Verfahren zur Herstellung von Benzindenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z eine Carbonylgruppe oder die Gruppe yH(OR2) darstellt, wobei R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1 und Z dasselbe wie oben bedeutet und T eine der Gruppen -C(X)=CH-, -C(OR3)=CH- oder -Q-CH2- darstellt, wobei R3 für niederes Alkyl, X für Brom, Chlor oder Jod steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen oder Diniederalkoxymethylen bedeutet, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt mit einer Säure oder Base behandelt und eine allfällig in 7-Stellung vorhandene Ketalgruppe abspaltet.
Die Verbindungen der Formel I sind 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a- 9b-decahydro-3a-methyl-7-oxo- 1H-benz[e]indene. Dies sind zum Teil bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden verwendet werden können. Sie enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 9a, 9b und 3a (und in Verbindungen mit 3-OR2-Substituenten auch in Stellung 3). Sie können demgemäss in 8 bzw. 16 stereoisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 9ass,9ba,3ass-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden.
Im Falle, dass der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die 9a8,9ba,3a8,3ss-Stereoisomeren, deren optische Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind die (-)-Enantiomeren. Diese können dadurch erhalten werden, dass man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, dass man im Verlaufe oder am Schlusse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, soweit ihre Herstellung nicht beschrieben wird, nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 687 996 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Unter der Bezeichnung niederes Alkyl sind im vorliegenden Zusammenhang niedere geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl- tert.-Butyl usw. Dasselbe gilt mit Bezug auf niedere Alkylgruppen enthaltende Reste, wie niederes Alkanoyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylen. Ein Beispiel von Niederalkoxyniederalkyl ist a-Äthoxyäthyl.
Beispiele von niederen Alkanoylgruppen sind Acetyl oder Propionyl. Eine niedere Alkylendioxygruppe ist beispielsweise Äthylendioxy. Unter der vorstehend verwendeten Bezeichnung Nitrobenzoyl sind Benzoylgruppen mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten zu verstehen, beispielsweise 4-Nitrobenzoyl oder 3,4-Dinitrobenzoyl. Die Bezeichnung Carboxyniederalkanoyl leitet sich von zweibasischen Carbonsäuren ab. Dementsprechend kann z.B. unter einer Carboxybenzoylgruppe der Acylrest von Phthalsäure verstanden werden.
Durch die Hydrierung einer Verbindung der Formel II wird deren 3 a-4-Doppelbindung abgesättigt. Als Hydrierungsprodukt resultiert ein Gemisch, das als Hauptbestandteile-die 3aa,4a-Stereoisomeren der Formel
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worin R1, T und Z die obige Bedeutung besitzen und die entsprechenden 3 a8,4ss-Stereoisomeren enthält. Verbindungen mit der erwünschten 3aa,4ss-Konfiguration
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worin R1, Z und T dasselbe wie oben bedeuten, können aus den Verbindungen der Formel III durch Äquilibrierung erhalten werden. Für die Äquilibrierung ist es nicht notwendig, das Gemisch der Stereoisomeren zu trennen. Die Äquilibrierung kann mit an sich bekannten Mitteln bewerkstelligt werden, z.B. durch Behandlung des 3aa,4a-Hydrierungsprodukts mit einer Säure oder einer Base.
Als Base kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Calcium-, Barium- oder Strontiumhydroxyd. Als Säuren kommen in Betracht: niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure; Mineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoffsäure oder verdünnte Salzsäure. Die Äquilibrierung kann auch mittels Chromatographie vorgenommen werden, z. B. unter Verwendung einer Säule mit einem basischen oder sauren Adsorptionsmittel wie Aluminiumoxid.
Da die gewünschten Endprodukte der Formel I 9ba-Konfiguration aufweisen, versteht es sich, dass die Hydrierung der Verbindungen der Formel IV zweckmässig im Sinne der Transhydrierung (mit Bezug auf die beiden Ringe der Verbindung IV) geführt wird. Dies kann z.B. dadurch erreicht werden, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin, vornimmt. Besonders bevorzugt sind Palladiumkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet werden. Als Träger kommen die üblichen Materialien in Frage. Geeignet ist z.B. Palladium auf Bariumsulfat; besonders bevorzugt ist ein 10 %iger Pd/BaSO4-Katalysator. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist nicht kritisch und kann variiert werden.
Es ist jedoch vorteilhaft, ein Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:6 (Katalysator zu Substrat) einzuhalten. Ein besonders günstiges Verhältnis ist ungefähr 1:3.
Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel seien erwähnt: Alkanole, z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; Ketone, z.B. niedere Alkylketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Ester von Carbonsäuren, z.B. niedere Alkylester niederer Alkancarbonsäuren, wie Äthylacetat; Äther, z.B. niedere Alkyläther, wie Diäthyläther, oder Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Bevorzugt verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel und führt die Hydrierung unter nichtsauren Bedingungen durch. Geeignet sind neutrale Reaktionsbedingungen. Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder bei Drücken unter oder über Atmosphärendruck, beispielsweise bei einem Druck bis zu 50 Atm. vorgenommen werden.
Vorzugsweise hydriert man bei Raumtemperatur; doch kommen auch Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur in Frage.
Je nach den Hydrierbedingungen kann die Gruppe Z in den Verbindungen der Formel II modifiziert werden. So können z.B. in der Gruppe Z befindliche Niederalkoxyniederalkylgruppen oder der Tetrahydropyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel IV werden schliesslich zu den gewünschten Endprodukten der Formel I cyclisiert. Die Cyclisierung kann gleichzeitig mit der Äquilibrierung oder im Anschluss daran durchgeführt werden. Die Cyclisierung erfolgt durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit einem sauren oder basischen Mittel. Das Cyclisierungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur Äquilibrierung verwendete Mittel und deshalb brauchen Cyclisierung und Äquilibrierung nicht in zwei getrennten Verfahrensschritten durchgeführt zu werden, sondern können gleichzeitig erfolgen, in welchem Falle eine Verbindung der Formel III mit einem Äquilibrierungs-Cyclisierungsmittel behandelt wird. In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhalten, wenn die Äquilibrierung gesondert vorgenommen wird.
Welches Cyclisierungsmittel am besten geeignet ist, hängt bis zu einem gewissen Grade von den in der Verbindung IV vorhandenen T-Gruppen ab. Enthält z.B. T eine Ketalgruppe, dann kann es zweckmässig sein, ein saures Cyclisierungsmittel zu verwenden, da kann die Ketalspaltung und der Ringschluss gleichzeitig erfolgen. Anderseits kann zunächst Ketalspaltung mit milden sauren Mitteln vorgenommen werden, d.h. unter Bedingungen, die noch keine Cyclisierung bewirken. Nach dieser selektiven Ketalspaltung kann dann cyclisiert werden, entweder mit stärker sauren Mitteln oder mit basischen Mitteln.
In jenen Fällen, wo die Verbindung der Formel IV in der Seitenkette eine Enoläther- oder eine Enolhalogenid-Gruppierung enthält (z.B. eine 2-Butenylgruppe mit einem Halogenatom oder einer OR3-Gruppe in 3-Stellung), wird die Cyclisierung vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenommen, da unter diesen Bedingungen auch der Substituent in 3-Stellung der Butenylgruppe hydrolysiert wird, wobei das zur Cyclisierung geeignete enolische Zwischenprodukt resultiert. Zu diesem Zweck eignen sich vor allem Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. In jenen Fällen, wo die Seitenkette der Verbindung IV eine 3-Oxogruppe aufweist, kann die Cyclisierung sowohl unter sauren wie unter basischen Bedingungen erfolgen.
Beispiele von saUren Cyclisierungsmitteln sind die oben erwähnten Mineralsäuren. Beispiele von basischen Cyclisierungsmitteln sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Alkalimetall-niederalkoxyde. Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann bei Raumtemperatur, oder darüber oder darunter durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Die Cyclisierung unter basischen Bedingungen kann ebenfalls bei Raumtemperatur oder darunter oder darüber bewerkstelligt werden. In der Regel ist es vorteilhaft, etwa bei Raumtemperatur zu arbeiten.
Die Verbindungen der Formel I können durch Angliederung des Steroid-A-Rings in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden.
Die Spaltung von Racematen zwecks Gewinnung der optischen Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Racemate, in denen das Symbol Z eine Hydroxymethylengruppe oder eine in Hydroxymethylen überführbare Gruppe (wie z. B. die Carbonylgruppe), oder eine verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzung mit einer dibasischen Säure unter Bildung des entsprechenden sauren Halbesters gespalten werden. Beispiele von dibasischen Säuren sind: Oxal-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure.
Der so gebildete saure Halbester kann dann mit einer optisch aktiven Base, wie z.B. Brucin, Ephedrin, Chinin, zu einem Salz umgesetzt werden. Die resultierenden diastereoisomeren Produkte können dann getrennt werden. Die Hydroxymethylengruppe kann auch mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Camphersulfonsäure, verestert werden und die resultierenden diastereoisomeren Ester können dann getrennt werden. Die optischen Antipoden können aus den getrennten Salzen bzw. Estern nach an sich bekannten Methoden regeneriert werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,15 dl-1-(5,6,7,7 a-Tetrahydro-1ss-hydroxy-7 ag-methyl- 5 -oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3 )-äthylenketal werden in 210 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Zugabe von 2,36 g 10%igem Pd/BaS04-Katalysator bei 3 Atm. und 20 in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach einer Stunde werden weitere 2,36 g Katalysator zugegeben. Nach weiteren 40 Minuten enthält die Reaktionsmischung (die praktisch frei von ass-ungesättigtem Keton ist) ein Gemisch des Äthylenketals von dl- 1-(3aa,4a,5 ,6,7 ,7 a-Hexahydro- lss-hydroxy7a8- methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) und des Äthylenketals von dl- 1-(3 ass ,4ss,5 ,6 ,7,7 a-Hexahydro-lss -hydroxy-7 ass- methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3).
Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 81 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 8,9 ml 1n Natriummethoxyd in Methanol versetzt und das Gemisch bei 20 unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Man erhält so eine Lösung enthaltend das Äthylenketal von dl-1-(3ass,4ss,5,6,7,7a- Hexahydro-1ss-hydroxy-7 ass-methyl-5 -oxo-indan-4-yl) -pentanon-(3) und des Äthylenketals von dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a Hexahydro- lss -hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-penta- non-(3). Eine Lösung von 87 ml 2n Salzsäure und 135 ml Wasser wird dann zugesetzt.
Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann 12 Stunden bei 20 gehalten, hierauf auf 5 abgekühlt, neutralisiert (mit ungefähr 8,3 ml 50 %iger Natriumhydroxydlösung), dann mit Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 150 ml Äther gelöst und die Lösung 15 Minuten mit 50 ml einer gesättigten Natriumbisulfitlösung gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und diese Behandlung mehrmals wiederholt.
Die Ätherschicht wird schliesslich abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft Man erhält so nach Chromatographie an Magnesia Silicagel kristallines dl-2,3 ,3 a,4,5,7 ,8 ,9 ,9ass ,9ba-Decahydro- 3 ass ,6-dimethyl-3ss-hydroxy-7 -oxo-1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 132,5-135,5 (aus Äther).
Die Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von 1-Brompentanon-(3) mit Methyläthylketon-äthylenketal zu 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan und Umsetzung dieser Verbindung mit dl-7,7a-Dihydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5- (6H)-indanon in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten werden.
Beispiel 2 6,54 g dl-1-(5, -(5,6,7,7 a-Tetrahydro- lss-tetrahydropyranyl- oxy-7 ass -methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal werden in 165 ml absolutem Äthylalkohol bei 23 und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,96 g 10%dem Pd/ BaSO4-Katalysator hydriert. Die Hydrierung dauert eine Stunde. Die Tetrahydropyranylschutzgruppe wird während der Hydrierung zum Teil abgespalten, und man erhält als rohes Hydrierungsprodukt dl- 1-(3aa ,4a,5,6,7,7 a-Hexahydro lss-hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) äthylenketal. 605 mg dieses rohen Produkts werden in 0,1n Natriummethoxyd in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird unter Stickstoff bei 20" 15 Minuten gerührt.
Man erhält so eine Lösung von dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a-Hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) äthylenketal. Diese Lösung wird dann unter Stickstoff 5 Stunden mit wässriger 1n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3 ass,6- dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden.
Beispiel 3
155,4 g dl- 1-(5 6,7,7 a-Tetrahydro- 1ss -tetrahydropyranyl- oxy-7a,-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylen- kctal werden in 5 ml absolutem Äthylalkohol in Gegenwart von 75 mg 10 %igem Pd/Kohle-Katalysator hydriert (23 , Atmosphärendruck, 4 Stunden). Als rohes Hydrierungsprodukt erhält man dl- 1-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydro- lss-hy- droxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3 )-äthylenketal.
Ein Teil dieses Produkts wird in einer 0,1n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol gelöst und die Lösung gerührt (15 Minuten, Stickstoff, 20 ). Man erhält so dl-1-(3aa, 4ss ,5 ,6 ,7,7 a-Hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5 -oxo-indan4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal, das mit wässriger 1n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt (5 Stunden, Stickstoff), rohes dl-2,3 3 a,4,5,7,8 ,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- hydroxy-7-oxo- 1H-benz[ejinden liefert.
Das gleiche Endprodukt erhält man nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 10%- igem Pd/CaCO3-Katalysator (130 mg) und 390 mg Äthylenketal bzw. von 10%igem Pd/BaSO4 (450 mg) und 450 mg Äthylenketal oder von 65 mg 10 %igem Pd/BaSO4 und 378 mg Äthylenketal.
Die in den Beispielen 2 und 3 eingesetzte Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von dl-7,7a-Dihydro-lss-te- kahydropyranyloxy-7ass-methyl-5-(6H)-indanon mit 2-(2' Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in Gegenwart einer Methylsulfinyl-carbanionlösung hergestellt werden.
Beispiel 4
8 g dl- 1 -(5,6,7 ,7a-Tetrahydro- 1ss -hydroxy-7 ass-methyl-5oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal, gelöst in 210 ml absolutem Äthanol, wird katalytisch hydriert (2,36 g 10%iger Pd/BaSO4-Katalysator, Raumtemperatur, 3 Atm.) Nach einer Stunde hört die Wasserstoffaufnahme auf (78 % der Theorie). Es werden weitere 2,36 g Katalysator zugesetzt, und die Hydrierung wird 30 Minuten weitergeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht.
Man erhält ein öliges rohes Hydrierungsprodukt enthaltend dl-1 -(3 aa ,4a ,5 ,6 ,7 ,7a-Hexahydro-lss-hy- droxy-7ass-methyl-5 -oxo-indan-4-yl) -pentanon-(3) -äthylenketal. 8,15 g des so erhaltenen rohen Hydrierangsprodukts werden in 90,5 ml Methanol gelöst und 9,95 ml einer 1n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt (15 Minuten, Stickstoff, Raumtemperatur). Man erhält eine Lösung von dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a- Hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-penta- non-(3)-äthylenketal. Zu dieser Lösung gibt man 98 ml 2n Salzsäure und 171 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann neutralisiert und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3 ass,6-dimethyl- 3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden. Das rohe Produkt wird in 150 ml Äther gelöst und mit 50 ml Natriumbisulfit gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Behandlung mit Äther und Natriumbisulfit zweimal wiederholt. Die resultierende Ätherlösung wird dann gewaschen, getrocknet und bei 35Q im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Aluminiumoxyd, Benzol als Eluierungsmittel).
Man erhält so dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahy- dro-3ass,6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 125-129,5 (Sintern ab 122").
Beispiel 5
4 g dl-1-(5 ,6,7,7a-Tetrahydro-1ss-hydrnxy-7ass-methyl-5- oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal in 210 ml absolu tem Äthanol werden katalytisch hydriert (1 g 10%iger Pd/ BaSO4-Katalysator, Raumtemperatur, 3,4 Atm., Schüttel autoklav, 3 Stunden). Aufarbeitung nach Beispiel 4 liefert dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hy droxy-7 -oxo-1H-benz[e]inden.
Beispiel 6
4,63 g dl-1-(5 ,6,7,7a-Tetrahydru- 1ss-tetrahydropyranyl- oxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -p entanon-(3 )-äthylenketal werden in 35 ml absolutem Äthanol katalytisch hydriert (1,2 g 10%iger Pd/BaSO4-Katalysator, Schüttelautoklav, 30-32", 43 Atm., 260 Min.). Hierauf wird- das Gemisch filtriert, das Filtrat bei 30 im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl resultiert, das dl-1 -(3 aa,4a,5,6,7 7a-Hexahydro- 1ss-hy- droxy-7ass-methyl-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylen- ketal enthält Das Öl wird in 60 ml Methanol gelöst und mit 6 ml einer 1n Lösung von Natriummethoxyd in Methanol versetzt.
Das Gemisch wird dann 15 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung erhalten wird, die dl-1-(3aa,4ss75,6,7,7a-Hexahydro-lss-hydroxy-7ass- methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3) -äthylenketal enthält.
Zu dieser Lösung gibt man 100 ml Wasser und 60 ml 2n Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff 150 Mi nuten zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt auf 5" und neu- tralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 120 ml einer 5 %igen NaHCOs-Lösung, 120 ml gesättigter NaCl-Lösung, 2mal mit je 30 ml gesättigter NaHSO3-Lösung und schliesslich nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die Ätherlösung getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Nach Aufarbeitung erhält man dl-2,3,3a,415,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden.
Beispiel 7
4 g rohes Hydrierungsprodukt wie es nach Beispiel 4 erhalten wird, werden in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff 15 Minuten mit 5,25 ml einer methanolischen 1n Natriummethoxydlösung verrührt Eine 2 ml Portion des erhaltenen Gemisches wird in 5 ml Wasser gegeben und mit Essigsäure neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Extrakte gewaschen und eingedampft.
Man erhält so dl-1-(3aa,4ss,5,6,7,7a-Hexahydro-lss-hydroxy- 7ass-methyl-5-oxo-indan4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.
Zum restlichen Teil der Mischung, wie sie nach der Natriummethoxydbehandlung erhalten wird, gibt man 90 ml Wasser und 52 ml 2n HC1. Das Gemisch wird dann 210 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt und zu diesem Zeitpunkt eine 100 ml Portion entnommen. Der restliche Teil der Reaktionsmischung wird weitere 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Die genannte 100 ml Portion wird auf 5 abgekühlt, neu tralisiert und die neutralisierte Mischung mit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden gewaschen und bei 5 60 Stunden stehengelassen.
Diejenige Portion des Reaktionsgemisches, welche 5 Stunden unter Rückfluss gehalten worden war, wurde auf gleiche Weise aufgearbeitet, wie für die 210-Minuten-Portion beschrieben und die resultierende Ätherlösung bei 5 60 Stunden stehengelassen, dann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Öl erhaltene dl-2,3,3a,4,5,7,8,9, 9ass-9ba-Decahydro-3 ass'6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo- 1Hbenz[e]inden wurde äus Äther/Petroläther umkristallisiert.
Beispiel 8
92,29 g rohes dl- 1-f5,6'7,7a-Tetrahydro-1ss-(tert.-but- oxy)-7 ass-methyl-5 -oxo4ndan4-yl]-pentanon-(3) in einem totalen Volumen von 2000 ml absolutem Äthanol wird katalytisch hydriert (41,5 g 10%iger Pd/BaSO4-Katalysator, Raumtemperatur, Atmosphärendruck). Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 104% der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen, das Reaktionsgemisch filtriert und äquilibriert durch Zugabe von 20 g Natriummethoxyd und Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur während einer Stunde. Die Cyclisierung erfolgt durch Zugabe von 950 ml einer äthanolischen 3n Salzsäurelösung. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann abgekühlt und auf etwa pH = 7 eingestellt mit ungefähr 900 ml einer 10%gen Natriumhydroxydlösung.
Das Äthanol- wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung) und getrocknet. Nach Entfernung- des Lösungsmittels erhält man ein Gemisch enthaltend dl-2,3, 3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hydroxy- 7-oxo-1H-benzfe]inden, das wie folgt gereinigt wird: 50 g rohen Produkts werden in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Das resultierende
Material wird mit total 150 ml Petroäther behandelt. Der ölige Rückstand wird mit 25 ml heissem Petroläther vermischt und portionsweise mit total 33 ml warmem Äther behandelt.
Dabei scheidet sich ein zäher Festkörper aus. Nach Zugabe von 25 ml Petroläther wird die Mischung auf -20" abge kühlt und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Zum festen Rückstand gibt man 45 ml Äther und 50 ml Petrol äther und hält die Mischung 12 Stunden bei 200. Man erhält so gereinigtes dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9,9ass ,9ba-Decahydro-3ass,6 dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo- 1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 96-117 (Sintern ab 91").
Beispiel 9
1,0 g dl-1-[5,6,7,7a-Tetrahydro-lss-(tert.-butoxy)-7ass- methyl-5-oxo-indan-4-yl] -pentanon-(3) wird hydriert und äquilibriert wie im Beispiel 8- beschrieben und hierauf mit 3n äthanolischer Salzsäure cyclisiert (Rückfluss, 15 Minuten, unter Stickstoff). Man erhält eine Mischung, die vor allem dl-2s3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- tert.-butoxy)-7-oxo-benz[e]inden enthält. Die Mischung wird in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst und eine Stunde bei 0 gerührt. Die Trifluoressigsäure wird anschliessend entfernt und das erhaltene dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3aÇS,6- dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden kristallisiert.
Schmelzpunkt 119-127 (Sintern bei 114").
Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man die das dl-2,3,3a,4,5,7,8,9, 9ass,9ba-Decahydro-3 ass,6-dimethyl-3ss-(tert.-butoxy)-7-oxo- benz[e]inden enthaltende Mischung in benzolischer, p-Toluolsulfonsäure enthaltender Lösung mehrere Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Die Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung von dl7,7 a,Dihydro- lss-(tert.-butoxy)-7ass-methyl-5-(6H)-indanon und 2-(2'-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden.
Beispiel 10
2,84 g (+)-1-(5,6,7,7a-Tetrahydro-lss-tetrahydropyranyl- oxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal werden in 150 ml absolutem Äthanol in 2 gleichen Portionen katalytisch hydriert (Schüttelautoklav, 3 Atm., 20 , 480 mg 10 %iger Pd/BaSO4-Katalysator für jede Portion von 1,42 g). Nach 20 Minuten wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und neuer Katalysator (480 mg) zugefügt. Nach weiteren 10 Minuten ist die Hydrierung beendet.
Die Lösung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und ein Gemisch der Hydrierungsprodukte, nämlich 1-(3aa4a,5,6, 7,7a-Hexahydro- iss-tetrahydropyranyloxy-7 ass-methyl-5-oxo- indan-4-yl)-pentanon-(3 )-äthylenketal und 1-(3 ass,4ss,5 ,6, 7 ,7a-Hexahydro- lss-tet r all ydropyranyloxy-7ass-methyl-5-oxo indan-4-yl)-pentanon-áthylenketal erhalten. Die Schutzgruppe geht während der Hydrierung zum Teil verloren.
2,2 g dieses Gemisches werden in 40 ml Methanol gelöst, das 350 mg Natriummethoxyd enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 20 15 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 37 ml 2n Salzsäure und 65 ml Wasser zugesetzt.
Die Mischung wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, dann auf 5 abgekühlt und mit 50 %iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Der Alkohol wird abgedampft und die wässrige Lösung mit Äthylacetat und Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Sie ergeben einen etwas öligen Festkörper, welcher zwischen Äther und Petroläther verteilt wird.
Die im Lösungsmittel lösliche Fraktion wird verworfen und der feste Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so (-)-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss- hydroxy-7-oxo-1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 167 bis 168,5 , [a]D25:-38,4 (Chloroform).
Die Mutterlauge des ersten Kristallisats wird eingeengt.
Nach 16 Stunden erhält man ein zweites Kristallisat von (-) 2,3,3a,4,5,7,8,9,9ass,9ba-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hy- droxy-7-oxo-1H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 162 bis 165".
Aus der verbleibenden Mutterlauge erhält man weitere Mengen dieser Substanz vom Schmelzpunkt 156-164".
Die Ausgangsverbindung kann dadurch hergestellt werden, dass man dl-7,7a-Dihydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5- (6H)-indanon in das Hydrogenphthalat überführt, dieses Racemat über das Brucinsalz spaltet, aus dem (+)-Hydrogenphthalat die Base freimacht und diese in den l-Tetrahydropyranyläther überführt.
Process for the preparation of benzindenes
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.1
where R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group and Z is a carbonyl group or the group yH (OR2), where R2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, phenyl-lower alkyl, tetrahydropyranyl, lower alkanoyl, benzoyl, nitrobenzoyl, carboxy-lower alkanoyl, carboxybenzoyl, trifluoroacetyl or camphorsulfonyl.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
wherein R1 and Z are the same as above and T is one of the groups -C (X) = CH-, -C (OR3) = CH- or -Q-CH2-, where R3 is lower alkyl, X is bromine, chlorine or Iodine and Q is carbonyl, lower alkylenedioxymethylene or di-lower alkoxymethylene, hydrogenated in the presence of a noble metal catalyst and the hydrogenation product is treated with an acid or base and any ketal group present in the 7-position is split off.
The compounds of formula I are 2,3,3a, 4,5,7,8,9,9a- 9b-decahydro-3a-methyl-7-oxo-1H-benz [e] indene. Some of these are known compounds that can be used as intermediates in the manufacture of steroids. They contain centers of asymmetry in positions 9a, 9b and 3a (and in compounds with 3-OR2 substituents also in position 3). Accordingly, they can occur in 8 or 16 stereoisomeric forms. The 9ass, 9ba, 3ass stereoisomers and their optical antipodes or the corresponding racemates can be obtained by the process according to the invention.
In the event that the 3-substituent is not an oxo group, the 9a8,9ba, 3a8,3ss stereoisomers, their optical antipodes and the corresponding racemate can be obtained. Particularly preferred end products of the process according to the invention are the (-) - enantiomers. These can be obtained by starting from optically pure starting materials or by separating them into the optical antipodes during or at the end of the synthesis.
Unless their preparation is described, the starting compounds of the general formula II can be obtained by the process described in Belgian Patent No. 687,996.
In the present context, the term lower alkyl is to be understood as meaning lower straight-chain or branched, saturated hydrocarbon radicals such as methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl tert-butyl, etc. The same applies to radicals containing lower alkyl groups, such as lower alkanoyl, lower alkoxy or lower alkylene. An example of lower alkoxy-lower alkyl is a-ethoxyethyl.
Examples of lower alkanoyl groups are acetyl or propionyl. A lower alkylenedioxy group is, for example, ethylenedioxy. The term nitrobenzoyl used above means benzoyl groups with one or more nitro substituents, for example 4-nitrobenzoyl or 3,4-dinitrobenzoyl. The designation carboxy-lower alkanoyl is derived from dibasic carboxylic acids. Accordingly, e.g. a carboxybenzoyl group is understood to mean the acyl radical of phthalic acid.
The hydrogenation of a compound of the formula II saturates its 3 a-4 double bond. The result of the hydrogenation product is a mixture which, as main constituents, is the 3aa, 4a stereoisomers of the formula
EMI2.1
where R1, T and Z are as defined above and contain the corresponding 3 a8,4ss stereoisomers. Connections with the desired 3aa, 4ss configuration
EMI2.2
wherein R1, Z and T are the same as above, can be obtained from the compounds of the formula III by equilibration. It is not necessary to separate the mixture of stereoisomers for equilibration. Equilibration can be accomplished by means known per se, e.g. by treating the 3aa, 4a hydrogenation product with an acid or a base.
Examples of possible bases are: alkali metal alkoxides, such as sodium methoxide; Alkali metal hydroxides such as calcium, barium or strontium hydroxide. Possible acids are: lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acid and propionic acid; Mineral acids such as dilute hydrobromic acid or dilute hydrochloric acid. The equilibration can also be carried out by means of chromatography, e.g. B. using a column with a basic or acidic adsorbent such as alumina.
Since the desired end products of the formula I have a 9ba configuration, it goes without saying that the hydrogenation of the compounds of the formula IV is advantageously carried out in the sense of the transhydrogenation (with reference to the two rings of the compound IV). This can e.g. can be achieved by carrying out the hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst, such as palladium, rhodium, iridium or platinum. Palladium catalysts are particularly preferred. The noble metal catalysts can be used with or without a carrier. The usual materials can be used as the carrier. Suitable is e.g. Palladium on barium sulfate; a 10% Pd / BaSO4 catalyst is particularly preferred. The ratio of catalyst to substrate is not critical and can be varied.
However, it is advantageous to maintain a weight ratio of 1: 1 to 1: 6 (catalyst to substrate). A particularly good ratio is around 1: 3.
The hydrogenation is advantageously carried out in the presence of an organic solvent. As solvents are mentioned: alkanols, e.g. lower alkanols such as methanol, isopropanol or octanol; Ketones, e.g. lower alkyl ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; Esters of carboxylic acids, e.g. lower alkyl esters of lower alkanecarboxylic acids such as ethyl acetate; Ether, e.g. lower alkyl ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene. An alkanol is preferably used as the solvent and the hydrogenation is carried out under non-acidic conditions. Neutral reaction conditions are suitable. The hydrogenation can be carried out at atmospheric pressure or at pressures below or above atmospheric pressure, for example at a pressure of up to 50 atm. be made.
It is preferred to hydrogenate at room temperature; however, temperatures below or above room temperature are also possible.
Depending on the hydrogenation conditions, the group Z in the compounds of the formula II can be modified. E.g. Lower alkoxy-lower alkyl groups in group Z or the tetrahydropyranyl radical are split off under the hydrogenation conditions described above.
The compounds of the formula IV are finally cyclized to the desired end products of the formula I. The cyclization can be carried out simultaneously with or after the equilibration. The cyclization is carried out by treating a compound of the formula IV with an acidic or basic agent. The cyclizing agent can be of the same type as the agent used for equilibration and therefore cyclization and equilibration do not need to be carried out in two separate process steps, but can be carried out simultaneously, in which case a compound of formula III is treated with an equilibration cyclizing agent. As a rule, however, better yields are obtained if the equilibration is carried out separately.
Which cyclizing agent is most suitable will depend to some extent on the T groups present in compound IV. Contains e.g. T is a ketal group, then it can be expedient to use an acidic cyclizing agent, since the ketal cleavage and the ring closure can take place simultaneously. On the other hand, ketal cleavage can first be carried out with mild acidic agents, i.e. under conditions which do not yet cause cyclization. After this selective ketal cleavage, cyclization can then be carried out, either with more acidic agents or with basic agents.
In those cases where the compound of the formula IV contains an enol ether or an enol halide group in the side chain (for example a 2-butenyl group with a halogen atom or an OR3 group in the 3-position), the cyclization is preferably carried out under acidic conditions , since under these conditions the substituent in the 3-position of the butenyl group is also hydrolyzed, resulting in the enolic intermediate product suitable for cyclization. Mineral acids are particularly suitable for this purpose, e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or phosphoric acid. In those cases where the side chain of the compound IV has a 3-oxo group, the cyclization can take place under both acidic and basic conditions.
Examples of acidic cyclizing agents are the mineral acids mentioned above. Examples of basic cyclizing agents are alkali metal hydroxides and alkali metal alkoxides, in particular alkali metal lower alkoxides. The cyclization under acidic conditions can be carried out at room temperature, or above or below. It is advisable to work at elevated temperatures. The cyclization under basic conditions can also be accomplished at room temperature or below or above. It is usually advantageous to work at around room temperature.
The compounds of the formula I can be converted into tetracyclic steroids by incorporation of the steroid A-ring, e.g. B. by condensation with methyl vinyl ketone according to methods known per se.
The cleavage of racemates for the purpose of obtaining the optical antipodes can be carried out by methods known per se. Racemates in which the symbol Z denotes a hydroxymethylene group or a group convertible to hydroxymethylene (such as the carbonyl group), or an etherified or esterified hydroxymethylene group, can e.g. be cleaved by reaction with a dibasic acid to form the corresponding acidic half-ester. Examples of dibasic acids are: oxalic, malonic, succinic, glutaric, adipic and phthalic acids.
The acidic half-ester thus formed can then be treated with an optically active base, e.g. Brucine, ephedrine, quinine, can be converted into a salt. The resulting diastereoisomeric products can then be separated. The hydroxymethylene group can also be treated with an optically active acid, e.g. Camphorsulfonic acid, and the resulting diastereoisomeric esters can then be separated. The optical antipodes can be regenerated from the separated salts or esters by methods known per se.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
7.15 dl-1- (5,6,7,7 a-Tetrahydro-1ss-hydroxy-7 ag-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) -ethylene ketal are in 210 ml dissolved in absolute ethanol and with the addition of 2.36 g of 10% Pd / BaS04 catalyst at 3 atm. and 20 hydrogenated in a shaker. After one hour, a further 2.36 g of catalyst are added. After a further 40 minutes, the reaction mixture (which is practically free of ace-unsaturated ketone) contains a mixture of the ethylene ketal of dl- 1- (3aa, 4a, 5, 6, 7, 7 a-hexahydro lss-hydroxy7a8-methyl-5 -oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) and the ethylene ketal of dl- 1- (3 ass, 4ss, 5, 6, 7.7 a-hexahydro-lss -hydroxy-7 ass-methyl-5 -oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3).
The solution is filtered and evaporated in vacuo. The remaining oil is dissolved in 81 ml of methanol, 8.9 ml of 1N sodium methoxide in methanol are added to the solution and the mixture is stirred at 20 under nitrogen for 15 minutes. A solution is thus obtained containing the ethylene ketal of dl-1- (3ass, 4ss, 5,6,7,7a- hexahydro-1ss-hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) and the ethylene ketal of dl-1- (3aa, 4ss, 5,6,7,7a Hexahydro- lss -hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- ( 3). A solution of 87 ml of 2N hydrochloric acid and 135 ml of water is then added.
The mixture is stirred and refluxed under nitrogen for 5 hours, then held at 20 for 12 hours, then cooled to 5, neutralized (with approximately 8.3 ml of 50% sodium hydroxide solution), then extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl solution . The solution is dried, filtered and evaporated in vacuo. The remaining oil is dissolved in 150 ml of ether and the solution is stirred for 15 minutes with 50 ml of a saturated sodium bisulfite solution. The ether layer is separated and this treatment is repeated several times.
The ether layer is finally separated off, washed, dried and filtered and evaporated in vacuo. Crystalline dl-2,3, 3 a, 4,5,7, 8, 9, 9ass, 9ba-decahydro-3 is obtained in this way after chromatography on magnesia silica gel ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] indene of melting point 132.5-135.5 (from ether).
The starting compound can be obtained by reacting 1-bromopentanone- (3) with methyl ethyl ketone-ethyl ketal to form 2- (2-bromoethyl) -2-ethyl-1,3-dioxolane and reacting this compound with dl-7,7a-dihydro-lss- hydroxy-7ass-methyl-5- (6H) -indanone in the presence of sodium hydride.
Example 2 6.54 g of dl-1- (5, - (5,6,7,7 a-Tetrahydro- lss-tetrahydropyranyl-oxy-7 ass -methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) ethyl ketal are hydrogenated in 165 ml of absolute ethyl alcohol at 23 and atmospheric pressure in the presence of 1.96 g of 10% of the Pd / BaSO4 catalyst. The hydrogenation takes one hour. The tetrahydropyranyl protective group is split off during the hydrogenation in part, and one obtained as the crude hydrogenation product dl 1- (3aa, 4a, 5,6,7,7 a-Hexahydro lss-hydroxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) ethylene ketal. 605 mg of this crude product are dissolved in 0.1N sodium methoxide in methanol. The resulting solution is stirred under nitrogen for 20 "15 minutes.
A solution of dl-1- (3aa, 4ss, 5,6,7,7a-hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) ethylene ketal is obtained in this way . This solution is then refluxed with aqueous 1N hydrochloric acid under nitrogen for 5 hours. This gives crude dl-2,3,3a, 4,5,7,8,9,9 ace, 9ba-decahydro-3 ace, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] indene .
Example 3
155.4 g of dl 1- (5 6,7,7 a-tetrahydro-1ss -tetrahydropyranyl-oxy-7a, -methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) -ethylene-octal are hydrogenated in 5 ml of absolute ethyl alcohol in the presence of 75 mg of 10% Pd / carbon catalyst (23 atmospheric pressure, 4 hours). The crude hydrogenation product obtained is dl- 1- (3aa, 4a, 5,6,7,7a-hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) ethylene ketal.
Part of this product is dissolved in a 0.1N solution of sodium methoxide in methanol and the solution is stirred (15 minutes, nitrogen, 20). This gives dl-1- (3aa, 4ss, 5, 6, 7.7 a-Hexahydro- lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan4-yl) -pentanone- (3) -ethylene ketal, which with aqueous 1N hydrochloric acid heated to reflux (5 hours, nitrogen), crude dl-2,3 3 a, 4,5,7,8, 9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss- hydroxy-7- oxo-1H-benz [ejinden provides.
The same end product is obtained by the process described in Example 3, but using 10% Pd / CaCO3 catalyst (130 mg) and 390 mg of ethylene ketal or 10% Pd / BaSO4 (450 mg) and 450 mg Ethylene ketal or of 65 mg 10% Pd / BaSO4 and 378 mg ethylene ketal.
The starting compound used in Examples 2 and 3 can be prepared by reacting dl-7,7a-dihydro-lss-te- kahydropyranyloxy-7ass-methyl-5- (6H) -indanone with 2- (2 'bromoethyl) -2-ethyl -1,3-dioxolane can be prepared in the presence of a methylsulfinyl-carbanion solution.
Example 4
8 g dl- 1 - (5,6,7,7a-tetrahydro- 1ss -hydroxy-7 ass-methyl-5oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) -ethylene ketal, dissolved in 210 ml of absolute ethanol, is catalytically hydrogenated (2.36 g of 10% Pd / BaSO4 catalyst, room temperature, 3 atm.) After one hour, the hydrogen uptake ceases (78% of theory). A further 2.36 g of catalyst are added and the hydrogenation is continued for 30 minutes. The catalyst is then filtered off and the filtrate is brought to dryness in vacuo.
An oily crude hydrogenation product containing dl-1 - (3 aa, 4a, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) ethylene ketal. 8.15 g of the crude hydrogenation product obtained in this way are dissolved in 90.5 ml of methanol and 9.95 ml of a 1N solution of sodium methoxide in methanol are added. The mixture is stirred (15 minutes, nitrogen, room temperature). A solution of dl-1- (3aa, 4ss, 5,6,7,7a- hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) is obtained ethylene ketal. 98 ml of 2N hydrochloric acid and 171 ml of water are added to this solution. The resulting mixture is then refluxed for 5 hours, then neutralized and extracted with ether.
The ether extracts are washed with sodium bisulfite solution and with saturated NaCl solution, then dried and evaporated. This gives crude dl-2,3,3 a, 4,5,7,8,9,9 ace, 9ba-decahydro-3 ace, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] in the. The crude product is dissolved in 150 ml of ether and washed with 50 ml of sodium bisulfite. The aqueous phase is separated off and the treatment with ether and sodium bisulfite is repeated twice. The resulting ether solution is then washed, dried and evaporated at 35 ° in vacuo. The residue is chromatographed (aluminum oxide, benzene as eluent).
This gives dl-2,3,3a, 4,5,7,8,9,9 ace, 9ba-decahydro-3 ace, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] indene melting point 125-129.5 (sintering from 122 ").
Example 5
4 g of dl-1- (5, 6,7,7a-tetrahydro-1ss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) pentanone (3) ethyl ketal in 210 ml of absolute ethanol catalytically hydrogenated (1 g of 10% Pd / BaSO4 catalyst, room temperature, 3.4 atm., shaking autoclave, 3 hours). Working up according to example 4 gives dl-2,3,3a, 4,5,7,8,9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] in the.
Example 6
4.63 g of dl-1- (5, 6,7,7a-tetrahydru-1ss-tetrahydropyranyl-oxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -p entanone- (3) -ethylene ketal are in 35 ml of absolute ethanol catalytically hydrogenated (1.2 g of 10% Pd / BaSO4 catalyst, shaking autoclave, 30-32 ", 43 atm., 260 min.). The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated at 30 in a vacuum , resulting in an oil which dl-1 - (3 aa, 4a, 5,6,7 7a-hexahydro-1ss-hydroxy-7ass-methyl-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) -äthylen- ketal contains The oil is dissolved in 60 ml of methanol and treated with 6 ml of a 1N solution of sodium methoxide in methanol.
The mixture is then stirred for 15 minutes under nitrogen at room temperature, whereupon a solution is obtained which contains dl-1- (3aa, 4ss75,6,7,7a-hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan Contains 4-yl) pentanone (3) ethylene ketal.
100 ml of water and 60 ml of 2N hydrochloric acid are added to this solution. The resulting mixture is refluxed under nitrogen for 150 minutes, then cooled to 5 "and neutralized. The neutralized mixture is extracted with ether. The ether extracts are mixed with 120 ml of a 5% NaHCO 3 solution, 120 ml of saturated NaCl Solution, washed twice with 30 ml of saturated NaHSO3 solution each time and finally again with saturated sodium chloride solution. The ethereal solution is then dried, evaporated in vacuo and the residue dissolved in ether. After working up, dl-2,3,3a, 415.7 is obtained , 8,9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] indene.
Example 7
4 g of crude hydrogenation product as obtained according to Example 4 are stirred in 50 ml of methanol at room temperature under nitrogen for 15 minutes with 5.25 ml of a methanolic 1N sodium methoxide solution. A 2 ml portion of the mixture obtained is added to 5 ml of water and neutralized with acetic acid . The neutralized mixture is extracted with ether, the extracts washed and evaporated.
This gives dl-1- (3aa, 4ss, 5,6,7,7a-hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxo-indan4-yl) -pentanone- (3) -ethylene ketal.
90 ml of water and 52 ml of 2N HCl are added to the remaining part of the mixture as obtained after the sodium methoxide treatment. The mixture is then refluxed under nitrogen for 210 minutes at which time a 100 ml portion is withdrawn. The remainder of the reaction mixture is refluxed for a further 90 minutes.
The 100 ml portion mentioned is cooled to 5, neutralized and the neutralized mixture extracted with ether.
The extracts are washed and left to stand at 5 for 60 hours.
That portion of the reaction mixture which had been refluxed for 5 hours was worked up in the same manner as described for the 210-minute portion and the resulting ethereal solution was left to stand for 60 hours, then washed with saturated sodium bisulfite solution and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The dl-2,3,3a, 4,5,7,8,9, 9ass-9ba-decahydro-3 ass'6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1Hbenz [e] indene obtained as an oil was äus Ether / petroleum ether recrystallized.
Example 8
92.29 g of crude dl- 1-f5,6'7,7a-tetrahydro-1ss- (tert-butoxy) -7 ass-methyl-5-oxo4ndan4-yl] -pentanone- (3) in a total Volume of 2000 ml of absolute ethanol is catalytically hydrogenated (41.5 g of 10% Pd / BaSO4 catalyst, room temperature, atmospheric pressure). The hydrogenation is stopped after the uptake of 104% of the theoretical amount of hydrogen, the reaction mixture is filtered and equilibrated by adding 20 g of sodium methoxide and stirring under nitrogen at room temperature for one hour. The cyclization is carried out by adding 950 ml of an ethanolic 3N hydrochloric acid solution. The reaction mixture is then stirred for 6 hours under nitrogen, then cooled and adjusted to about pH = 7 with about 900 ml of a 10% sodium hydroxide solution.
The ethanol is distilled off in vacuo and the residue is extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed (water, saline) and dried. After removing the solvent, a mixture containing dl-2,3, 3a, 4,5,7,8,9,9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H- benzfe] indene, which is purified as follows: 50 g of crude product are taken up in benzene and filtered through aluminum oxide (activity III). The resulting
Material is treated with a total of 150 ml petroether. The oily residue is mixed with 25 ml of hot petroleum ether and treated in portions with a total of 33 ml of warm ether.
A tough solid is deposited in the process. After adding 25 ml of petroleum ether, the mixture is cooled to -20 "and the supernatant liquid is decanted off. 45 ml of ether and 50 ml of petroleum ether are added to the solid residue and the mixture is kept at 200 for 12 hours. This gives purified dl-2 , 3,3 a, 4,5,7,8,9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] indene of melting point 96-117 (sintering from 91 ").
Example 9
1.0 g of dl-1- [5,6,7,7a-tetrahydro-lss- (tert-butoxy) -7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl] -pentanone- (3) is hydrogenated and equilibrated as described in Example 8- and then cyclized with 3N ethanolic hydrochloric acid (reflux, 15 minutes, under nitrogen). A mixture is obtained which mainly contains dl-2s3,3a, 4,5,7,8,9,9,9 ace, 9ba-decahydro-3 ace, 6-dimethyl-3ss-tert-butoxy) -7-oxo-benz [ e] contains indene. The mixture is dissolved in 3 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 0 for one hour. The trifluoroacetic acid is then removed and the resulting dl-2,3,3a, 4,5,7,8,9,9,9ass, 9ba-decahydro-3aÇS, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [ e] indene crystallizes.
Melting point 119-127 (sintering at 114 ").
The cleavage of the tert-butyl group can also be achieved by the fact that the dl-2,3,3a, 4,5,7,8,9, 9ass, 9ba-decahydro-3 ass, 6-dimethyl-3ss- (tert-butoxy) -7-oxo-benz [e] indene-containing mixture in a benzene solution containing p-toluenesulphonic acid heated to reflux for several hours.
The starting compound can be obtained by reacting dl7.7 a, dihydro- lss- (tert-butoxy) -7ass-methyl-5- (6H) indanone and 2- (2'-bromoethyl) -2-ethyl-1,3 -dioxolane in the presence of sodium hydride.
Example 10
2.84 g of (+) - 1- (5,6,7,7a-tetrahydro-lss-tetrahydropyranyl-oxy-7ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) -pentanone- (3) -ethylene ketal catalytically hydrogenated in 150 ml of absolute ethanol in 2 equal portions (shaking autoclave, 3 atm., 20, 480 mg of 10% Pd / BaSO4 catalyst for each portion of 1.42 g). After 20 minutes, the hydrogenation is stopped, the catalyst is filtered off and new catalyst (480 mg) is added. The hydrogenation is complete after a further 10 minutes.
The solution is filtered, the filtrate evaporated and a mixture of the hydrogenation products, namely 1- (3aa4a, 5,6, 7,7a-hexahydro-iss-tetrahydropyranyloxy-7 ass-methyl-5-oxo-indan-4-yl) - pentanone- (3) -ethylene ketal and 1- (3 ass, 4ss, 5, 6, 7, 7a-hexahydro- lss-tet rallydropyranyloxy-7ass-methyl-5-oxo indan-4-yl) -pentanone-ethylene ketal receive. The protective group is partly lost during the hydrogenation.
2.2 g of this mixture are dissolved in 40 ml of methanol containing 350 mg of sodium methoxide. The mixture is stirred under nitrogen for 15 minutes. Then a solution of 37 ml of 2N hydrochloric acid and 65 ml of water is added.
The mixture is refluxed under nitrogen for 5 hours, then cooled to 5 and neutralized with 50% sodium hydroxide solution. The alcohol is evaporated and the aqueous solution extracted with ethyl acetate and ether. The organic extracts are washed, dried and evaporated. They result in a somewhat oily solid, which is distributed between ether and petroleum ether.
The fraction soluble in the solvent is discarded and the solid residue is recrystallized from ether. This gives (-) - 2,3,3a, 4,5,7,8,9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [e] indene from melting point 167 to 168.5, [a] D25: -38.4 (chloroform).
The mother liquor from the first crystals is concentrated.
After 16 hours a second crystallizate of (-) 2,3,3a, 4,5,7,8,9,9,9ass, 9ba-decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo- 1H-benz [e] indene from melting point 162 to 165 ".
Further amounts of this substance with a melting point of 156-164 "are obtained from the remaining mother liquor.
The starting compound can be prepared by converting dl-7,7a-dihydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5- (6H) -indanone into the hydrogen phthalate, cleaving this racemate via the brucine salt, from which (+) - Hydrogen phthalate frees the base and converts it into the l-tetrahydropyranyl ether.