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird eine braune viskose Flüssigkeit erhalten. welche im Hochvacuum destilliert wird. Das Produkt destilliert bei 0,04 Torr zwischen 155 bis 170. Zur weiteren Reinigung werden 2,6 g Destillat in   wenig    Chloroform gelöst und an   250    ccm Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform. Die ersten 480 ccm
Eluat werden verworfen, die folgenden 900 ccm separat ein geengt.

  Als Rückstand wird das reine. ölige 9,10-Dihydro-7- methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhal ten. Die Struktur   wurde    mit Hilfe des MS-Spektrums ermittelt
Ein Gemisch von 15 g 9,10-Dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 300 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 24,1 g N-Bromsuccinimid und 0,5 g
Dibenzoyl-peroxid wird unter Rühren während 2 Stunden am
Rückfluss gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5  wird das Kristallisat abfiltriert, mit 70 ccm Tetrachlor kohlenstoff nachgewaschen und in 100 ccm absolutem Äthanol bei 0 bis   5    suspendiert. Darauf wird abfiltriert und mit ca.



   500 ccm Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen wird das rohe 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 16,7 g 9,10-Dibrom-9, 10-dihydro-7methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on,250 ccm Methanol sowie 7 g Kaliumhydroxid wird während 1
Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Kristallisat wird bei Raumtemperatur abfiltriert. mit 50 ccm Methanol und anschliessend mit 500 ccm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 70% im Vacuum wird das reine 9(10)-Brom-7methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei   182    bis 184 schmilzt. Die Struktur wurde mit Hilfe des MS-Spektrums ermittelt.

 

   Ein Gemisch von 1.83 g Magnesium und 5 ccm absolutem Tetrahydrofuran wird mit ca. einer Lösung von 10.1 g 4   Chlor-l-methylpiperidin-Base    und 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Durch Zugabe von einigen Tropfen   1.2-    Dibromäthan wird die Grignardreaktion in Gang gebracht. Die restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin-Lösung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft, dass das Reaktionsgut ohne äussere Heizung dauernd siedet. Anschliessend wird noch   1 -    Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Verdünnen mit 300 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden bei 10  innert ca. 20 Minuten 12,2 g 9(10)-Brom-7-methoxy-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on zugegeben und darauf noch 1% Stunden bei 10  gerührt. Anschliessend wird  die Reaktionsmischung auf 500 g Eis, das 50 g Ammoniumchlorid enthält gegossen.

  Die Base wird portionenweise mit insgesamt 500 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird die rohe, ölige   9(1 0)-Brom-7-methoxy-4-(1-methyl-4-pipen.dyl)-4H-ben-    zo[4,5]cyclohepta   [1 ,2-b]thiophen-4-ol-Base    erhalten, welche direkt weiterverarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 17,5 g roher 9(10)-Brom-7-methoxy-4   (1 methyl-4-piperidyl-4H-benzo[4,5]cydohepta[ 1 ,2-b]thio-    phen-4-ol-Base und 250 ccm   14,5 %iger    isopropanolischer Bromwasserstoffsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird darauf im Vacuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ccm Wasser gelöst, mit 3N Ammoniak alkalisiert und die freie Base portionenweise mit insgesamt 500 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel absorbiert.



  Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 separat eingeengt. Als Rückstand wird die reine, ölige 9(10)-Brom-7   methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo-    hepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.



   Ein Gemisch von 10 g   9(10)-Brom-7-methoxy-4-(1-methyl-      4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Ba-    se, 60 ccm Piperidin, 120 ccm Dioxan und 5,6 g Kalium-tert.butylat wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt.



  Anschliessend wird filtriert und das Filtrat im Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 150 ccm Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wird ein Gemisch von roher, öliger   7-Methoxy-4-(1 -methyl-4-piperidy-      liden)-9-piperidino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-    Base und   7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-10-piperi-      dino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base    erhalten, welches direkt weiterverarbeitet wird.

 

   Beispiel 16
7-Methoxy-4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H    benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(lOH)-on   
Die 1. Elutionsfraktion aus Beispiel 15 wird eingeengt und an der 25-fachen Menge Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 2% Methanol enthält. Die ersten 400 ccm Eluat werden verworfen, die folgenden 100 ccm werden separat eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird aus der 2fachen Menge Essigester umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine   7-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-9(1 OH) -on-B ase    erhalten, welche bei 170 bis 1720 unter Zersetzung schmilzt.



  Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H21NO2S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of new benzo [4,5] cyclohepta [12-bithiophene derivatives of the formula I, in which Rl is hydrogen, halogen or a lower alkoxy group, R2 is lower alkyl and AB- is the Group -CH2-CO- or -CO-CH2-, and their acid addition salts.



   According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II in which Rl and R2 have the above meaning and X is a radical of the formula III in position 9 or 10 in which R3 is hydrogen or lower alkyl and R Denotes hydrogen or a lower alkyl radical unbranched on the u-carbon atom or a heterocyclic radical containing nitrogen in the 9 or 10 position, which can also contain a further heteroatom from the series oxygen, sulfur or nitrogen, with any nitrogen through lower alkyl may be substituted, or a mixture of the compounds of formula II substituted in position 9 with compounds of formula II substituted in position 10,

   hydrolyzed and if a mixture of compounds of the formula II substituted in the 9-position with compounds of the formula II substituted in the 10-position is used, the resulting mixture of the compounds of the formula Ia, in which Rl and R2 have the above meaning, and the formula Ib, in which R1 and R2 have the above meanings, separates and, if desired, converts the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts.



   Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.



   If R1 represents a lower alkoxy radical, it contains in particular 1 to 4 carbon atoms.



   The alkyl radical R also contains in particular 1 to 4 carbon atoms.



   Interesting residues R1 are z. B. hydrogen, chlorine, bromine, the methoxy group, etc.



   The symbol X in formula II stands in particular for the dimethylamino, the diethylamino, the n-butylamino radical, etc. and when it stands for a saturated, nitrogen-containing heterocyclic radical, in particular for a 5- or 6-membered saturated heterocyclic radical such as. B. the piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino, N methylpiperazino, etc.



   In the present text, inert solvent means in each case an organic solvent which is inert under the reaction conditions.



   For example, the procedure is such that an acidic solution of the starting materials of the formula II is heated, for example to about 50 to 100, preferably to the boiling point of the reaction mixture at reflux. As an acid, both the inorganic acids such. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, as well as organic acids such. B.



  Acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc. are suitable.



   The compounds of the formula I are isolated from the worked up reaction mixture by known processes, e.g. B. chromatographically, and separated into the compounds of formula Ia and Ib. This separation can, for example, by fractional crystallization of the salts, e.g. B. the fumarates, be carried out,
The starting compounds of formula II are also new and can, for. B. as follows from compounds of the formula IV in which Rl has the above meaning and Y is a bromine or chlorine substituent in position 9 or 10, are prepared.



   A compound of the formula IV is reacted with an organomagnesium compound of the formula V, in which R has the above meaning and Hal is chlorine, bromine or iodine, and the reaction product is converted to a compound of the formula VI in which R 1, R 2 and Y have the above meaning , hydrolyzed, cleaved from this water and a compound of the formula VII formed in this way, in which Ri, Rc and Y have the above meaning, in the presence of an acid-binding agent, for example an alkali metal amides - hydrides - alcoholates such as. B. potassium tert-butoxide, reacted with amines of the formula VIII, in which R3 and R> have the above meaning.



   The preparation of a compound of formula VI can, for. B.



  be carried out by dissolving a compound of the formula IV in an absolute organic solvent which is inert under the reaction conditions. z. B. in an open-chain or acyclic ether such as tetrahydrofuran or diethyl ether, can be added dropwise to an organomagnesium halogen compound of the formula V prepared in the same solvent and the mixture is conveniently stirred for about 1½ hours, preferably at room temperature. It is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and treated with a water-immiscible, inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. B. extracted with a chlorinated, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, etc.



   As the dehydrating agent of the subsequent dehydration, z. B. mineral acids such as ethanolic hydrochloric acid, or strong organic acids acetic anhydride or inorganic acid halides can be used. However, it is preferred to work with hydrobromic acid in a solvent which is inert under the prevailing conditions, for example in a lower alcohol.



   The compounds of formula IV are new and can, for. B. be prepared by a) a solution of a compound of formula IX in an inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. B. Cyclohexane. chlorinated or brominated or b) a compound of the formula X. in which Rl has the above meaning, analogously to known processes with the calculated amount of N-chlorine bnv. N-bromosuccinimide in an inert organic solvent under the reaction conditions such as. B. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as carbon tetrachloride, and the compounds of formula XI thus obtained, wherein Y and Rl have the above meaning. under alkaline conditions, e.g.

  B. converted by the action of a solution of potassium hydroxide in an inert organic solvent under the prevailing conditions such as methanol with heating in the compounds of formula IV.



   If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.

 

   The compounds of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies.



   The compounds of the formula Ia are distinguished by specific histaminolytic properties, as can be seen from the results of the histamine toxicity test on guinea pigs. The specificity of the histaminolytic action of the compounds of the formula Ia can be derived from the results in the serotonin toxicity test and in the acetylcholine toxicity test on guinea pigs; namely, no or only extremely low serotonin antagonistic and anticholinergic properties were found.



   In addition to the histaminolytic properties, the compounds of the formula Ib also show more or less pronounced serotonin antagonistic and anticholinergic properties, as can be seen from the results of the serotonin toxicity test and the acetylcholine toxicity test on guinea pigs. Because of these properties, they can be used as antamines for allergic diseases of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.



   In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
  
EMI3.1
  
EMI4.1
  



   Example 1 4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (10H-one 24.6 g of crude 1- (1-methyl-4-piperidylidene ) -9- or 10-piperidyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base are dissolved in 250 ccm of 2N hydrochloric acid and refluxed for one hour, followed by cooling at 20 to 25 alkalized with concentrated sodium hydroxide solution and the base which has precipitated out is extracted in portions with a total of 400 cc of chloroform The combined chloroform extracts are washed three times with 30 cc of water each time.



  dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 50 cc of chloroform and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform. which contains 38 methanol. The first 6 liters of eluate are discarded. the following 4 1 narrowed together. The residue obtained is an oily substance, which mainly consists of the two isomers 4- (1 1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1 .2-b] tbiophen-9 (10H) - one and 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one (see Example 2) in a ratio of 1: 1. To separate the mixture, the residue is dissolved in 200 cc of isopropanol and boiled with 7 g of fumaric acid.

  It is then left to crystallize at room temperature for about 3 hours. The crystals are filtered and recrystallized from 30 times the amount of 95% ethanol. The pure 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (10H) -one fumarate which has a decomposition point of 197 to 199 is thus obtained.



   The isopropanolic filtration mother liquor is used to isolate 4- (1-methyl-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one (Example 2).



   To release the base, 7.4 g of fumarate are mixed with 200 cc of water and alkalized with 3N sodium hydroxide solution.



  The base is extracted in portions with 150 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 50 cc of water and dried over sodium sulfate.



  It is then concentrated and the oily residue is crystallized by boiling with 20 cc of ethyl acetate. After crystallization at 0 to 5 overnight, it is filtered off and the crystals are dried. In this way the pure 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -1 H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one base is obtained, which at 148 until 149 melts. The microanalysis agrees with the formula ClsH1sNOS. The structure was determined with the aid of the IR, NMR and MS spectra.



   The 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9- or 10-piperidyl-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base used as the starting compound can, for. B. be manufactured as follows:
A mixture of 129 g of 9,10-dihydro-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 214 g of N-bromosuccinimide, 1.2 g of benzoyl peroxide and 2000 cc of absolute carbon tetrachloride is added with stirring refluxed for three hours. It is then filtered hot and the filtrate is concentrated to 1 of the original volume. After standing for a few hours at room temperature, the crystals are filtered off and dried. This crude product is recrystallized from 7 times the amount of chloroform. In this way the pure 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which melts at 134 to 135 with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula C13H8Br2OS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.



   A mixture of 70 g of 9,10-dibromo-9.10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one.



     31.6 g of potassium hydroxide and 3200 cc of methanol are heated under reflux with stirring for 2 hours. The mixture is then stirred for 4 hours at 0 to 5 and the crystals are filtered off. After recrystallization from 100 times the amount of methanol, the pure 9- or 10-bromo-4H benzo [45] cyclohepta [1, '- b] thiophen-4-one is obtained. which melts at 134-135. The microanalysis agrees with the formula CH-BrOS. According to the NMR spectrum, the bromine atom is 9 or 10 positions.



   5 g of magnesium activated with iodine are covered with a layer of 15 cc of absolute tetrahydrofuran and the mixture is heated to reflux temperature. Then 7 g of freshly distilled 1-methyl-4-chloropiperidine and a few drops of 1,2-dibromoethane are added. whereby the Grignard reaction is started. Now 22.8 g of freshly distilled 1-methyl-4-chloropiperidine, dissolved in 30 cc of absolute tetrahydrofuran, are added without heating. added dropwise so quickly that the mixture always boils. After the dropwise addition, the mixture is refluxed for a further 2 hours. after which the magnesium is practically completely implemented.

  A warm solution of 30 g of 9- or 10-bromo-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 160 cc of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise over the course of one hour, while cooling at 20-25. After stirring for 1 hour at 20 to 25, the reaction mixture is poured onto a mixture of 250 g of ice water and 35 g of ammonium chloride and the base which has separated out is extracted in portions with a total of 600 cc of chloroform.



  The combined chloroform phases are washed with 50 cc of water. dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue obtained is crude 9- or 10-bromo-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol base, which is further processed directly .



   A solution of 51 g of crude 9- or 10-bromo-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol and 420 cc of 14 % ethanolic hydrobromic acid is heated to reflux at 100 oil bath temperature for one hour. It is then concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 100 cc of water. After alkalizing with concentrated sodium hydroxide solution, the precipitated base is extracted three times with 100 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 50 cc of water.



  dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.



  The residue is dissolved in 70 cc of chloroform containing 5% methanol and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform. which contains 5% methanol. The first 81 eluate are discarded, the following 4 l evaporated together. An oily residue is obtained from evaporation, which is dissolved at the boil in 50 cc of isopropanol and crystallized at 0 to 5 overnight. After filtering off the crystals and drying, the pure 9- or 10-bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained, which at 149 to 150 melts. The microanalysis agrees with the formula ClgHlsBrNS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.

 

   A mixture of 94. ' g of 9- or 10-bromo-4 (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [l., - b] thiophene.



   160 cc of piperidine, 330 cc of absolute dioxane and 14.6 g of potassium tert-butoxide are refluxed with stirring at an oil bath temperature of 1300 for 2 hours. It is then cooled, filtered and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 300 cc of benzene and this solution is washed three times with 50 cc of water each time. After the benzene solution has been dried over sodium sulfate, it is concentrated in vacuo.



  The residue obtained is crude, oily 4- (l-methyl-4-piperidylidene) -9- or 10-piperidyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base, which is further processed directly .



   9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one can e.g. B. can also be produced as follows:
4 g of 4H-Benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one are suspended in 120 cc of cyclohexane and at 150 cc with stirring for 10 minutes with a solution of 0.91 cc of bromine and 5 cc Cyclohexane added. It is then cooled to 0 to 50 and the crystals are filtered off. After recrystallization from 7 times the amount of chloroform, the pure 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one is obtained.



   Example 2
4- (1 -Methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4.5] cyclohepta [1,2-bjthiophen-10 (9H) -one
The isopropanolic filtration mother liquor from Example 1 is concentrated in vacuo. 130 cc of water and 6 g of potash are added to the evaporation residue, and the released base is extracted in portions with 200 cc of chloroform. The chloroform extracts are washed with 50 cc of water and dried over sodium sulfate. After concentrating the chloroform solution, an oily residue is obtained which is crystallized by boiling with 20 cc of ethyl acetate.



  After cooling overnight at 0 to 5, the product is filtered off and dried. In this way the pure 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2] thiophen-10 (9H) -one base, which melts at 152-1530, is obtained. The microanalysis agrees with the formula C19H19NOS. The structure was determined with the aid of the IR, NMR and MS spectra.



   To produce the fumarate, 8 g of pure base with 3.2 g of fumaric acid are dissolved in 100 cc of absolute ethanol at the boiling point and left to crystallize overnight at 0 to 50. After filtering off and drying, the pure 4- (1-methyl-4-pipen.dylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one hydrogen fumarate is obtained, which melts at 1920 with decomposition.



   Example 3 4- (1-Ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (1 OH) -one
43 large 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -piperidino-4H-benzo34,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base are dissolved in 430 cc of 3N hydrochloric acid and added for 30 minutes 90O held. It is then made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 20 to 25 °. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 450 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed twice with 50 cc of water each time, dried over sodium sulfate and concentrated; The residue is dissolved in 150 cc of chloroform containing 3% methanol and adsorbed on 1000 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol.

  The first 5 liters of eluate are discarded, the following 4 liters are concentrated together. The residue obtained is an oily substance which is mainly composed of the two isomers 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -4H benzot4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one and 4- (1-Ethyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one (Example 4). To separate the mixture, the residue is dissolved in 80 cc of absolute hot ethanol and a hot solution of 8.3 g of fumaric acid in 140 cc of absolute ethanol is added. The mixture is left to crystallize for 2 hours at room temperature and the crystals are then filtered off.



   The filtration mother liquor is used to isolate 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one (Example 4).



   The crystals are recrystallized from 730 cc of 90% ethanol. The pure 4 - (1-ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (10H) -one hydrogen fumarate, which has a decomposition point of 2310 has.



  To release the base, 7.5 g of hydrogen fumarate are suspended in 30 cc of water and made alkaline with 3N sodium hydroxide solution.



  The base is extracted in portions with a total of 60 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 25 cc of water, dried over sodium sulfate and concentrated. The oily evaporation residue is dissolved at the boil in 12 cc of ethyl acetate and left to crystallize at 0 to 5 overnight. The crystals are then filtered off and dried in vacuo. In this way the pure 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9- (10H) -one base is obtained, which at 128 until 130> melts. The microanalysis agrees with the formula C20H21NOS. The structure was determined with the aid of the IR and NMR spectra.



   The 4- (1-ethyl-4piperidylidene) -9 (10) -piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2b] thiophene base used as the starting compound can, for. B. be manufactured as follows:
16.7 g of magnesium activated with iodine are covered with a layer of 50 cc of absolute tetrahydrofuran and the mixture is heated to reflux temperature. Then 10 g of freshly distilled 1-ethyl-4-chloropiperidine and a few drops of 1,2 dibromoethane are added, causing the Grignard reaction to start. Now, without further heating, 91.5 g of 1-ethyl-4-chloropiperidine are dissolved in 100 cc of absolute tetrahydrofuran so quickly that the mixture always boils. After the dropwise addition, the mixture is refluxed for a further 2 hours, after which the magnesium is practically completely converted.

  A warm solution of 100 g of 9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] -cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-one in 500 cc of absolute tetrahydrofuran is then added while cooling at 10 to 150 added dropwise an hour. The mixture is then held at 15 to 200 for 1/2 hour and the reaction mixture is then poured onto a mixture of 750 g of ice and 100 g of ammonium chloride. The free base is then extracted in portions with a total of 550 ccm of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude 4- (l-ethyl-4-piperidyl) -9 (10) -bromo-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol base is obtained as residue, which is obtained directly is further processed.

 

   A mixture of 153 g of crude 4- (1-ethyl-4-piperidyl) -9 (10) -bromo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol,
500 cc of isopropanol and 142 cc of 63% aqueous hydrobromic acid are refluxed for one hour at an oil bath temperature of 1250. It is then made alkaline at 20 to 250 while cooling with concentrated sodium hydroxide solution and the isopropanol is completely distilled off in vacuo. The aqueous suspension obtained is extracted in portions with a total of 460 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.

  The residue is dissolved in 200 cc of chloroform containing 1% methanol and adsorbed on 2000 g of silica gel. It is eluted with chloroform. which contains 1 tc of methanol. The first 10 liters of eluate are discarded, the following 15 liters are evaporated together. The oily evaporation residue is dissolved at the boil in 300 cc of ethyl acetate and left to crystallize at 0 to 5 overnight. After filtering off the crystals and drying, the pure 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -bromo-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained, which at 130 to 1320 melts. The microanalysis agrees with the formula C21) H2nBrNS.



   A mixture of 48.3 g of 4- (1-ethul-4-piperidylene) -9 (10) -bromo-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base, 660 ccm of absolute dioxane, 320 cc of piperidine and 28 g of potassium tert-butoxide are refluxed for 7 hours at 1300 tElbath temperature. It is then cooled, filtered and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 600 cc of benzene and the solution is washed three times with 100 cc of water each time. After the benzene solution has been dried over sodium sulfate, it is concentrated in vacuo.



  The crude oily 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -9 (10) -piperidino-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained as the residue and is processed further directly.



   Example 4 4- (1-Ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The ethanolic filtration mother liquor from Example 3 is concentrated in vacuo. 80 ccm of water are added to the residue and the mixture is made alkaline with 3N sodium hydroxide solution. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 80 ccm of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 25 cc of water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is dissolved at the boil in 13 cc of isopropanol and left to crystallize at 0 to 5 overnight. The crystals are then filtered off and dried. In this way the pure 4- (1-Äthvl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which at 113 to 115> melts.

  The microanalysis agrees with the formula C20H2INOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   Example 5 6-Chloro-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one
A mixture of 47 g of 6-chloro-4- (1 methyl-4-piperidylidene) -9-pipendino-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 6-chloro-4- ( 1-methyl-4-piperidylidene) -10-piperidino-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is dissolved in 470 ccm of 2N hydrochloric acid at 50 ° and kept at 90 ° for 1/4 hour. It is then cooled and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The free base is extracted in portions with a total of 300 cc of chloroform.



  The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. An oily base is obtained as the evaporation residue, which is mainly composed of the two isomers 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 ( 10H) -one and 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one. To separate the mixture, 48 g of oily base are dissolved at the boil in 200 cc of absolute ethanol, filtered and a hot solution of 13.3 g of fumaric acid in 200 cc of absolute ethanol is added. The spontaneously crystallizing fumarate is filtered off after standing at 200 for several hours.

  The mother liquor is used in Example 6 to isolate 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one . The crude fumarate is then suspended in 200 cc of dimethylformamide, filtered and washed out with benzene. In this way there is obtained 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (10H) -one fumarate, which is as follows is converted to the base:
9 g of fumarate are suspended in 50 cc of water and made alkaline with 3N sodium hydroxide solution. The free base is extracted in portions with chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oily evaporation residue is dissolved in chloroform and adsorbed on 250 g of silica gel.

  It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 2 liters of eluate are discarded, the following 0.51 are concentrated separately. The crystalline evaporation residue is recrystallized from twice the amount of ethyl acetate. In this way the pure 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one base is obtained, which at 152 to 153 melts with decomposition. The microanalysis agrees with the formula ClsHaCl-NOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   The required starting material mixture of 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene and 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) 10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene was made starting from 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, prepared as follows:
A mixture of 26 g of 6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 260 ccm of absolute carbon tetrachloride, 39 g of N-bromosuccinimide and 0, 5 g of dibenzoyl peroxide is refluxed for 4 1/2 hours. The suspension is then cooled and left to crystallize at 0-5> overnight.

  The crystals are filtered off and dissolved in 65 ccm ethanol abs. suspended. It is then filtered off and the crystals are washed with plenty of water. After drying at 600 in vacuo, the substance is recrystallized from 20 times the amount of chloroform petroleum ether 1: 1. In this way, the pure 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which has a decomposition point of 147 to 149 has. The microanalysis agrees with the formula Cl3H7Br2CIOS.

 

   A mixture of 28.5 g of 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 320 cc of methanol and 11, 8 g of potassium hydroxide are refluxed for 1 hour. It is then cooled, mixed with 320 ccm of water and the crystals are filtered off. The product is washed with plenty of water and dried at 60 in a vacuum. The substance is then recrystallized from 20 times the amount of tetrahydrofuran. In this way the pure 9 (10) -bromo-6-chloro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which melts at 198 to 2000, is obtained. The microanalysis agrees with the formula Ci3H6BrClOS. The structure was determined with the aid of the NMR and MS spectra.



   3.33 g of iodine-activated magnesium are covered with a layer of 10 cc of absolute tetrahydrofuran and about 3 cc of a solution of 18.3 g of freshly distilled 4-chloro-1-methylpiperidine in 30 cc of absolute tetrahydrofuran are added.



  The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. The remaining 4-chloro-1-methylpiperidine solution is now added dropwise to the magnesium so rapidly that the reaction mixture boils continuously without external heating. When the dropwise addition is complete, the mixture is refluxed for 1/4 hour, after which the magnesium is practically completely dissolved. The reaction mixture is then diluted with 40 cc of absolute tetrahydrofuran and cooled to 10 °. While cooling, 22.3 g of 9 (10) -bromo-6-chloro-4Hbenzo [4,5] cyclohepta] 1,2-b] thiophen-4-one are then added in portions within 1 hour at 10 to 15. It is then stirred for 2 hours at 10 to 150 and the whole is poured onto a mixture of 20 g of ammonium chloride and 150 g of ice.

  The base which has separated out is extracted in portions with a total of 160 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude, oily 9 (10) -Bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4- ol base obtained, which is further processed directly.



   A mixture of 31 g of crude 9 (10) -bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-pipendyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol- The base and 120 cc of 14% ethanolic hydrobromic acid are refluxed for 5 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo. 100 cc of water are added to the evaporation residue and the mixture is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The precipitated base is extracted in portions with 250 cc of chloroform.



  The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is dissolved in 50 cc of chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 4 liters of eluate are discarded, the following 3 liters are concentrated together. The evaporation residue is recrystallized from 10 times the amount of ethyl acetate. In this way, the pure 9 (10) -bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained, which at 193 until 195 melts. The microanalysis agrees with the formula ClsHl7BrCINS. The structure was determined with the aid of the NMR and MS spectra.



   A mixture of 47.5 g of 9 (10) -bromo-6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base , 650 cc of dioxane, 325 cc of piperidine and 26.2 g of potassium tert-butoxide are refluxed for 2 hours.



  It is then cooled, filtered and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 600 cc of benzene. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. A mixture of crude, oily 6-chloro-C (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 6-chloro is used as the residue -4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base, which is further processed directly.



   Example 6 6-Chloro-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The ethanolic fumarate mother liquor from Example 5 is concentrated in vacuo. The evaporation residue is suspended in water, made alkaline with 3N sodium hydroxide solution and the free base extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in chloroform, adsorbed on 250 g of silica gel and eluted with chloroform containing 3% methanol. The first 900 cc of eluate are discarded, the following 400 cc are concentrated separately. The residue is recrystallized from 6 times the amount of isopropanol.

  In this way the pure 6-chloro-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which melts at 168 to 1690. The microanalysis matches the formula ClsHlsCINOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   Example 7 4- (1-Isopropyl-4-pipendylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one
A mixture of 99 g of crude 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 4- (1-isopropyl-4- piperidylidene) - 10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is refluxed in 990 cc of 2N hydrochloric acid for 1/1 hours. A hydrochloride crystallizes out. After standing overnight at 0-5>, the latter is suction filtered and suspended in 500 ccm of water. The suspension is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the free base is extracted in portions with a total of 600 cc of chloroform.

  After washing with water and drying with sodium sulfate, the chloroform solution is concentrated in vacuo.



  The residue obtained is a crude, oily base, which is mainly composed of the two isomers 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (10H) -one and 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one. To separate the two isomers, 85.7 g of crude base are dissolved at the boil in 700 cc of isopropanol and a hot solution of 29 g of fumaric acid in 500 cc of isopropanol is added. The spontaneously crystallizing fumarate is filtered off after standing for several hours at room temperature and washed with 200 cc of isopropanol. The mother liquor is used to isolate 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one (Example 8).

  The fumarate is recrystallized from 11 times the amount of ethanol / water 8: 1. In this way, the pure 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (10H) -one fumarate is obtained, which at 214 until 2160 melts with decomposition.



  To release the base, 27 g of fumarate are suspended in 100 cc of water and made alkaline with 3N ammonia. The free base is extracted with 200 cc of chloroform. The extract is adsorbed directly onto 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 5% methanol. The first 0.9 l of eluate are discarded, the following 0.9 l are concentrated separately.



  The oily evaporation residue is recrystallized from twice the amount of ethyl acetate / petroleum ether 1: 1. In this way, the pure 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one base is obtained, which at 117 to 119o melts with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula C21H23NOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   The mixture of 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H benzo [4,5lcqclohepta [1,2-b] thiophene base and 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene- 1 0-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained analogously to the procedure given in Example 1, using 4-chloro-1-isopropyl-piperidine instead of 4-chloro 1methylpiperidine is used.



   Example 8 4- (1 -Isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The isopropanolic mother liquor from Example 7 is concentrated in vacuo. The evaporation residue is suspended in 300 ccm of water and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The base is extracted in portions with a total of 800 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in chloroform and adsorbed on 1000 g of silica gel.



  It is eluted with chloroform which contains 5% methanol. The first 2.4 liters of eluate are discarded, the following 1.5 liters are concentrated. An oily base is obtained as the residue. To produce the hydrogen fumarate, 16.9 g of base are dissolved at the boil with 6.1 g of fumaric acid in 85 cc of absolute ethanol and crystallized at 0 to 59 overnight. The hydrogen fumarate is filtered off and recrystallized from 16 times the amount of 95% ethanol. In this way the pure 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one hydrogen fumarate is obtained, which at 225 to 226 melts with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula C2 <H23NOS.



     C4H4O4. The structure was determined with the aid of the IR and NMR spectra.



   Example 9 4- (1-n-Butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4, S] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (1 OH) -one
A mixture of 47 g of crude 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 4- (1 -n- Butyl-4-piperidylidene) - 10-piperidino-4H-benzo [4, Sjcyclohepta [1,2-b] thiophene base is dissolved at about 40 in 470 ccm of 2N hydrochloric acid and stirred for 30 minutes at 90C. It is then cooled to room temperature and alkalized with concentrated sodium hydroxide solution while cooling. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 600 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.

  A mixture of crude, oily 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one base and 4- (1-n-Butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base. To separate the two isomers, 43 g of raw base are dissolved at the boil in 150 cc of isopropanol and a hot solution of 15 g of fumaric acid in 750 cc of isopronanol is added. After standing for 2 hours at room temperature, the precipitated crude fumarate is filtered off. The isopropanolic mother liquor is used in Example 10 to isolate 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one. The crude fumarate is suspended in 200 cc of water and made alkaline with 3N ammonia.

  The free base is extracted in portions with a total of 200 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2.5% methanol. The first 1000 ccm of eluate are discarded, the following 600 ccm are concentrated separately.



  An oily base is obtained as the residue. 8 g of this oily base are dissolved together with 3.2 g of malic acid in 60 cc of isopropanol at the boil and crystallized overnight at 0 to 50. The salt is filtered off and dried at 70 to 80 in vacuo. In this way the pure 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen9 (10H) -one hydrogen malate is obtained, which at 188 to 190o under Decomposition melts.



  The microanalysis agrees with the formula C22H25NOS.



  C4H6Os. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.



   The mixture of 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 4- (1-n- Butyl-4-piperidylidene) - 10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [(1, 2-b] thiophene base is obtained, for example, as follows:
To a mixture of 241 g of 1-n-butyl-4-piperidinol and
1200 cc of benzene is added dropwise to a solution of 133 cc of thionyl chloride in 150 cc of benzene at the boiling point within 45 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours. After cooling to room temperature, the precipitated hydrochloride is filtered off and dissolved in 370 cc of water. The solution is made alkaline with 190 cc of concentrated sodium hydroxide solution while cooling and the free base is extracted in portions with a total of 700 cc of methylene chloride.

  The combined extracts are dried over potash and concentrated in vacuo at 50 °. The liquid residue is distilled twice over a Vigreux column in vacuo. In this way, the pure 1-n-butyl4-chloropiperidine base is obtained, which distills between 95 and 100o at 14 torr. The microanalysis agrees with the formula C9Hi6ClN.



   The procedure described in Example 1 is then repeated, 1-n-butylchloropiperidine being used instead of 4-chloro-1-methylpiperidine.



   Example 10 4- (1-n-Butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
The isopropanolic fumarate mother liquor from Example 9 is concentrated in vacuo. The evaporation residue is suspended in 300 cc of water and made alkaline with 3N ammonia. The free base is extracted in portions with a total of 300 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The evaporation residue is dissolved in chloroform.

 

  dissolved and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 2.21 eluate are discarded, the following 0.61 are concentrated separately. The evaporation residue is recrystallized twice from 3 times the amount of isopropanol. In this way, the pure 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which at 104 to 1050 melts. The microanalysis agrees with the formula C22H2sNOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   Example 11
7-Chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 35 g of crude, oily 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 7- Chior-4- (1-methyl-4-pipendylidene) - 10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is dissolved at 40O in 350 ccm of 2N hydrochloric acid and during t / Stirred for 2 hours at 90O internal temperature. It is then made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling at 200 and the free base is extracted in portions with a total of 400 cc of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.

  The residue obtained from evaporation is an oily base, which is mainly composed of the two isomers 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (1OH ) -one and 7-chloro-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one. To separate the isomers, the evaporation residue is dissolved at the boil in 200 cc of absolute ethanol and a hot solution of 9 g of oxalic acid in 200 cc of absolute ethanol is slowly added while stirring. The oxalate which crystallizes out spontaneously is filtered off after standing for 3 hours at 0 to 5 °. The oxalate mother liquor is used to isolate 7-chloro-4- (1 methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one (Example 12).

  The crude oxalate is suspended in 150 cc of water and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The free base is extracted with 50 cc of chloroform.



  The chloroform base is adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 1000 ccm of eluate are discarded, the following 1400 ccm are evaporated separately. The crystalline residue is recrystallized twice from 4 times the amount of isopropanol. In this way the pure 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which at 150 until 1510 melts. The microanalysis matches the formula C19HlsCINOS. The structure was determined with the aid of the IR, NMR and MS spectra.



   The mixture of 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 7-chloro- 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10-piperidino-4H-benzo [4, S] cyclohepta [l, 2-b] thiophene base is obtained analogously to the procedure given in Example 1, whereby 7- Chlorine-9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4-one, instead of 9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one is used. The 9 (10) -bromo-7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base formed as an intermediate product in the course of the reaction melts at 147 to 1490.



   Example 12 7-Chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [5,4jcyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (1011) -one
The ethanolic oxalate mother liquor from Example 11 is concentrated in vacuo. The residue is suspended in 100 cc of water and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The free base is extracted with 50 cc of chloroform. The organic phase is adsorbed on 250 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 1400 cc of eluate are discarded, the following 600 cc are concentrated separately. The crystalline residue is recrystallized from 5 times the amount of ethyl acetate-petroleum ether 1: 1.

  In this way, the pure 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one base is obtained, which in 192 to 1940 melts with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula Cl9HisClNOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   Example 13 6-Bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one
A mixture of 15.4 g of crude 6: bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta2-b] thiophene base and 6-bromo-4- (1-methyl-4-piperidinylidene) -10-piperidino-4H benzos] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is dissolved in 155 ccm of 2N hydrochloric acid and kept at 90 ° for 1/2 hour. The solution is then made alkaline with 3N sodium hydroxide solution while cooling and the free base is extracted in portions with a total of 320 cc of benzene. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.

  The residue obtained is an oily base which is mainly composed of the two isomers 6-bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 ( 10H) -one and 6-bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one. To separate the isomers, the evaporation residue is dissolved in a little chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. A first run of 41 eluate is discarded, the following 1st fraction of 0.41 eluate is used to isolate 6-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1.2 -b] thiophen-9 (10H) -one in Example 14 is used. The next following 2nd fraction of 1.4 l of eluate is concentrated.

  The crystalline residue is recrystallized twice from 6 times the amount of isopropanol.



  In this way the pure 6-bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which melts at 172 to 1730. The microanalysis agrees with the formula C19HlsBrNOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   The mixture of 6-bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 6-bromine used as the starting product 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10-piperidino-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained analogously to the procedure given in Example 1, 6-bromo-9 being obtained , 10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one instead of 9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4 -on used.

 

   The 6,9 (10) -dibromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4, cyclohepta [1,2-b] thiophene base formed as an intermediate product melts at 185 to 186>.



   Example 14
6-Bromo-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-bjthiophen-9 (10H) -one
The 1st elution fraction from Example 13 is concentrated and adsorbed on 25 times the amount of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 300 ccm of eluate are discarded, the following S0 ccm are concentrated separately. The solid evaporation residue is recrystallized from 3 times the amount of ethyl acetate. In this way, the pure 6-bromo-4- (1 -methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) -one base is obtained, which in 143 to 146 @ melts with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula C19H18BrNOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   Example 15
7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one
A mixture of 10 g of crude 7-methoxy-4- (l-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10-piperidino-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is dissolved in 100 cc of 2N hydrochloric acid and kept at 90 for ¸ hour. The solution is then made alkaline with 3N sodium hydroxide solution with cooling and the free base is extracted in portions with a total of 200 cc of benzene. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.

  The residue obtained is an oily base which is mainly composed of the two isomers 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen9 (10H) -one and 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one. To separate the isomers, the evaporation residue is dissolved in a little chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. A forerun of 5 l of eluate is discarded, the following 1st fraction of 0.5 l of eluate is used to isolate 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4.5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-9 (10H) -one in Example 16 was used. The next second fraction of 2 liters of eluate is concentrated. The crystalline residue is recrystallized twice from 10 times the amount of isopropanol.

  In this way, the pure 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which in 157 to 158 @ melts. The microanalysis agrees with the formula C20H21NO2S. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.



   The required starting material mixture of 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base and 7-methoxy 4- (1-methyl4-piperidylidene) -10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base was prepared as follows:
To a suspension of 18.5 g of sodium methylate in 55 cc of dimethylformamide, a solution of 97.6 g of 4-methoxyphthalaldehyde acid, 36 g of 2-thenyldiaethylphosphonate and 55 cc of dimethylformamide is added dropwise within about 10 minutes.



  the internal temperature rises to 30-35. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 20 to 25 minutes and then poured onto 1700 g of ice. The aqueous solution is washed with 100 cc of benzene and then adjusted to about pH 7 with 3N hydrochloric acid. The precipitated acid is filtered off at 0 to 5 and dried in a vacuum. The product is then recrystallized from 7 times the amount of benzene. In this way the pure 4-methoxy-2 [2- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid, which melts at 170 to 172, is obtained. The microanalysis agrees with the formula C14H12O3S.

  The structure was determined with the aid of the NMR spectrum
To a heated to 70 solution of 13 g of 4-methoxy-2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzoic acid and 325 cc of glacial acetic acid
15.6 g of red phosphorus and 12 cc of 57% aqueous hydriodic acid were added and the mixture was then refluxed for 25 minutes. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 500 g of ice and 300 cc of methylene chloride. After filtration, the organic phase is separated off, washed first with 150 cc of 10% sodium thiosulphate, then with water, dried over sodium sulphate and concentrated. The crude 4-methoxy-2- [2- (2thienyl) ethyl] benzoic acid is obtained as the residue and is processed further directly.



   A mixture of 16.2 g of crude 4-methoxy-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid. 80 cc of xylene and 67 g of polyphosphoric acid are refluxed with stirring for 2 hours.



  The reaction mixture is then poured onto 300 g of ice. The organic phase is separated off. the aqueous phase was extracted in portions with a total of 300 cc of benzene. The combined organic phases are first saturated with soda solution with 00 cc. then washed with water. dried over sodium sulfate and concentrated. A brown viscous liquid is obtained as residue. which is distilled in a high vacuum. The product distills at 0.04 torr between 155 and 170. For further purification, 2.6 g of distillate are dissolved in a little chloroform and adsorbed on 250 cc of silica gel. It is eluted with chloroform. The first 480 cc
Eluate is discarded, the following 900 ccm are concentrated separately.

  The residue becomes the pure. oily 9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one obtained. The structure was determined with the aid of the MS spectrum
A mixture of 15 g of 9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 300 cc of absolute carbon tetrachloride, 24.1 g of N-bromosuccinimide and 0.5 g
Dibenzoyl peroxide is stirred for 2 hours on
Boiled under reflux. After standing overnight at 0 to 5, the crystals are filtered off, washed with 70 cc of carbon tetrachloride and suspended in 100 cc of absolute ethanol at 0 to 5. It is then filtered off and mixed with approx.



   Washed 500 cc of water. After drying, the crude 9,10-dibromo-9,10-dihydro-7-methoxy-4H-benzo [4,5] cyclo-hepta [1,2-b] thiophen-4-one is obtained, which is further processed directly becomes.



   A mixture of 16.7 g of 9,10-dibromo-9, 10-dihydro-7methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 250 cc of methanol and 7 g of potassium hydroxide is during 1
Heated to reflux with stirring for an hour. The crystals are filtered off at room temperature. washed with 50 cc of methanol and then with 500 cc of water. After drying at 70% in a vacuum, the pure 9 (10) -bromo-7methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which melts at 182 to 184, is obtained. The structure was determined with the help of the MS spectrum.

 

   A mixture of 1.83 g of magnesium and 5 cc of absolute tetrahydrofuran is mixed with about a solution of 10.1 g of 4-chloro-1-methylpiperidine base and 40 cc of absolute tetrahydrofuran. The Grignard reaction is started by adding a few drops of 1,2-dibromoethane. The remaining 4-chloro-1-methylpiperidine solution is then added dropwise to the magnesium so quickly that the reaction mixture boils continuously without external heating. The mixture is then refluxed for a further 1 hour. After dilution with 300 cc of absolute tetrahydrofuran, 12.2 g of 9 (10) -bromo-7-methoxy-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one are obtained at 10 within about 20 minutes added and then stirred for a further 1% hour at 10. The reaction mixture is then poured onto 500 g of ice which contains 50 g of ammonium chloride.

  The base is extracted in portions with a total of 500 ccm of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude, oily 9 (10) -bromo-7-methoxy-4- (1-methyl-4-pipen.dyl) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1, 2-b ] thiophen-4-ol base, which is further processed directly.



   A mixture of 17.5 g of crude 9 (10) -bromo-7-methoxy-4 (1-methyl-4-piperidyl-4H-benzo [4,5] cydohepta [1,2-b] thiophene-4- ol base and 250 cc of 14.5% isopropanolic hydrobromic acid are refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 1000 cc of water, made alkaline with 3N ammonia and the free base in portions with a total of 500 The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated, the evaporation residue is dissolved in a little chloroform and absorbed on 500 g of silica gel.



  It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 3 liters of eluate are discarded, the following 4 liters are concentrated separately. The residue is the pure, oily 9 (10) -bromo-7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base receive. The structure was determined with the aid of the NMR and MS spectra.



   A mixture of 10 g of 9 (10) -bromo-7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base, 60 cc of piperidine, 120 cc of dioxane and 5.6 g of potassium tert-butoxide are refluxed for 4 hours.



  It is then filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 150 cc of benzene. This solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. A mixture of crude, oily 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -9-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is used as the residue and 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10-piperidino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base, which is further processed directly.

 

   Example 16
7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (IOH) -one
The 1st elution fraction from Example 15 is concentrated and adsorbed on 25 times the amount of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 2% methanol. The first 400 ccm of eluate are discarded, the following 100 ccm are concentrated separately. The solid evaporation residue is recrystallized from twice the amount of ethyl acetate. In this way the pure 7-methoxy-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 (1 OH) -one base is obtained obtained, which melts at 170 to 1720 with decomposition.



  The microanalysis agrees with the formula C20H21NO2S. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzo[4,5]cyclohepta[1,2b]thiophen-Derivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht, R2 niederes Alkyl bedeutet und -A-B- für die Gruppe -CH2-CO- oder -CO-CH2- steht, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und X für einen in Position 9 oder 10 ständigen Rest der Formel III, worin R3Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Wasserstoff oder einen am o- Kohlenstoffatom unverzweigten niederen Alkylrest bedeuten oder für einen in 9- oder in 10-Stellung ständigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, PATENT CLAIM Process for the preparation of new benzo [4,5] cyclohepta [1,2b] thiophene derivatives of the formula I, in which Rl is hydrogen, halogen or a lower alkoxy group, R2 is lower alkyl and -AB- is the group -CH2-CO - or -CO-CH2-, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II in which R1 and R2 have the above meaning and X is a radical of the formula III in position 9 or 10 in which R3 is hydrogen or lower alkyl and R4 denotes hydrogen or a lower alkyl radical unbranched on the o-carbon atom or a saturated nitrogen-containing heterocyclic radical which is in the 9- or 10-position and which can also contain another heteroatom from the series oxygen, sulfur or nitrogen, wobei ein allfälliger Stickstoff durch niederes Alkyl substituiert sein kann, oder ein Gemisch der in Position 9 substituierten Verbindungen der Formel II mit in Position 10 substituierten Verbindungen der Formel II steht, hydrolysiert und wenn ein Gemisch von in 9-Stellung substituierten Verbindungen der Formel II mit in 10-Stellung substituierten Verbindungen der Formel II verwendet wird, das erhaltene Gemisch der Verbindungen der Formel Ia, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und der Formel Ib, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, auftrennt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. where any nitrogen can be substituted by lower alkyl, or a mixture of compounds of formula II substituted in position 9 with compounds of formula II substituted in position 10 is hydrolyzed and if a mixture of compounds of formula II substituted in 9-position with in the 10-position substituted compounds of the formula II is used, the resulting mixture of the compounds of the formula Ia, in which Rl and R2 have the above meaning, and the formula Ib, in which Rl and R2 have the above meaning, separates and, if desired, the compounds of the Formula I converted into their acid addition salts. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4- (1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)- 10-X-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Verbindungen, worin X die im Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert. SUBCLAIMS 1. Process according to claim for the preparation of 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one, characterized in that one 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10-X-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene compounds, in which X has the meaning given in the claim, is hydrolyzed. 2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 7-Chlor-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)- 10-X-4H- benzo[4,5cydohepta[1 ,2-b]thiophen-Verbindungen, worin X die im Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert. 2. The method according to claim for the production of 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1 0 (9H) -one, characterized in that one 7-chloro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) - 10-X-4H-benzo [4,5cydohepta [1,2-b] thiophene compounds, in which X has the meaning given in the claim, hydrolyzed. 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4-( 1-Äthyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-9(lOH)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(1 -Äthyl-4-piperidyliden)- 10-X-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-Verbindungen, worin X die im Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert. 3. The method according to claim for the preparation of 4- (1-ethyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (IOH) -one, characterized in that one 4- (1-Ethyl-4-piperidylidene) -10-X-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene compounds, in which X has the meaning given in the claim, is hydrolyzed.
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US120738A US3682930A (en) 1970-03-11 1971-03-03 4(1-alkyl-4-piperidylidine)-4h-benzo {84,5{9 {0 cyclohepta {8 1,2{14 6{9
RO66144A RO61929A2 (en) 1970-03-11 1971-03-04 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4H-BENZO- (4,5) -CYCLOHEPTA- (1,2-B) -THIPHENE COMPOUNDS
SU1628614A SU512711A3 (en) 1970-03-11 1971-03-05 Method for preparing benzo (4,5) -cyclohepta (1,2-b) -thiophene derivatives
SU1816330A SU422158A3 (en) 1970-03-11 1971-03-05 METHOD FOR PRODUCING 4H-BENZO [4,5] DERIVATIVES OF A CYCLOPT [1,2-6] TIOPHENE
FR7107901A FR2085695B1 (en) 1970-03-11 1971-03-08
FI68371A FI52980C (en) 1970-03-11 1971-03-09
OA54190A OA03692A (en) 1970-03-11 1971-03-09 New derivatives of benzo-cyclohepta-thiopene and their preparation.
IL36370A IL36370A (en) 1970-03-11 1971-03-09 4-piperidylidene-benzocyclohepta-thiophene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2111071A DE2111071C3 (en) 1970-03-11 1971-03-09 4- (1-Alkyl-4-piperidyuden) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -ones or -9 (10H) -ones, process for their preparation as well as medicaments containing these compounds
HUSA002175 HU162868B (en) 1970-03-11 1971-03-09
CS171771A CS185562B2 (en) 1970-03-11 1971-03-09 Method of producing new 4-/1-alkyl-4-piperidyliden/-4h-benzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-9/10h/-ones or 10/9h/-ones
ES389044A ES389044A1 (en) 1970-03-11 1971-03-09 Procedure for the obtaining of derivatives of benzoci-cloheptatiofeno. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)
BE764019A BE764019A (en) 1970-03-11 1971-03-09 NEW DERIVATIVES OF BENZO-CYCLOHEPTA-THIOPHENE AND THEIR PREPARATION
YU58671A YU35019B (en) 1970-03-11 1971-03-09 Process for preparing novel 4-(1-alkyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-)tiophene-10(9h)-ones or-9(10h)-ones
PL14675171A PL84083B1 (en) 1970-03-11 1971-03-09
LU62757D LU62757A1 (en) 1970-03-11 1971-03-09
NL7103174.A NL167431C (en) 1970-03-11 1971-03-10 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A HISTAMINOLYTICALLY ACTIVE PREPARATION AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF A HISTAMINOLYTICALLY ACTIVE 4-(1-ALKYL-4-PIPERIDYLIDENE)BENZOŸ4,5ŸCYCLOHEPTAŸ1,2-BETHIOphene
DD16465971A DD100000A5 (en) 1970-03-11 1971-03-10
CA107,340A CA960673A (en) 1970-03-11 1971-03-10 Piperidylidene benzocycloheptathiophenes
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AT00470/73A AT319935B (en) 1970-03-11 1971-03-10 VZH NEW 9 (10) -BROMINE OR CHLORINE-4H-BENZO (4,5) -CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOPHEN-4-ON COMPOUNDS AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS
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AT206471A AT319238B (en) 1970-03-11 1971-03-10 Process for the preparation of new 4- (1-alkyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-9 (10H) - or 10 (9H) -one compounds and their acid addition salts
DK111471A DK134404B (en) 1970-03-11 1971-03-10 Analogous process for the preparation of benzocycloheptathiophene derivatives or acid addition salts thereof.
IE29971A IE34997B1 (en) 1970-03-11 1971-03-10 4-piperidylidene-benzocycloheptathiopenes
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GB2882373A GB1355539A (en) 1970-03-11 1971-04-19 Benzocycloheptathiophene derivative
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