Procédé de préparation de cétones dérivées de l'imidazole La présente invention concerne un procédé de pré paration de nouveaux dérivés de l'imidazole de formule générale:
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ainsi que la préparation .de leurs sels d'addition avec les acides.
Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et R' représente un atome d'hy drogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou rami fiée contenant r à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont préparés par nitration d'un dérivé de l'imida- zole de formule générale: <B>0</B>
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. ) indifférente, La nitration est effectuée .de préférence par l'acide nitrique en présence d'anhydride phosphorique à une température inférieure à 10 C.
Au cours de la nitration, il se forme les dérivés nitro-4 et nitro-5 de l'imidazole que l'on peut séparer par les méthodes physico-chimiques ou chimiques habi tuellement utilisées pour la séparation des dérivés nitrés de l'imidazole isomères de position telles que la cristalli sation fractionnée ou la chromatographie sur colonne.
Le dérivé de l'imi.dazole de formule générale (II) peut être obtenu par action d'une cétone halogénée de formule générale: X-CH -R dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, sur un dérivé de l'imidazole de formule
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dans laquelle R' est défini comme précédemment La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que l'acétone et en présence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peu vent être éventuellement purifiés par des méthodes. phy siques (telles que distillation, cristallisation, chromato- , ou chimiques (telles que formation des sels, graphie cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel la seule condition étant que le sel soit est bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des sol vants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés chimio- thérapeutiques intéressantes jointes à une faible toxicité; ils se sont révélés notamment très actifs comme antipro- tozoaires. Ils sont plus particulièrement actifs comme amoebicide et antitrichomonas.
La toxicité subaiguë par voie orale (une administra tion par jour pendant trois jours consécutifs) chez la souris s'exprime par une<B>DL.,</B> de l'ordre de 1700 mg/ kg/p. o. par jour.
L'activité amoebicide a été mise en évidence dans le traitement de l'amibiase hépatique du hamster<B>(DC,,</B> voisine de 10 mg/kg/p. o. par jour pendant 4 jours) et dans le traitement de l'amibiase intestinale du raton (DC, voisine de 20 mg/kg/p. o. par jour pendant 4 jours).
La concentration minimale trichomonacide déter minée in vitro avec T. foetus et T. vaginalis est voisine de 10 g/ml. Chez la souris, l'activité trichomonacide se traduit par une<B>DC,</B> comprise entre 5 et 30 mg/kg/ p. o. par jour pendant 5 jours dans le traitement des tri- chomonases à T. vaginalis et T. foetus.
Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nou veaux composés, soit à l'état de bases, soit è l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceuti- quement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tel que les acé tates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides.
L'exemple suivant montre comment l'invention peut être mise en pratique. <I>Exemple</I> A 91 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1,52), on ajoute, sous agitation et en maintenant la température au voisinage de 3 C, 41,5 g de (méthyl-2 imidazolyl-1) acétone. A la solution ainsi obtenue, et toujours en maintenant la température entre 3 et 6 C, on ajoute 61,5 g d'anhydride phosphorique. On maintient encore le mélange réactionnel à une température voisine .de +2 C pendant 2 heures, puis on le verse sur 600 g de glace. On extrait la phase aqueuse avec 550 cm3 d'acé tate d'éthyle. Ces extraits organiques sont éliminés. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de 250 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92), saturée de chlorure de sodium, et extraite avec 5 fois 250 cm' d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques réunis sont lavés avec 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de sodium. On évapore les solvants sous pression réduite (25 mm de mercure). Le résidu (20 g) partiellement cristallisé, est trituré dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique normal pendant 30 minutes. Un insoluble persiste, que l'on sépare par fil tration. Un recueille ainsi 3 g de (méthyl-2 nitro-4 imi- dazolyl-1) acétone fondant à 212 C. Le filtrat acide est amené à pH 7 par addition de carbonate de potassium sous forme solide. Un produit crème cristallise que l'on filtre. On recueille ainsi 9,3 g de cristaux fondant vers 102 C.
On les dissout à chaud dans 20 cm' d'acétone, et après traitement au noir décolorant et filtration, on ajoute à la solution 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Un produit cristallise. Après séparation du produit cristallisé par filtration, puis séchage, on obtient 7,4g de (méthyl-2 nitro-5 imida- zolyl-1) acétone fondant à 102-103 C.
La (méthyl-2 imidazolyl-1) acétone peut être pré parée en chauffant 8 heures à reflux un mélange de 123 g de méthyl-2 imidazole, 166,5 g de chloracétone et 124,4 g de carbonate de potassium dans 3000 cm3 d'acétone.
On évapore les produits volatils sous pression réduite (25 mm de mercure). L'huile rouge résiduelle (163 g) est dissoute dans 300 cm3 de chlorure de méthy lène, et la solution obtenue est chromatographiée sur 3250 g d'alumine contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre. On élue par du chlorure de méthylène; les trois premiers litres d'éluat sont éliminés, puis on recueille 12 litres d'éluat. Après concentration à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) on obtient 86 g de (méthyl-2 imidazolyl-1) acétone sous forme d'une huile rouge.