Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- bzw. Cycloal kenylrest mit jeweils 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen
Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe, R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, m 2 oder 3, x l,2,3oder4und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese neuen Stoffe zeigen hypoglykämische Wirkung an Warmblütern.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1 -Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl oder die 1,2-Dimethylpropylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexylrest, beispielsweise eine n Hexyl-, Methyl-pentyl-, Dimethyl-butyl-, Äthyl-butylgruppe; als Alkenylgruppe die Allyl-, l-Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, die 2- bzw. 3-Butenyl- oder die 2-, 3bzw. 4-Pentenylgruppe;
als Cycloalkylgruppe die Cyclopentylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe, die durch Äthyl oder Methyl substituiert sein kann und die gegebenenfalls durch Methyl substituierte Cycloheptylgruppe, sowie die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe die 2-Cyclopenten-l-yl-, die 2-Cyclohexen-1-yl-, die 3-Cyclohexen-1-yl-, die 2 -Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl, die 3-Cyclohepten-l-yl-gruppe, oder eine Cyclooctenylgruppe; als Phenylalkylgruppe die Benzyl-, die Phenyläthyl- oder die a-Methylphenyl -äthylgruppe.
Der Substituent R3 umfasst die gleichen wie unter R genannten Alkylgruppen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel II,
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in welcher R4 den Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3, Z und x die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R1, R2 und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C in Abwesenheit oder Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV.
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in welcher R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl- bzw. eine Phenylgruppe darstellt und m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel V,
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschliessend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N Acyl-verbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere Chloride, und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,
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in welcher R die unter Formel IV und m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man p-(Aminoalkyl)-benzolsulfonamide [hergestellt analog E.
Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101(1940)] der allgemeinen Formel V,
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in welcher m die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit durch R1 subsituierten N-(2-Bromalkyl)-cyan- amiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die Dithiocarbonsäureester der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise durch Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel VI, Rs(CHs)xCN (VI) in welcher R5, Z und x die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Benzylmercaptan oder Alkylmercaptanen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Chlorwasserstoff zu Thioimidoesterhydrochloriden, Behandlung der letzteren mit Schwefelwasserstoff in wasserfreiem Pyridin bei niedrigen Temperaturen und Freisetzung der entstandenen Dithioester mit Wasser und Salzsäure hergestellt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure, verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wiez.B.p-Toluolsulfonyl-butyl- -harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propyl-harnstoff und p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido) -äthyl] - phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 1 und 100 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees oder Tabletten, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Die aus einer Lösung von 41,0 g l![p-(2-Amino- -äthyl)-phenylsulfonyy-2-imino-3- cyclopentyl - imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 2700 in 200 ml Wasser durch Zugabe von 300 ml 2-n. Natronlauge freigesetzte Base wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Me thylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Das als öl zurückblei bende 1 -fp-(2-Amino-äthyl} -phenylsulfonyl] 2- imino-3- -cyclopentyl-imidazolidin wird unter Stickstoff bei 30-400 mit 21,2 g Methoxy-dithioessigsäure-benzylester durch Schütteln gut vermischt und 1/2 Stunde im Wasserbad auf etwa 800 erwärmt, wobei die Farbe des Dithioesters allmählich verschwindet und das Produkt kristallisiert.
Das entstandene Benzylmercaptan wird anschliessend durch viermaliges Waschen mit je 100 ml Petroläther entfernt.
Das so erhaltene rohe 1 -[p-(2-Methoxythioacetamido- -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imido-3- cyclopentyl - imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-1280.
Auf analoge Weise wird aus 42,4 g 1 .tp-(2.Amino- -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino -3- cyclohexyl - imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-2500 und 21,2 g Methoxy-dithioessigsäurebenzylester das l-[p-(2-Methoxythio acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2- imino - 3 - cyclohexyl- -imidazolidin vom Smp. 146-1470 (aus Aceton) erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Methoxy-dithioessigsäurebenzylester kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:
In einer Mischung von 7,1 g Methoxy-acetonitril und 13,3 g Benzylmercaptan löst man bei - l00 3,8 g Chlor-
Process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkyl-benzenesulfonamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkyl-benzenesulfonamide of the general formula I,
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in which R1 is an optionally branched alkyl radical with 1 to
6 carbon atoms, an alkenyl radical with 3 to 5
Carbon atoms, a cycloalkyl or Cycloal kenylrest each with 5 to 8 carbon atoms, a
Phenylalkyl radical with a maximum of 9 carbon atoms, R2 is hydrogen, an ethyl or a methyl group, R3 is an optionally branched alkyl group with 1 to
6 carbon atoms, m 2 or 3, x 1, 2, 3 or 4 and Z denotes oxygen or sulfur, as well as their addition salts with inorganic or organic acids. These new substances show hypoglycemic effects on warm-blooded animals.
In the compounds of general formula I, R1 can, for example, have the following meanings: as an alkyl group, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl , 2,2-dimethyl-propyl, 1-methyl-butyl-, l-ethyl-propyl or the 1,2-dimethylpropyl group, or a straight-chain or branched hexyl radical, for example a n-hexyl, methyl-pentyl, dimethyl butyl, ethyl-butyl group; as the alkenyl group, the allyl, l-methyl-allyl, 2-methyl-allyl, 2- or 3-butenyl or 2-, 3 or 4-pentenyl group;
as the cycloalkyl group, the cyclopentyl group, which can optionally be substituted by alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, the cyclohexyl group, which can be substituted by ethyl or methyl and the cycloheptyl group which is optionally substituted by methyl, and the cyclooctyl group; as the cycloalkenyl group, the 2-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 2-methyl-2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohepten l-yl group, or a cyclooctenyl group; as the phenylalkyl group, the benzyl, the phenylethyl or the α-methylphenyl ethyl group.
The substituent R3 includes the same alkyl groups as mentioned under R.
The process according to the invention for the preparation of new derivatives of p-aminoalkyl-benzenesulfonamide of the general formula I is characterized in that a dithiocarboxylic acid ester of the general formula II,
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in which R4 denotes the benzyl radical or an alkyl radical with 1 to 7 carbon atoms and R3, Z and x have the meaning given under formula I, with a compound of the general formula III,
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in which R1, R2 and m have the meaning given under formula I, is implemented. The reaction is preferably carried out at temperatures between 0 and 120 ° C. in the absence or presence of an organic solvent.
Examples of inert solvents are: hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, trichlorethylene, and lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.
The starting compounds of the general formula II are themselves new compounds and can e.g. be prepared in such a way that a reactive derivative of a sulfonic acid of the general formula IV.
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in which R represents a simple alkyl or aryl radical, for example a methyl or a phenyl group and m has the meaning given under formula I, with 2-amino-2-imidazoline derivatives of the general formula V,
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, reacts and then hydrolytically splits off the acyl protective group (R-CO-). The N acyl compounds derived from the formula II and obtained as intermediates have likewise not previously been described in the literature.
The reactive derivatives of a sulfonic acid of the general formula IV are halides, in particular chlorides, and anhydrides of the general formula IVa,
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in which R has the meaning given under formula IV and m has the meaning given under formula I. The anhydrides of the general formula IVa can be obtained in a simple manner by reacting corresponding substituted sulfonic acid halides with salts of correspondingly substituted sulfonic acids.
According to another process, starting materials of the general formula II are obtained by p- (aminoalkyl) -benzenesulfonamides [prepared analogously to E.
Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 (1940)] of the general formula V,
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in which m has the meaning given under formula I, with N- (2-bromoalkyl) -cyanamides substituted by R1 in an alkaline medium.
The dithiocarboxylic esters of the general formula III are preferably made by reacting nitriles of the general formula VI, Rs (CHs) xCN (VI) in which R5, Z and x have the meaning given under formula I, with benzyl mercaptan or alkyl mercaptans having 1 to 7 carbon atoms and Hydrogen chloride to thioimidoester hydrochlorides, treatment of the latter with hydrogen sulfide in anhydrous pyridine at low temperatures and liberation of the resulting dithioester with water and hydrochloric acid.
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered orally or parenterally. Physiologically harmless inorganic or organic acids, such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid and maleic acid, can be used for salt formation, but also blood sugar-lowering sulfonylureas, such as bp-toluenesulfonylbutyl-urea , p-chlorobenzenesulfonyl-propyl-urea and p- [2- (2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-cyclohexyl-urea. The daily doses are between 1 and 100 mg / kg for warm-blooded animals.
Suitable dosage unit forms such as dragees or tablets preferably contain 10-200 mg of an active ingredient according to the invention, the active ingredient content being 20-80 percent by weight.
The following example explains in more detail the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but in no way represents the only embodiments thereof. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
The from a solution of 41.0 g! [P- (2-amino-ethyl) -phenylsulfonyy-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidine dihydrochloride of melting point 2700 in 200 ml of water by adding 300 ml of 2- n. The base released from sodium hydroxide solution is taken up with methylene chloride, the methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and the methylene chloride is distilled off. The 1 -fp- (2-amino-ethyl} -phenylsulfonyl] 2- imino-3-cyclopentyl-imidazolidine remaining as an oil is mixed well with 21.2 g of benzyl methoxydithioacetate by shaking under nitrogen at 30-400 and heated to about 800 for 1/2 hour in a water bath, the color of the dithioester gradually disappearing and the product crystallizing.
The benzyl mercaptan formed is then removed by washing four times with 100 ml of petroleum ether each time.
The crude 1 - [p- (2-methoxythioacetamido-ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imido-3-cyclopentyl-imidazolidine thus obtained melts at 127-1280 after recrystallization from ethyl acetate.
In an analogous manner, 42.4 g of 1 .tp- (2.amino-ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -3-cyclohexyl-imidazolidine dihydrochloride of melting point 247-2500 and 21.2 g of benzyl methoxydithioacetate are obtained the l- [p- (2-methoxythio acetamido-ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidine of melting point 146-1470 (from acetone) was obtained.
The benzyl methoxydithioacetate used as starting material can be obtained according to the following procedure:
In a mixture of 7.1 g of methoxyacetonitrile and 13.3 g of benzyl mercaptan, 3.8 g of chlorine are dissolved at -