Verfahren zur Herstellung von Benzosulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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und von deren physiologisch verträglichen Salzen, die igenschaften besitzen und die in blutzuckersenkende R ihrer Wirkung den bekannten N-(4-Methyl-benzol-sulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff unrein Vielfaches übertreffen.
In der Formel bedeutet R Wasserstoff, Halogen, einen Alkoxy- oder Acylrest Mitteln mit 1 - 4 Kohlenstaffatomen, oder einen gesättigten oder mi- ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, eins no-oder Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen Rl einen der für R genannten Reste oder eine Amino- oder niedermolekulare Acylaminogruppe. können beispielsweise bedeuten: R und R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isabutyl, sec.
Butyl; Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl und Halogenalkylreste mit 1-4 Kohlen- Jod oder stoffatamen,die als Substituenten Fluor, vorzugsweise Chlor tragen, z.B. Chlormethyl, Bromme thyl, ss-Chlorpropyl, γ-Chloropyl. Weiterin seien Bei- CWeiterhin seien Bei spiele für R und R1 erwähnt: Halogene wie Fluor, Brom, Jod oder vorzugsweise Chlor, niedere Alkoxyreste wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butaxy und Acylreste wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl. R kann ausser- dem bedeuten: Aminomethyl, a- oder ss-Aminoäthyl, Aminoalkyle mit 3 oder 4 Kohlenstaffatomen sowie die den genannten. Aminoalkylen entsprechden Hydroxy alkyle.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonyl- harnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man entspre S-substituierten chende Nortricyclylderivate von R, Benzolsulfonylisoharnstoffäthern, -isothioharnstoffäthern -guanidinen oder -parabansäuren hydrolysiert, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit behandelt.
alkalischen Die Ausgangsstoffe für das Verfahren lassen sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umset zung von Benzolsulfochlarid mit Nortricyclyl-isoharn- stoffäthern, isothioharnstoffäthern guanidin oder-para- bansäure herstellen. Als Beispiel für die Reaktion soll die Umsetzung eines Nortricyclyl-isoharnstoff-alkyläthers mit einem Benzolsulfonsäurechlorid erwähnt werden. Der er haltene Benzolsulfonylisoharnstoffäther kann dann, z.B.
durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, zu einem Alkylhalogenid und dem gewünschten Benzolsul- fonylharnstoff gespalten werden. Die Umwandlung eines Guanidins in den gewünschten Sulfonylharnstoff kann z.B. durch alkalische Hydrolyse erfolgen.
Die Ausführungsfarmen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak- tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel sind z.B. indiffe- rente aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, ferner gewisse polare Lö sungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Aceton, ferner Glykolmonomethyläther oder de ren Gemische geeignet. Um die nach dem Verfahren ge- mäss der Erfindung hergestellten Verbindungen in mög lichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine Umfällung aus Ammoniak-Salzsäure vor, indem man die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak auf löst, von evtl. im Verlauf der Reaktion entstandenen Ben zolsulfonamiden abfiltriert und das Filtrat ansäuert.
Die Verfahrenserzeugnisse können aus geeigneten Lö sungsmitteln wie verdünnten Alkoholen umkristallisiert werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhal tenen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Zur Prüfung auf blut zuckersenkende Wirkung wurde ein Verfahrensprodukt, und zwar der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)- N'-nortricyclyl- harnstoff an nüchternen, stoffwechselnormalen Hunden in der angegebenen Dosierung als Traganth-Aufschläm- mung mittels Schlundsonde verabreicht. Die erste Blutent nahme erfolgte kurz vor der Applikation zur Bestimmung des Nüchternblutzuckers, die weiteren Blutproben wur den stündlich aus der Beinvene der Hunde entnommen. Die Blutzuckerbestimmungen wurden nach der Methode von Hagedorn-Jensen durchgeführt.
In der beiliegenden Tabelle sind die Blutzuckersenkun gen in Prozent des Ausgangswertes angegeben und zum Vergleich die unter gleichen Versuchsbedingungen mit N- -(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff erhaltenen Senkungen mitaufgeführt.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise als oral verabreichbare Präparate mit blutzuckersenkender Wir kung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können sowohl als solche als auch in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können bei spielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicar- bonate,Ammoniak, ferner physiologisch verträgliche or ganische Basen.
Als Zubereitungen kommen vorzugswei se Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat enthal ten.
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TABELLE
<tb> Blutzuckersenkungen <SEP> bei <SEP> nüchternen, <SEP> sto <SEP> f <SEP> f <SEP> wechselnormalen <SEP> Hundert
<tb> Tier <SEP> Nr.
<SEP> verabreichtes <SEP> Präparat <SEP> orale <SEP> Dosis <SEP> Nüchtern- <SEP> /o <SEP> Senkung <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> den <SEP> Ausgangswert <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> mg/kg <SEP> wert <SEP> mg <SEP> 0/o <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> 1 <SEP> N-(4-Methylbenzol)- <SEP> 5 <SEP> 91 <SEP> 19 <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 23 <SEP> 18 <SEP> 19
<tb> -N'-nortricyclylharn stoff
<tb> 2 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 88 <SEP> 20 <SEP> 26 <SEP> 30 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 18
<tb> Mittelwerte: <SEP> (19,5) <SEP> (22.5) <SEP> (26,5) <SEP> (24,5) <SEP> (20) <SEP> (18,5)
<tb> 3 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 17 <SEP> 26 <SEP> 29 <SEP> 22 <SEP> 9 <SEP> 8
<tb> 4 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 20 <SEP> 24 <SEP> 26 <SEP> 19 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Mittelwerte:
<SEP> (18,5) <SEP> (25) <SEP> (27,5) <SEP> (20,5) <SEP> (9,5) <SEP> (9)
<tb> 5 <SEP> N-(4-Methylbenzol)- <SEP> 5 <SEP> 90 <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb> -N'-n-butylharnstoff
<tb> 6 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 88 <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> Mittelwerte:
<SEP> (10) <SEP> (12,5) <SEP> (13,5) <SEP> (11,5) <SEP> (7,5) <SEP> (6)
<tb> 7 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 9 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 7 <SEP> 9
<tb> 8 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 91 <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> (6) <SEP> (12,5) <SEP> (10,5) <SEP> (9,5) <SEP> (6) <SEP> (7) <I>Beispiel</I> N-[4-(Chlorbenzolsulfonyl )-N'-nortricyclyl-harnstoff] la) 3,3g N-(4-CWorbenzolsulfonyl)-N'-nortricyclyl- -thioharnstoff (hergestellt durch 1stündiges Kochen einer Lösung von N-[4-Chlorbenzolsulfonyl]-N' phenyl-thio- harnstoff und der äquivalenten Menge Nortricyclylamin in Dioxan (Schmp. 175 - 177 nach dem Kristallisieren aus Äthanol)
werden in 100 ml Methanol und 10 ml Di- oxan gelöst. Man gibt 3 ml Methyljodin zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels zuletzt im Vakuum erhält man den N- -(4-Chlorbenzolsulfonyl) - N'-nortricyclylisothioharnstoff methyläther als öl.
b) Zu dem nach a) erhaltenen Produkt gibt man 50 ml Natronlauge und 10 ml Dioxan und erhitzt eine Stunde auf dem Dampfbad. Man verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert an. Der als kristalline Fällung erhaltene N-(4- -Chlorbenzolsulfonyl) -N' -nortricyclylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 214 bis 215 .
2a) 3,3g N-(4-ChlorbenzolsuIfonyl)-N'-nortricyclyl- -thioharnstoff werden in 200 ml Methanol und 20 ml Dioxan gelöst. Man gibt 2,16 g HgO zu und erhitzt unter Rühren 5 'Stunden auf 50 - 60 . Nach Abfiltrieren des ge bildeten Quecksilberoxyds engt man im Vakuum auf die Hälfte des Volumens ein. Nach erneutem Filtrieren wird restlos eingeengt.
Der erhaltene Rückstand von N-(4 -Chlorbenzolsulfonyl)-N'-nortricyclylisoharnstoff-methyl- äther schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 103105 .
b) 0,5 g des nach 2a) erhaltenen Produktes werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure übergossen. Man er wärmt unter gelegentlichem Umrühren mit dem Glasstab 40' auf dem Dampfbad. Die erhaltenen Kristalle von N- -(Chlorbenzo,Isulfonyl) - N' -nortricyclylharnstoff werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol schmilzt die Substanz bei 214 - 215 .
3) 2 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-nortricyclylpara- bansäure (hergestellt durch 2stündiges Kochen äquivalen ter Mengen von 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid und Nortricyclylparabansäure unter Zugabe von 1 Äquivalent Triäthylamin in Benzol.
Schmp. 196 - 198 nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden mit 100 ml 1 n Natronlauge übergos sen. Man erhitzt unter Rühren ca. 10' auf dem Dampf bad, verdünnt mit Wasser und säuert die erhaltene Lö sung an. Die erhaltene kristalline Fällung von N-(4-Chlor- benzolsulfonyl)-N'-nortricyclyhamstoff wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Schmp. 213-2150.
Process for the preparation of benzosulfonylureas The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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and their physiologically compatible salts, which have properties and which, in terms of their blood sugar-lowering effect, exceed the well-known N- (4-methyl-benzene-sulfonyl) -N'-n-butyl urea impure many times over.
In the formula, R denotes hydrogen, halogen, an alkoxy or acyl radical with 1-4 carbon atoms, or a saturated or diunsaturated alkyl radical with 1-4 carbon atoms which is optionally substituted by halogen, a no or hydroxyl group mentioned radicals or an amino or low molecular weight acylamino group. can mean, for example: R and R methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isabutyl, sec.
Butyl; Residues with an ethylenic double bond such as allyl or crotyl and haloalkyl radicals with 1-4 carbon iodine or substances which have fluorine, preferably chlorine, as substituents, e.g. Chloromethyl, bromomethyl, ss-chloropropyl, γ-chloropyl. Examples for R and R1 may also be mentioned: halogens such as fluorine, bromine, iodine or preferably chlorine, lower alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butaxy and acyl radicals such as acetyl, propionyl, benzoyl. R can also mean: aminomethyl, α- or β-aminoethyl, aminoalkyls with 3 or 4 carbon atoms and those mentioned. Aminoalkylene corresponding hydroxy alkyls.
The process for the preparation of these benzenesulfonyl ureas is characterized in that corresponding S-substituted corresponding nortricyclyl derivatives of R, benzenesulfonylisoureaethers, benzenesulfonylisoureaethers, guanidines or parabanic acids are hydrolyzed, and the process products are optionally treated with salt formation.
alkaline The starting materials for the process can be prepared in a manner known per se, for example by reacting benzenesulfochlaride with nortricyclyl isourea ethers, isothiourea ethers, guanidine or parabanoic acid. The reaction of a nortricyclyl isourea alkyl ether with a benzenesulfonic acid chloride should be mentioned as an example of the reaction. The obtained benzenesulfonyl isourea ether can then, e.g.
by treatment with a hydrohalic acid, to give an alkyl halide and the desired benzenesulfonylurea. The conversion of a guanidine to the desired sulfonylurea can e.g. done by alkaline hydrolysis.
The farms of the process according to the invention can generally be varied to a large extent with regard to the reaction conditions and adapted to the respective conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
As solvents are e.g. Indifferent aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, and also certain polar solvents, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, acetone, and also glycol monomethyl ether or mixtures thereof, are suitable. In order to obtain the compounds prepared by the process according to the invention in as pure a form as possible, it is expedient to carry out a reprecipitation from ammonia-hydrochloric acid by dissolving the process products in dilute ammonia from any benzene formed in the course of the reaction zolsulfonamiden filtered off and the filtrate acidified.
The products of the process can be recrystallized from suitable solvents such as dilute alcohols.
The compounds obtained by the method according to the invention are distinguished by a strong blood sugar-lowering effect. To test for blood sugar-lowering effect, a process product, namely N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-nortricyclylurea, was administered to fasting, metabolically normal dogs in the specified dosage as a tragacanth slurry using a stomach tube. The first blood sample was taken shortly before the application to determine the fasting blood sugar; the other blood samples were taken every hour from the dog's leg vein. The blood sugar determinations were carried out according to the method of Hagedorn-Jensen.
In the accompanying table, the blood sugar reductions are given as a percentage of the initial value and the reductions obtained under the same test conditions with N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea are also listed for comparison.
The products of the process should preferably be used as orally administrable preparations with blood sugar-lowering effects for the treatment of diabetes mellitus and can be administered both as such and in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, ammonia, and also physiologically compatible organic bases.
Suitable preparations are preferably tablets which, in addition to the process products, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate.
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TABLE
<tb> Blood sugar reductions <SEP> with <SEP> sober, <SEP> sto <SEP> f <SEP> f <SEP> alternate normal <SEP> hundred
<tb> Animal <SEP> No.
<SEP> administered <SEP> preparation <SEP> oral <SEP> dose <SEP> fasting <SEP> / o <SEP> reduction <SEP> related <SEP> to <SEP> the <SEP> starting value <SEP> after <SEP> hours
<tb> mg / kg <SEP> value <SEP> mg <SEP> 0 / o <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> 1 <SEP> N- (4-methylbenzene) - <SEP> 5 <SEP> 91 <SEP> 19 <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 23 <SEP> 18 <SEP> 19
<tb> -N'-nortricyclylurea
<tb> 2 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 88 <SEP> 20 <SEP> 26 <SEP> 30 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 18
<tb> Mean values: <SEP> (19.5) <SEP> (22.5) <SEP> (26.5) <SEP> (24.5) <SEP> (20) <SEP> (18.5)
<tb> 3 <SEP> <SEP> 2.5 <SEP> 90 <SEP> 17 <SEP> 26 <SEP> 29 <SEP> 22 <SEP> 9 <SEP> 8
<tb> 4 <SEP> <SEP> 2.5 <SEP> 90 <SEP> 20 <SEP> 24 <SEP> 26 <SEP> 19 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> mean values:
<SEP> (18.5) <SEP> (25) <SEP> (27.5) <SEP> (20.5) <SEP> (9.5) <SEP> (9)
<tb> 5 <SEP> N- (4-methylbenzene) - <SEP> 5 <SEP> 90 <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb> -N'-n-butylurea
<tb> 6 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 88 <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> mean values:
<SEP> (10) <SEP> (12.5) <SEP> (13.5) <SEP> (11.5) <SEP> (7.5) <SEP> (6)
<tb> 7 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 90 <SEP> 9 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 7 <SEP> 9
<tb> 8 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 91 <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> (6) <SEP> (12.5) <SEP> (10.5) <SEP> (9.5) <SEP> (6) <SEP> (7) <I> Example </I> N- [4- (chlorobenzenesulfonyl) -N'-nortricyclylurea] la) 3.3 g of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-nortricyclyl- thiourea (prepared by boiling a solution of N- [4-chlorobenzenesulfonyl for 1 hour ] -N 'phenyl-thiourea and the equivalent amount of nortricyclylamine in dioxane (melting point 175 - 177 after crystallization from ethanol)
are dissolved in 100 ml of methanol and 10 ml of dioxane. 3 ml of methyl iodine are added and the mixture is refluxed for 2 hours. After the solvent has been distilled off in vacuo, the N- (4-chlorobenzenesulfonyl) - N'-nortricyclylisothiourea methyl ether is obtained as an oil.
b) 50 ml of sodium hydroxide solution and 10 ml of dioxane are added to the product obtained according to a) and the mixture is heated on the steam bath for one hour. It is diluted with water, filtered and acidified. The N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N '-nortricyclylurea obtained as a crystalline precipitate melts at 214 to 215 after recrystallization from dilute methanol.
2a) 3.3 g of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-nortricyclyl- thiourea are dissolved in 200 ml of methanol and 20 ml of dioxane. 2.16 g of HgO are added and the mixture is heated to 50-60 for 5 hours while stirring. After the mercury oxide formed has been filtered off, it is concentrated in vacuo to half the volume. After filtering again, the mixture is concentrated completely.
The residue obtained from N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-nortricyclylisourea-methyl ether melts at 103105 after crystallization from methanol.
b) 0.5 g of the product obtained according to 2a) are poured over with 100 ml of concentrated hydrochloric acid. It is warmed up on the steam bath, stirring occasionally with the glass rod 40 '. The resulting crystals of N- (chlorobenzo, isulfonyl) - N '-nortricyclylurea are filtered off with suction, washed with water and dried. After recrystallization from dilute methanol, the substance melts at 214-215.
3) 2 g of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3-nortricyclylparabanic acid (prepared by boiling equivalent amounts of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride and nortricyclylparabanic acid for 2 hours with the addition of 1 equivalent of triethylamine in benzene.
Mp. 196-198 after recrystallization from methanol, 100 ml of 1N sodium hydroxide solution are poured over them. It is heated with stirring for about 10 'on the steam bath, diluted with water and acidified the solution obtained. The resulting crystalline precipitate of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-nortricyclyurea is filtered off with suction and recrystallized from dilute methanol. M.p. 213-2150.