Verfahren zur Herstellung von Aminoacetylaminobenzophenonverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminoacetylaminobenzophenonverbindungen, welche der folgenden Formel entsprechen:
EMI1.1
in welcher R1, R.2 und R3, welche die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, ein Halogenatom, die Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, die Aminogruppe, eine Acylamino-, Niederalkylamino- oder Di (niederalkyl)-aminogruppe, die Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe, die Carb amoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoyl- oder eine Di-(niederalkyl)-carbamoylgruppe, eine niedere Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, R4 Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Phenacylgruppe, R5 und R6, welche die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine Polymethylengruppe, welche durch eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten.
In der obigen Formel (II) kann die niedrige Alkylgruppe eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine sekundäre Butylgruppe, eine tertiäre Butylgruppe usw., sein. Die niedrige Alkoxygruppe kann beispielsweise eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe usw. sein. Das Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Die Acylgruppe kann eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe sein, z. B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Toluoyl-, Naphthoylgruppe usw. sein. Die Acylaminogruppe kann z. B. eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Benzoylamino-, Toluylamino-, Naphthoylaminogruppe usw. sein.
Die N-Mono-(niederalkyl)-aminogruppe kann z. B. eine N-Methyl-, -Äthyl-, -Propyl- oder -Butylaminogruppe sein. Die N Di-(niederalkyl)-aminogruppe kann beispielsweise eine N-Dimethyl-, -Diäthyl-, -Dipropyl- oder -Dibutylaminogruppe sein. Die Acyloxygruppe kann z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxygruppe usw. sein. Die Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonylgruppe usw. darstellen.
Die N-Mono-(niederalkoxy)-carbamoylgruppe kann z. B.
eine N-Methyl-, -Athyl-, -Propyl- oder -Butylcarbamoylgruppe usw. sein. Die N-Di-(niederalkyl)-carbamoylgruppe kann z. B. eine N-Dimethyl-, -Diäthyl-, -Dipropyl- oder -Dibutylcarbamoylgruppe sein. Die niedrige Alkylthiogruppe kann eine Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Butylthio- oder dergleichen sein.
Die niedrige Alkylsulfinylgruppe kann z. B. eine Methylsulfinyl-, Sithylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinylgruppe usw. sein. Die niedrige Alkylsulfonylgruppe kann beispielsweise eine Methylsulfonyl-, Athylsulfo- nyl-, Propylsulfonyl-, Butylsulfonylgruppe usw. sein.
Die Cycloalkylgruppe kann z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe usw. sein. Die Aralkylgruppe kann z. B. eine Benzyl-, Phenäthylgruppe usw.
sein. Die Arylgruppe kann z. B. eine Phenyl-, Naphthylgruppe usw. sein. Die Polymethylengruppe kann z. B.
Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1 ,2-Butylen-, 1,3 Butylen-, 2,3-Butylen-, Tetramethylen-, 1-Hydroxymethyläthylen-, l-Phenyläthylen-, 1-Phenylmethyläthylenreste usw. aufweisen.
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l ,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der
Formel
EMI2.1
Letztere Verbindungen besitzen psychosedative Wirkungen. Insbesondere üben sie sowohl beruhigende als auch antidepressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus und bewirken eine Entspannung und Beruhigung. Zusätzlich zu diesen günstigen psycholeptischen Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinverbindungen eine ausserordentlich geringe Toxizität beim Menschen und eine geringere Neigung zur Erzeugung von Nebenwirkungen.
Somit eignen sich die neuen Diazepinverbindungen als schwache Tranquillizer bei verschiedenen psychoneurotischen Depressionen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Acetylaminobenzophenonderivat der Formel
EMI2.2
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben und Q den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, mit einem primären Aminderivat der Formel H2N-A-X¯H IV worin A und X die obigen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von weniger als 500 C umsetzt.
In der obigen Formel (III) umfasst die Gruppe Q den Säurerest solcher Ester, wie z. B. Halogenwasserstoffsäureestern, Sulfonsäureestern und Phosphorsäureestern. Solche Säurereste sind z. B. das Chlor-, Bromoder Jodatom, der p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Diphenylphosphorylrest usw.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter Verwendung eines inerten, organischen Lösungsmittels durchführen.
Als Lösungsmittel eigenen sich beliebige organische Lösungsmittel, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher inerter, organischer Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind niedrige Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; Di-(niederalkyl)-ketone, wie z. B.
Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon; cyclische Ather, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform oder Dichloräthan; aliphatische Carbonsäureester, z. B.
Athylacetat; Acetonitril; Di-(niederalkyl)-formamid, wie z. B. Dimethylformamid oder Diäthylformamid usw.
Unter den vorgenannten Verbindungen bevorzugt man niedrige Alkanole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol usw., sowie cyclische Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Da das Aminderivat der obigen Formel (IV) ebenfalls als säurebindendes Mittel reagieren kann, braucht man für das erfindungsgemässe Verfahren nicht zwingend ein anderes säurebindendes Mittel in das Reaktionssystem einzuführen. Wenn das verwendete Aminderivat sowohl als Reaktionsmittel als auch als säurebindendes Mittel wirkt, so wird man, wenn auch nicht unbedingt, vorzugsweise aus praktischen Überlegungen einen Uberschuss von mehr als einem Moläquivalent des besagten Aminderivates verwenden. Verwendet man bei der Umsetzung ein anderes säurebindendes Mittel, so eignen sich hierfür insbesondere organische und anorganische Basen, wobei als organische Base beispielsweise ein tertiäres Amin, wie z. B.
Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N'-Dimethylpiperazin oder Dimethylanilin; ungesättigte heterocyclische Basen, wie z. B. Pyridin, Picolin oder Chinolin usw., in Frage kommen. Als anorganische Basen kommen beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen, wie z. B. ein Alkalimetallhydroxyd beispielsweise Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd; Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat; Alkalimetallsalze von schwachen Carbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw. in Frage. Die Alkalimetallsalze von schwachen Carbonsäuren werden im allgemeinen bevorzugt.
Die Reaktion wird bei weniger als 500 C, vorzugsweise während einer kurzen Zeitdauer durchgeführt, um eine bessere Ausbeute an der Verbindung der Formel II zu erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht von Bedeutung und kann je nach der Art des Ausgangsmaterials und des verwendeten Lösungsmittels sowie der Reaktionstemperatur schwanken. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung während etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann man das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isolieren.
So kann man das Reaktionsprodukt ohne weiteres durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und Umkristallisieren oder Chromatographie des Rückstandes gewinnen und reinigen.
Beispiel 1 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino) -acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 3,5 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon, 0,7 g 2-Aminoäthanol, 1,4 g Tri äthylamin und 60 cm3 Tetrahydrofuran wird bei gewöhnlicher Temperatur während 5 Stunden gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab destilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,15 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 121 bis 1220 C erhält.
Beispiel 2 5-Chlor-2-(3 -hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 7,1 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,5 g 3-Amino-n-propanol, 2,0 g Pyridin und 80 cm3 Äthanol wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Athanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung auf einer Siliciumdioxydgelkolonne chromatographiert. Die blassgelben Fraktionen der Eluate werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird daraus abdestilliert, wobei man 5,2 g des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben Öls erhält.
Analyse für C1H1(103N2C1:
Ber.: C 62,36 H 5,32 N 8,12 Cd 10,22
Gef.: C 61,98 H 5,38 N 8,24 Cd 10,31
Beispiel 3 5-Chlor-2-(2-hydroxy- 1,1 -dimethyläthylamino)-acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 0,9 g 2-Amino-2,2-dimethyläthanol, 1,2 g Triäthylamin und 100 cm3 Methanol werden bei Zimmertemperatur während 10 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 113 bis 1140 C erhält.
Beispiel 4 5-Chlor-2-(2-hydroxy- 1 -methyl-1-hydroxymethyläthylamino)-acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,2 g 1-Methyl-1,1-dihydro.xyme- thyl-äthylamin, 1,2 g Triäthylamin und 80 cm3 Dioxan wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,1 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 120 bis 1210 C erhält.
Beispiel 5 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyläthylamino)-acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 6,0 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon, 1,6 g rsopropanolamin, 2,5 g Natriumacetat und 120 cm3 Äthanol wird bei Zimmertemperatur während 14 Stunden verrührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt mit dem Unterschied jedoch, dass das Umkristallisieren aus Äther geschieht. Dabei erhält man 6,2 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 92 bis 940 C.
Beispiel 6 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 5,2 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,2 g 2-Mercaptoäthylamin, 1,8 g Triäthylamin und 60 cm3 Dioxan wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von Benzol und Chloroform gelöst und die Lösung in einer Siliciumdioxydgelkolonne chromatographiert. Die blassgelben Fraktionen der Eluate werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Dabei erhält man 4,1 g des gewünschten Produktes.
Analyse für C17H1702N2SC1:
Ber.: C58,54 H 4,88 N8,04 Cd 10,18 S9,18
Gef.: C 58,37 H 4,91 N 7,92 Cd 10,24 S9,33
Beispiel 7 3 -Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 3,6 g 3-Methyl-5-chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,6 g Isopropanolamin und 100 cm3 Dichlormethan wird bei Zimmertemperatur während 10 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 88 bis 910 C erhält.
Beispiel 8 5-Nitro-2-(2-hydroxy-2-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
Eine Mischung von 7,3 g 5-Nitro-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,4 g Tri äthylamin und 80 cm3 Dioxan wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt mit dem Unterschied jedoch, dass die Umkristallisierung in Gegenwart von Ather geschieht. Dabei erhält man 6,2 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 106 bis 108,50 C.
Beispiel 9 3,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-2-n-propylamino)-acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 3,4 g 3,5-Dimethyl-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,8 g Isopropanolamin und 60 cm3 Dioxan wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt. Dabei erhält man 1,1 g des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben Öles.
Analyse für C20H2403N2:
Ber.: C70,56 H7,11 N 8,23
Gef.: C 70,44 H 7,30 N 8,09
Beispiel 10 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
Eine Mischung von 7,9 g 5-Brom-2-bromacetylamino-benzophenon, 3,3 g Isopropanolamin und 100 cm3 Dichlormethan wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand hierauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 93 bis 960 C erhält.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Benzophenonderivate: 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino- benzophenon (Schmelzpunkt 145,5 bis 147,50 C); 4,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl amino-benzophenon (Schmelzpunkt 62 bis 650 C); 3 ,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl- amino-benzophenon (Schmelzpunkt 159 bis 1640 C) 5-Brom-2-(2-hydroxy-äthylamino)-acetylamino-benzo phenon(Schmelzpunkt 140 bis 141,50 C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-benzo phenon (Schmelzpunkt 136 bis 137,50 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-p chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 116 bis
118,50 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 108 bis 1100 C, unter Zersetzung);
5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 107 bis 1090 C, unter Zersetzung); 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 125 bis 1270 C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o- chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 129 bis 1320 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl-p nitro-benzophenon (Schmelzpunkt 101 bis 1030 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o methyl-benzophenon (Schmelzpunkt 83 bis 860 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o,p- dichlor-benzophenon (Schmelzpunkt 113 bis 116 C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 125 bis 1270 C);
und 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 93 bis 960 C).
Beispiel 11 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-benzo phenon
Eine Mischung von 8,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon, 2,7 g 2-Aminoäthanol und 100 cm3 Tetrahydrofuran wird während 12 Stunden bei etwa 400 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel ab destilliert und hierauf der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 121 bis 122,50 C erhält.
Beispiel 12 5-Chlor-2-(3 -hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
Eine Mischung von 3,1 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon, 1,2 g 3-Amino-n-propanol und 60 cm3 Tetrahydrofuran wird während 14 Stunden bei 50 bis 500 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel ab destilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel ab destilliert.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung in einer Siliciumdioxydgelkolonne adsorbiert, worauf diese Kolonne nacheinander mit Benzol und hierauf mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 9 :1) eluiert wird. Die mit dieser Mischung eluierten, blassgelben Fraktionen werden gesammelt und die Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben Öls erhält.
Analyse für C18H19N203C1:
Ber.: C 62,36 H5,52 N8,12 Cd 10,22
Gef.: C 61,88 H5,19 N8,43 Cl 10,48
Beispiel 13 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
Eine Mischung von 6,6 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon, 2,5 g Isopropanolamin und 100 cm3 Tetrahydrofuran wird während 16 Stunden bei 400 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 behandelt, wobei man 4,6 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 92,5 bis 940 C erhält.
Arbeitet man in im wesentlichen gleicher Weise, so gelangt man zu den folgenden Benzophenonderivaten: 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1-methyl-1 -hydroxymethyl äthylamino)-acetylamino-benzophenon (Schmelz punkt 120 bis 1210 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1, 1-dimethyläthylamino)- acetylamino-benzophenon (Schmelzpunkt 112,5 bis 1140 C); 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmelzpunkt 106 bis 1080 C); 3,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl amino-benzophenon (blassgelbes Öl)
Analyse für C20H24N203:
Ber.: C 70,56 H 7,11 N 8,23
Gef.:
C 70,17 H 7.48 N 8,56 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino benzophenon (Schmelzpunkt 93 bis 950 C); 4, 5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino- benzophenon (Schmelzpunkt 145 bis 1470 C); 4, 5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl- amino-benzophenon (Schmelzpunkt 62 bis 650 C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino benzophenon (Schmelzpunkt 140 bis 1420 C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-benzo phenon (Schmelzpunkt 135,5 bis 1370 C); 3 ,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylemino- benzophenon (Schmelzpunkt 158,5 bis 1630 C); 3 -Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenon (Schmelzpunkt 88,5 bis
910 C);
5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylmethyl amino-benzophenon (blassgelbes Öl)
Analyse für C1SH21N203C1:
Ber.: C 63,30 H 5,87 N 7,77 Cd 10,17
Gef.: C63,17 H5,71 N 7,83 C1 10,06 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-p chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 116 bis 1180 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 107,5 bis;
1100 C, unter Zersetzung); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-äthylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 107 bis 1090 C, unter Zersetzung); 5-Chlor-2-a-(2-hydroxyäthylamino)-propionylamino benzophenon (blassgelbes Ö1)
Analyse für C18H19N203C1:
Ber.: C 62,36 H 5,52 N 8,12 Cd 10,22
Gef.:
C 62,29 H 5,38 N 8,27 Cd 10,26 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-p nitro-benzophenon (Schmelzpunkt 101 bis 1030 C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o methyl-benzophenon (Schmelzpunkt 83,5 bis
860 C); 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino) -acetylamino-benzo phenon (blassgelbes Ö1)
Analyse für C17H17Ns02SC1:
Ber.: C 58,54 H 4,88 N 8,04 Cd 10,18 S9,18
Gef.: C58,29 H4,83 N8,15 Cd 10,31 S9,05 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 125 bis
127,50 C); sowie 3 -Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 92 bis 960 C).
Process for the preparation of aminoacetylaminobenzophenone compounds
The present invention relates to a process for the preparation of novel aminoacetylaminobenzophenone compounds which correspond to the following formula:
EMI1.1
in which R1, R.2 and R3, which can have the same or a different meaning, hydrogen, a halogen atom, the hydroxyl, nitro, cyano or trifluoromethyl group, a lower alkyl or alkoxy group, an acyloxy group, the amino group, a Acylamino, lower alkylamino or di (lower alkyl) amino group, the carboxyl group, an acyl group such as an alkoxycarbonyl group, the carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl or a di (lower alkyl) carbamoyl group, a lower alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, R4 hydrogen,
a lower alkyl group, a cycloalkyl, aralkyl, aryl or phenacyl group, R5 and R6, which can have the same or different meanings, hydrogen or a lower alkyl group, A a polymethylene group which is replaced by a lower alkyl or hydroxyalkyl group or a phenyl group may be substituted, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
In the above formula (II), the lower alkyl group may be a straight or branched alkyl group, e.g. B. a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group and so on. The lower alkoxy group may be, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and so on. The halogen atom can mean fluorine, chlorine, bromine or iodine. The acyl group can be an aliphatic or aromatic acyl group, e.g. B. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc. be. The acylamino group can e.g. B. acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, toluylamino, naphthoylamino, etc. be.
The N-mono- (lower alkyl) amino group can, for. B. be an N-methyl, ethyl, propyl or butylamino group. The N di (lower alkyl) amino group can be, for example, an N-dimethyl, diethyl, dipropyl or dibutylamino group. The acyloxy group can e.g. B. an acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, etc. be. The alkoxycarbonyl group may represent methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and so on, for example.
The N-mono- (lower alkoxy) carbamoyl group can, for. B.
N-methyl, ethyl, propyl or butylcarbamoyl, and so on. The N-di (lower alkyl) carbamoyl group can e.g. B. be an N-dimethyl, diethyl, dipropyl or dibutylcarbamoyl group. The lower alkylthio group can be methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio or the like.
The lower alkylsulfinyl group can e.g. B. a methylsulfinyl, sithylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl and so on. The lower alkylsulfonyl group can be, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl and so on.
The cycloalkyl group can e.g. B. be a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc. The aralkyl group can e.g. B. a benzyl, phenethyl group, etc.
be. The aryl group can e.g. B. be phenyl, naphthyl, etc. The polymethylene group can e.g. B.
Ethylene, propylene, trimethylene, 1, 2-butylene, 1,3 butylene, 2,3-butylene, tetramethylene, 1-hydroxymethylethylene, l-phenylethylene, 1-phenylmethylethylene, etc. have.
These compounds are valuable intermediates for the preparation of new 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives
formula
EMI2.1
The latter compounds have psychosedative effects. In particular, they exert both calming and antidepressant effects on the central nervous system and cause relaxation and calming. In addition to these favorable psycholeptic properties, the benzodiazepine compounds obtainable according to the invention show an extremely low toxicity in humans and a lower tendency to produce side effects.
The new diazepine compounds are therefore suitable as weak tranquillizers for various psychoneurotic depressions.
The process according to the invention is characterized in that a substituted acetylaminobenzophenone derivative of the formula
EMI2.2
wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the above meanings and Q represents the acid residue of a reactive ester, with a primary amine derivative of the formula H2N-AX¯H IV wherein A and X have the above meanings, at a temperature of converts less than 500 C.
In the above formula (III), the group Q includes the acid residue of such esters such as e.g. B. hydrohalic acid esters, sulfonic acid esters and phosphoric acid esters. Such acid residues are e.g. B. the chlorine, bromine or iodine atom, the p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or diphenylphosphoryl, etc.
When carrying out the process according to the invention, the reaction can be carried out in the presence of an acid-binding agent using an inert, organic solvent.
Any organic solvents which do not adversely affect the reaction are suitable as solvents. Examples of such inert organic solvents which can be used are lower alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; Di (lower alkyl) ketones, such as. B.
Acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone; cyclic ethers, e.g. B. tetrahydrofuran or dioxane; halogenated hydrocarbons, such as. B. chloroform or dichloroethane; aliphatic carboxylic acid esters, e.g. B.
Ethyl acetate; Acetonitrile; Di (lower alkyl) formamide, such as. B. dimethylformamide or diethylformamide etc.
Among the aforementioned compounds, preference is given to lower alkanols, such as. Example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc., and cyclic ethers, such as. B. tetrahydrofuran, dioxane and the like.
The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Since the amine derivative of the above formula (IV) can also react as an acid-binding agent, it is not absolutely necessary to introduce another acid-binding agent into the reaction system for the process according to the invention. If the amine derivative used acts both as a reactant and as an acid-binding agent, then, although not necessarily, an excess of more than one molar equivalent of said amine derivative will preferably be used for practical reasons. If another acid-binding agent is used in the reaction, organic and inorganic bases are particularly suitable for this purpose, the organic base being, for example, a tertiary amine, such as. B.
Trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N'-dimethylpiperazine or dimethylaniline; unsaturated heterocyclic bases, such as. B. pyridine, picoline or quinoline, etc., come into question. As inorganic bases, for example, basic alkali metal compounds, such as. B. an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide; Alkali metal carbonates or bicarbonates, such as. B. sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate; Alkali metal salts of weak carboxylic acids, e.g. B. sodium acetate, potassium acetate, etc. in question. The alkali metal salts of weak carboxylic acids are generally preferred.
The reaction is carried out at less than 500 ° C., preferably for a short period of time, in order to obtain a better yield of the compound of the formula II. The reaction time is not important and can vary depending on the nature of the starting material and the solvent used and the reaction temperature. The reaction is preferably carried out for about 10 minutes to about 20 hours. After the reaction has ended, the reaction product can be isolated from the reaction mixture in a manner known per se.
Thus, the reaction product can readily be obtained and purified by removing the solvent by distillation, extracting the residue with a suitable solvent, removing the solvent by distillation and recrystallization or chromatography of the residue.
Example 1 5-chloro-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 3.5 g of 5-chloro-2-chloroacetylamino-benzophenone, 0.7 g of 2-aminoethanol, 1.4 g of triethylamine and 60 cm3 of tetrahydrofuran is stirred at normal temperature for 5 hours.
After the reaction has ended, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is then distilled off. The residue is recrystallized from ethanol, 3.15 g of the desired product with a melting point of 121 to 1220 ° C. being obtained.
Example 2 5-chloro-2- (3-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 7.1 g of 5-chloro-2-bromoacetylamino-benzophenone, 1.5 g of 3-amino-n-propanol, 2.0 g of pyridine and 80 cm3 of ethanol is stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction has ended, the ethanol is distilled off under reduced pressure. The residue is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off from the extract. The oily residue is dissolved in benzene and the solution is chromatographed on a silica gel column. The pale yellow fractions of the eluates are collected and the solvent is distilled off therefrom to give 5.2 g of the desired product as a pale yellow oil.
Analysis for C1H1 (103N2C1:
Calc .: C 62.36 H 5.32 N 8.12 Cd 10.22
Found: C 61.98 H 5.38 N 8.24 Cd 10.31
Example 3 5-chloro-2- (2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino) -acetylamino-benzophenone
A mixture of 3.5 g of 5-chloro-2-bromoacetylamino-benzophenone, 0.9 g of 2-amino-2,2-dimethylethanol, 1.2 g of triethylamine and 100 cm3 of methanol are stirred at room temperature for 10 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 1, 2.8 g of the desired product having a melting point of 113 to 1140 ° C. being obtained.
Example 4 5-chloro-2- (2-hydroxy-1-methyl-1-hydroxymethylethylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 3.5 g of 5-chloro-2-bromoacetylamino-benzophenone, 1.2 g of 1-methyl-1,1-dihydroxymethyl-ethylamine, 1.2 g of triethylamine and 80 cm3 of dioxane is added for 4 hours stirred at room temperature. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 1, 3.1 g of the desired product having a melting point of 120 to 1210 ° C. being obtained.
Example 5 5-chloro-2- (2-hydroxy-2-methylethylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 6.0 g of 5-chloro-2-chloroacetylaminobenzophenone, 1.6 g of rsopropanolamine, 2.5 g of sodium acetate and 120 cm3 of ethanol is stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 1 with the difference, however, that the recrystallization takes place from ether. This gives 6.2 g of the desired product with a melting point of 92 to 940 C.
Example 6 5-chloro-2- (2-mercaptoethylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 5.2 g of 5-chloro-2-bromoacetylamino-benzophenone, 1.2 g of 2-mercaptoethylamine, 1.8 g of triethylamine and 60 cm3 of dioxane is stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction has ended, the dioxane is distilled off under reduced pressure. The residue is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The oily residue is dissolved in a mixture of benzene and chloroform and the solution is chromatographed in a silica gel column. The pale yellow fractions of the eluates are collected and the solvent is distilled off. This gives 4.1 g of the desired product.
Analysis for C17H1702N2SC1:
Calc .: C58.54 H 4.88 N8.04 Cd 10.18 S9.18
Found: C 58.37 H 4.91 N 7.92 Cd 10.24 S9.33
Example 7 3 -Methyl-5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 3.6 g of 3-methyl-5-chloro-2-bromoacetylamino-benzophenone, 1.6 g of isopropanolamine and 100 cm3 of dichloromethane is stirred at room temperature for 10 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is then distilled off. The residue is recrystallized from ethanol, 0.9 g of the desired product being obtained in the form of crystals with a melting point of 88 to 910.degree.
Example 8 5-Nitro-2- (2-hydroxy-2-n-propylamino) acetylaminobenzophenone
A mixture of 7.3 g of 5-nitro-2-bromoacetylamino-benzophenone, 1.6 g of isopropanolamine, 2.4 g of triethylamine and 80 cm3 of dioxane is stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 1 with the difference, however, that the recrystallization takes place in the presence of ether. This gives 6.2 g of the desired product with a melting point of 106 to 108.50 C.
Example 9 3,5-Dimethyl-2- (2-hydroxy-2-n-propylamino) -acetylamino-benzophenone
A mixture of 3.4 g of 3,5-dimethyl-2-bromoacetylamino-benzophenone, 1.8 g of isopropanolamine and 60 cm3 of dioxane is stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 2. This gives 1.1 g of the desired product in the form of a pale yellow oil.
Analysis for C20H2403N2:
Calc .: C70.56 H7.11 N 8.23
Found: C 70.44 H 7.30 N 8.09
Example 10 5-Bromo-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylaminobenzophenone
A mixture of 7.9 g of 5-bromo-2-bromoacetylamino-benzophenone, 3.3 g of isopropanolamine and 100 cm3 of dichloromethane is stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the residue is then recrystallized from ethanol, 6.5 g of the desired product having a melting point of 93 to 960 ° C. being obtained.
The following benzophenone derivatives are obtained in a similar manner: 4,5-dichloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino benzophenone (melting point 145.5 to 147.50 ° C.); 4,5-dimethyl-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 62 to 650 C); 3, 5-dichloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 159 to 1640 C) 5-bromo-2- (2-hydroxy-ethylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 140 to 141.50 C); 5-nitro-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 136 to 137.50 ° C.); 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino-p chloro-benzophenone (melting point 116 to
118.50 C); 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o chloro-benzophenone (melting point 108 to 1100 ° C., with decomposition);
5-chloro-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-o chlorobenzophenone (melting point 107 to 1090 ° C., with decomposition); 5-nitro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o chloro-benzophenone (melting point 125 to 1270 ° C.); 5-nitro-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-o-chloro-benzophenone (melting point 129 to 1320 ° C.); 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetyl-p nitro-benzophenone (melting point 101 to 1030 C); 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o methyl-benzophenone (melting point 83 to 860 ° C.); 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o, p-dichloro-benzophenone (melting point 113 to 116 ° C.); 5-bromo-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-o chlorobenzophenone (melting point 125 to 1270 ° C.);
and 5-bromo-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o chloro-benzophenone (melting point 93 to 960 C).
Example 11 5-chloro-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-benzophenone
A mixture of 8.9 g of 5-chloro-2-tosyloxyacetylamino-benzophenone, 2.7 g of 2-aminoethanol and 100 cm3 of tetrahydrofuran is stirred at about 400 ° C. for 12 hours. After the reaction has ended, the solvent is distilled off and the residue is then extracted with dichloromethane. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is then distilled off.
The residue is recrystallized from ethanol, the desired product having a melting point of 121 to 122.50 ° C. being obtained.
Example 12 5-chloro-2- (3-hydroxy-n-propylamino) acetylaminobenzophenone
A mixture of 3.1 g of 5-chloro-2-tosyloxyacetylamino-benzophenone, 1.2 g of 3-amino-n-propanol and 60 cm3 of tetrahydrofuran is stirred at 50 to 500 ° C. for 14 hours. After the reaction has ended, the solvent is distilled off and the residue is extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is then distilled off.
The residue is dissolved in benzene and the solution is adsorbed in a silica gel column, whereupon this column is eluted successively with benzene and then with a mixture of benzene and ethyl acetate (mixing ratio 9: 1). The pale yellow fractions eluted with this mixture are collected and the solvents are distilled off, 1.9 g of the desired product being obtained in the form of a pale yellow oil.
Analysis for C18H19N203C1:
Calc .: C 62.36 H5.52 N8.12 Cd 10.22
Found: C 61.88 H 5.19 N 8.43 Cl 10.48
Example 13 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylaminobenzophenone
A mixture of 6.6 g of 5-chloro-2-tosyloxyacetylamino-benzophenone, 2.5 g of isopropanolamine and 100 cm3 of tetrahydrofuran is stirred at 400 ° C. for 16 hours. When the reaction has ended, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 11, 4.6 g of the desired product having a melting point of 92.5 to 940 ° C. being obtained.
If you work in essentially the same way, you get the following benzophenone derivatives: 5-chloro-2- (2-hydroxy-1-methyl-1-hydroxymethyl ethylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 120 to 1210 C); 5-chloro-2- (2-hydroxy-1, 1-dimethylethylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 112.5 to 1140 ° C.); 5-nitro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylaminobenzophenone (melting point 106 to 1080 C); 3,5-dimethyl-2- (2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino-benzophenone (pale yellow oil)
Analysis for C20H24N203:
Calc .: C 70.56 H 7.11 N 8.23
Found:
C 70.17 H 7.48 N 8.56 5-bromo-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino benzophenone (melting point 93 to 950 C); 4,5-dichloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino benzophenone (melting point 145 to 1470 C); 4,5-dimethyl-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 62 to 650 ° C.); 5-bromo-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino benzophenone (melting point 140 to 1420 ° C.); 5-nitro-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 135.5 to 1370 ° C.); 3, 5-dichloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylemino benzophenone (melting point 158.5 to 1630 C); 3 -Methyl-5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-benzophenone (melting point 88.5 to
910 C);
5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) -acetylmethylamino-benzophenone (pale yellow oil)
Analysis for C1SH21N203C1:
Calc .: C 63.30 H 5.87 N 7.77 Cd 10.17
Found: C63.17 H5.71 N 7.83 C1 10.06 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino-p-chlorobenzophenone (melting point 116 to 1180 C); 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o chloro-benzophenone (melting point 107.5 bis;
1100 C, with decomposition); 5-chloro-2- (2-hydroxy-ethylamino) -acetylamino-o chlorobenzophenone (melting point 107 to 1090 ° C., with decomposition); 5-chloro-2-a- (2-hydroxyethylamino) propionylamino benzophenone (pale yellow oil)
Analysis for C18H19N203C1:
Calc .: C 62.36 H 5.52 N 8.12 Cd 10.22
Found:
C 62.29 H 5.38 N 8.27 Cd 10.26 5-chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-p nitro-benzophenone (melting point 101 to 1030 C); 5-Chloro-2- (2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino-o methyl-benzophenone (melting point 83.5 to
860 C); 5-chloro-2- (2-mercaptoethylamino) -acetylamino-benzophenone (pale yellow oil)
Analysis for C17H17Ns02SC1:
Calc .: C 58.54 H 4.88 N 8.04 Cd 10.18 S9.18
Found: C58.29 H4.83 N8.15 Cd 10.31 S9.05 5-Bromo-2- (2-hydroxyethylamino) acetylamino-o chlorobenzophenone (melting point 125 to
127.50 C); and 3 -Bromo-2- (2-hydroxy-n-propylamino) acetylamino-o chloro-benzophenone (melting point 92 to 960 C).