Verfahren zur Herstellung von 10,5- (Irrnimomethsnol)- 10, 11- -dihydro -5H-dibenzo [a,dicyclohepten-Derivaten
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen, die wertvolle biologische Eigenschaften haben, nämlich 10,5-(Iminomethano)- 10,11 - -dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten und Derivaten davon, die die folgende Formel haben: (I)
EMI1.1
bedeutet, und in welchen Formeln die Substituenten R und R' gleich oder verschieden voneinander sind und
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, die Allylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 - bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Benzyl-, Phen äthyl- oder Trimethoxybenzylgruppe, eine Dialkylamino alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
die Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethyl aminopropyl- oder Dlisopropylaminopropylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men und 1 bis 2 Heteroatomen bedeuten, wie z.B. die
Pyrrolidinoäthyl-, Piperidinoäthyl-, (N'-methylpiperazi no)-äthyl oder Morpholinoäthylgruppe, und R" eine Al kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allylgrup pe, die Phenylgruppe. eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Benzyl-, Phenäthyl- oder Trimethoxybenzylgruppe. oder eine Dialkylaminoalkyl gruppe mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminopropyl- oder die Diisopropylaminopropylgruppe, bedeutet. Die neuen Verbindungen können in die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list durch die Reduktion einer Verbindung der Formel IX mit einem komplexen Alkalimetallaluminiumhydrid zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I und nachfolgender Isolierung der neuen Verbindung gekennzeichnet, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird:
EMI1.2
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, in welchen R' Wasserstoff bedeutet, können vorzugsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln in Verbindungen überführt werden, in welchen R' eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 C-Atomen, eine Aroylgruppe mit 7-10 C-Atomen oder eine Aralkanoylgruppe mit 8-12 C-Atomen ist.
Ausserdem kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, in welchen R und R' Wasserstoff bedeuten, dazu verwenden, um Verbindungen herzustellen, in welchen R und R' eine Alkylgruppe mit
1-4 C-Atomen, die Allylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-10 C-Atomen, eine Dialkylgruppe mit 4-9 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5-8 C-Atomen und
1-2 Heteroatomen bedeuten, indem man sie mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln umsetzt.
Es besteht ebenfalls die Möglichkeit, erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen R oder R und R' Wasserstoff bedeuten, durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln in Verbindungen zu überführen, in welchen R oder R und R' die weiter oben definierte Acylgruppe sind, oder man kann aus erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen R oder R' Wasserstoff sind, durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln Verbindungen herstellen, in denen R oder R' eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, die Allylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-10 C-Atomen, eine Dialkylaminogruppe mit 4-9 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5-8 C Atomen und 1-2 Heteroatomen bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet, Z wie oben definiert ist, R' auf Wasserstoff beschränkt ist und R" wie oben definiert ist, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R und R' beide auf Wasserstoff beschränkt sind, und Z und R" wie oben definiert sind, entweder mit einem organischen Halogenid der Formel R-X, worin R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel R.O, worin R darauf beschränkt ist, eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyloder Aralkanoylgruppen zu bedeuten, in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt werden, und man erhält die Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet, Z auf die Gruppe
EMI2.1
beschränkt ist, und R' auf eine der oben definierten organischen Gruppen beschränkt ist, werden gewöhnlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, bei denen R in der oben definierten Weise beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI2.2
beschränkt ist, und R' auf Wasserstoff beschränkt ist (hergestellt wie oben beschrieben) entweder mit einem organischen Halogenid der Formel R'-X, worin R' eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel R'2O, worin R' auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen beschränkt ist,
in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt, und man erhält die gewünschten Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf Wasserstoff beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI2.3
beschränkt ist und R' wie oben definiert ist, mit der Einschränkung, dass es keine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen bedeutet, werden im allgemeinen durch alkalische Hydrolyse einer Verbindung der Formel I bei denen R auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppe beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI2.4
beschränkt ist, und R' wie oben definiert ist, mit der Einschränkung, dass es keine aliphatische Acyl-, Aroyloder Aralkanoylgruppe bedeutet, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf Wasserstoff beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI2.5
beschränkt ist, und R' auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen beschränkt ist, können durch Umsetzung von ll-Hydroxy - 10,5- (iminomethano) - 10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy- clohepten mit Carbobenzoxychlorid in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt werden, und man erhält insbesondere das entsprechende ll-Hydroxy-12-car- bobenzoxy- 1 0,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro-5H-diben- zo[a,d]cyclohepten. Diese Verbindung kann ihrerseits entweder mit einem organischen Halogenid der Formel R'-X, worin R' auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen beschränkt ist,
und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel R'eO, worin R' in der oben definierten Weise beschränkt ist, in Gegenwart eines basischen Katalysators zu dem entsprechenden 1 1-Acyloxy-, 1 1-Aroyl- oxy- oder 1 1-Aralkanoyloxy- 12-carbobenzoxy- 1 0,5-(imi- nomethano) -10,11 - dihydro - dibenzo[a,d]cyclohepten umgesetzt werden. Diese Verbindungen ihrerseits können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I hydrogenolysiert werden.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf die Methylgruppe beschränkt ist und die Gruppen Z, R' und R" wie oben definiert sind, werden im allgemeinen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, bei der R auf Wasserstoff beschränkt ist, und die Gruppen Z, R' und R" wie oben definiert sind, mit einer Mischung von Ameisensäure und Formaldehyd unter den Bedingungen der Eschweiler-Clarke-Modifikation der Leuckart-Reaktion hergestellt, und man erhält insbesondere die Verbindungen der Formel I.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I, worin R wie oben definiert ist, mit der Einschränkung, dass es keine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen bedeutet, Z entweder die
EMI3.1
Gruppe bedeutet und R" wie oben definiert ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, bei der R, Z und R" in der oben definierten Weise beschränkt sind, entweder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan oder Dioxan, gelöst oder suspendiert, bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 300 bis 100"C mit einem komplexen Alkalimetallaluminiumhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid .
innerhalb eines Zeitraums bis zu 24 Stunden hergestellt und man erhält nach Hydrolyse des erhaltenen Komplex und Extraktion und Reinigung des organischen Produktes gewöhnlich die entsprechenden Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf Wasserstoff beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI3.2
beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, werden insbesondere durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, bei der R, Z und R' in der oben definierten Weise beschränkt sind, mit einem komplexen Alkalimetallaluminiumhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dioxan, in der oben beschriebenen Weise hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf eine der oben definierten organischen Gruppen beschränkt ist, mit der Einschränkung, dass es keine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgrup oen bedeutet, Z auf die Grunde
EMI3.3
beschränkt ist, und R' wie oben definiert ist, mit der Einschränkung, dass es keine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen bedeutet, können vor allem durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, bei der Z, R und R' in der oben definierten Weise beschränkt sind, mit einem komplexen Alkalimetallaluminiumhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dioxan, in der oben beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf eine der oben definierten organischen Gruppen beschränkt ist, Z wie oben definiert ist, R' auf Wasserstoff beschränkt ist, und R" wie oben definiert ist, werden vorzugsweise auf folgende Weise hergestellt: Eine Verbindung der Formel I, bei der R auf Wasserstoff beschränkt ist, und die Gruppen Z, R' und R" in der oben definierten Weise beschränkt sind, wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Dimethylformamid gelöst und mit einer molaren äquivalenten Menge entweder eines organischen Halogenids der Formel R-X, worin R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet, und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 ist und mit einem molaren Überschuss eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B.
Natriumbicarbonat, oder mit einer molaren äquivalenten Menge eines Carbonsäureanhydrids der Formel R2O, worin R auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyloder Aralkanoylgruppen beschränkt ist, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z.B. Pyridin, innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von 300 bis 1000C behandelt, und man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstands die gewünschten Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet, Z auf die Gruppe
EMI3.4
beschränkt ist und R' auf eine der oben definierten organischen Gruppen beschränkt ist, können auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Verbindung der Formel I, bei der R auf eine der oben definierten organischen Gruppen beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI3.5
beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, gelöst und entweder mit einem molaren Äquivalent eines organischen Halogenids der Formel R'-X, worin R' eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, und einem molaren Äquivalent eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B.
Natriumhydrid, oder mit einem molaren Äquivalent eines Carbonsäureanhydrids der Formel R'2O, worin R' auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen beschränkt ist, in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 500 bis 1000C für einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden umgesetzt, und man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstands die gewünschten Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf Wasserstoff beschränkt ist, Z auf die Gruppe
EMI4.1
beschränkt ist und R' wie oben definiert ist, mit der Einschränkung, dass es keine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen bedeutet, werden vorzugsweise auf folgende Weise hergestellt: Eine Verbindung der Formel I, bei der R auf eine aliphatische Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe, beschränkt ist und Z und R' in der oben definierten Weise beschränkt sind, wird mit einem molaren Überschuss eines Alkalimetallhydroxyds, z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd entweder in siedendem Wasser oder in einem siedenden niedrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen innerhalb eines Zeitraums von bis zu 3 Tagen umgesetzt und man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels und Isolierung und Reinigung des basischen, organischen Rückstandes die entsprechende Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R auf Wasserstoff beschränkt ist, Z auf die Gruppe
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beschränkt ist und R' auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen beschränkt ist, können durch Umsetzung von ll-Hydroxy- -10,5-(iminomethano) - 10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy- clohepten mit einer molaren Menge eines Carbobenzoxychlorids in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B.
Pyridin, hergestellt werden, und man erhält gewöhnlich das entsprechende 11 - Hydroxy-12-carbobenzoxy -10,5- (imino- methano)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten. Diese Verbindung ihrerseits kann mit einer molaren Menge eines organischen Halogenids der Formel R'-X, worin R' auf eine der oben definierten aliphatischen Acyl-, Aroyloder Aralkanoylgruppe beschränkt ist, oder mit einer molaren Mengen eines Carbonsäureanhydrids der Formel R'.O, worin R' in der oben definierten Weise beschränkt ist, in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, umgesetzt werden, und man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstands vor allem das entsprechende 11 -Acyloxy-, 11 -Aroyloxy-,
bzw. 11 -Aralkanoyloxy- 12-carbobenzoxy -10,5- (iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,djcy- clohepten. Diese Verbindungen ihrerseits können in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Äthylacetat, aufgelöst werden, und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. einer Dispersion von Palladium auf Aktivkohle umgesetzt, und man erhält nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels, sowie Reinigung des Rückstands, die gewünschten Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I, worin R auf die Methylgruppe beschränkt ist, und Z, R' und R" wie oben definiert sind, können wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung einer Verbindung der Formel I, worin R auf Wasserstoff beschränkt ist und worin die Gruppen Z, R' und R" wie oben definiert sind, und ein molarer Überschuss von Ameisensäure und ein molarer Überschuss von Formaldehyd werden bis zu 12 Stunden lang auf einen Temperaturbereich von 500 bis 1000C erhitzt, und man erhält nach Eindampfen der Lösung, Behandlung des Rückstands und Reinigung des entstandenen Niederschlags die entsprechenden Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind gegen Trichomonas vaginals wirksam und sind als trichomonocide Mittel brauchbar. Als solche können sie mit geeigneten Excipientien, z.B. Stärke oder Lactose, in Form von Vaginaltabletten oder -einlagen, die 50 bis 250 mg der wirksamen Bestandteile enthalten, rezeptiert werden und können 1- bis 3mal täglich angewendet werden.
Einige der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen ausserdem krampflösende Wirksamkeit und sind bei der Behandlung gewisser Beschwerden, die mit Krämpfen verbunden sind, brauchbar. Als solche können sie zusammen mit geeigneten Excipientien in Form von Tabletten oder Kapseln, die 75 bis 300 mg der wirksamen Substanz enthalten, rezeptiert werden und können einmal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden. Einige der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen bedeutende antiparasitäre Wirksamkeit, die sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden kann. Sie zeigen einen hohen Grad der Abtötung gegenüber dem Zwergfadenwurm der Pferde (Strongyloides) und sind daher nützlich für die Entseuchung von Grundstücken od.
Weiden, die mit diesem Organismus oder anderen Gliedern der Familie der Strongylides, z.B. Hakenwürmern, Trichostrongylidae oder Metastrongylidae, verseucht sind.
Zu diesem Zweck können die Verbindungen mit einem geeigneten inerten Vehikel, z.B. Wasser rezeptiert werden.
Die entstandene Suspension oder Lösung kann 0,01 bis 0,005 Mol pro Liter an aktiver Substanz enthalten. Die Verbindung besitzt ausserdem bei Säugetieren Wirksamkeit gegenüber Syphacia obvelata und kann zur Bekämpfung der Pinwormseuche verwendet werden. Für diesen Zweck kann die Verbindung Säugetieren in Mengen von 50 bis 500 mg/kg verabreicht werden.
Gewisse erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen haben antiinflammatorische Wirksamkeit und sind bei der Behandlung rheumatischer od. verwandter Beschwerden, die durch Entzündungsvorgänge verursacht werden, brauchbar. Insbesondere zeigt die Verbindung 12-Methyl- 10,5- (iminomethano) 10,11 -dihydro-SH-dibenzo[a,d]- cyclohepten ausgeprägte Wirksamkeit in dem < (Paw-Ede- ma-Test . Sie kann in Form von Pulverkapseln oder Tabletten, die die notwendigen Excipientien, Gleit- und Bindemittel enthalten, verarbeitet werden. Die Rezepturen sind so formuliert, dass jede Einheitsdosierungsform 5 bis
150 mg der wirksamen Bestandteile enthält, wobei diese Dosis ein- bis dreimal täglich zu verabreichen ist.
Gewisse erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen haben hypotensive Wirksamkeit und sind bei der Behandlung von Krankheiten, die von Hypotension begleitet sind, brauchbar. Insbesondere haben diejenigen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, bei denen Z entweder auf die Gruppe
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oder die Gruppe
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beschränkt ist, ausgesprochene hypotensive Wirksamkeit, wenn sie Säugetieren intravenös oder oral verabreicht werden. Sie können in die Form einer Suspension oder Lösung in einem geeigneten wässrigen oder öligen Vehikel für intravenöse Injektion gebracht werden; für orale Applikation können sie in die Form von Pulverkapseln oder Tabletten, die die notwendigen Excipientien oder Bindestoffe, z.B. Stärke oder Lactose, enthalten, gebracht wer den.
Die Rezepturen sind so formuliert, dass jede Ein heitsdosierungsform 10 bis 100 mg der wirksamen Sub stanzen enthält, wobei diese Dosis ein- bis dreimal täglich zu verabreichen ist.
2,3,7,8-Tetramethoxy-10,5- (iminomethano) -10,11 - di- hydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten, auch als Isopavin bekannt, hergestellt nach der von A.R. Battersby et al. in J. Chem. Soc. 1958, S. 1988, beschriebenen Methode, kann als mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen verwandt bezeichnet werden. Überraschenderweise - und das konnte nicht vorhergesehen werden - fehlen der oben bezeichneten Verbindung die krampflösenden, antiinflammatorischen und hypotensiven Wirksamkeiten, die die vorliegenden Verbindungen besitzen, völlig.
Die Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. die ll-Hydroxy-10,5-(iminomethano)- - 10,11 - dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten- 13-one der Formel II, bei denen R, R', Z und R" wie oben definiert sind, können wie folgt hergestellt werden:
Kurz zusammengefasst wird gewöhnlich SH-Dibenzo- [ad]cyclohepten-5-carboxamid, welches nach der von M.A. Davis et al. in J. Med.
Chem., 7, 88 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden kann, mit einer molaren Menge Brom umgesetzt, und der entstandene Feststoff kann entweder mit siedendem Wasser oder einem siedenden Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu 1 l-Brom - 10,5 - (epoxymethano) - 10,1 l-dihydro-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten- 1 3-on umgesetzt werden. Diese Verbindung ihrerseits kann entweder mit Ammoniumhydroxyd oder einer wässrigen Lösung oder Suspension eines organischen Amins der Formel R-NH2, worin R wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel II, worin R die weiter oben angegebene Bedeutung hat, Z auf die Gruppe
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beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen R auf Wasserstoff beschränkt ist, Z auf die Gruppe
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beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, können ihrerseits nach herkömmlichen Verfahren mit einem organischen Halogenid der Formel R-X, worin R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II, bei denen R eine der oben definierten organischen Gruppen bedeutet, Z auf die Gruppe
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beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, alkyliert werden.
Die Verbindungen ihrerseits können nach herkömmlichen Verfahren mit einem organischen Halogenid der Formel R'-X, worin R' eine der oben definierten organischen Verbindungen bedeutet, und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R und R' die weiter oben angegebene Bedeutung haben und Z auf die Gruppe
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beschränkt ist, alkyliert werden. Diese Verbindungen kommen gewöhnlich in zwei geometrischen Formen vor, die willkürlich als Isomere A und B bezeichnet werden. Die wie oben beschrieben erhaltenen Verbindungen der Formel II gehören zu der A -Reihe der geometrischen Isomeren.
Wahlweise können die Verbindungen der Formel II, bei denen R entweder Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe, wie oben definiert, bedeutet, Z auf die Gruppe
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beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, mit einer wässrigen Lösung von Chromsäure zu den entsprechenden 10,5-(Iminomethano) - l0,11-dihydro-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten-1 1,13-dionen der Formel III, bei denen R' die weiter oben angeführte Bedeutung hat, oxydiert werden. Die Verbindungen der Formel III sind in dem nachfolgenden Reaktionsschema angeführt.
10,5 - (Iminomethano) - 10,11 -dihydro-SH-dibenzo[a,d]- cyclohepten-11,13-dion kann nach herkömmlichen Verfahren mit einem organischen Halogenid der Formel R-X, worin R wie oben definiert ist, und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung der Formel lIL alkyliert werden.
Die Verbindungen der Formel III ihrerseits können mit einem Grignard-Reagenz der Formel R"-MgX, worin R" wie oben definiert ist und X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, zu den Verbindungen der Formel I, worin R wie oben definiert ist, Z auf die Gruppe
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beschränkt ist und R" wie oben definiert ist, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen R wie oben definiert ist, Z entweder auf die Gruppe oder die Gruppe
EMI6.2
beschränkt ist, R' auf Wasserstoff beschränkt ist und R" wie oben definiert ist, können mit einer Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak zu den Verbindungen der Formel II, Z auf die Gruppe oder die Gruppe
EMI6.3
beschränkt ist und R" wie oben definiert ist, hydrogenolysiert werden.
Wahlweise können die Verbindungen der Formel III, bei denen R wie oben definiert ist, katalytisch zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R wie oben definiert ist, Z auf die Gruppe
EMI6.4
beschränkt ist und R' auf Wasserstoff beschränkt ist, hydriert werden. Diese Verbindungen können wie oben beschrieben nach herkömmlichen Verfahren alkyliert werden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel II werden willkürlich als zur 4xB -Reihe der geometrischen Isomeren gehörig bezeichnet.
Die folgenden Präparate Beispiele und Formeln, worin R und Z wie oben definiert sind, dienen der näheren Erläuterung der Erfindung; und in dem nachfolgenden Reaktionsschema wird die Herstellung der Ausgangsprodukte sowie das erfindungsgemässe Verfahren beschrieben.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens können also Ausgangsverbindungen der Formel II, Isomer A, erhalten aus dem SH-Dibenzo [a,dcyclohepten-5- -carboxamid über das Bromlacton der Formel IV, hydriert werden, wobei man die entsprechenden Verbindungen erhält, in welchen Z die Gruppe
EMI6.5
darstellt, die dann abermals erfindungsgemäss zu Verbindungen I reduziert werden (im Reaktionsschema: IIo VoI).
Es ist ebenfalls möglich, Verbindungen der Formel II, Isomer A, zu Verbindungen der Formel III zu oxydieren, die man anschliessend gewöhnlich zu den geometrischen Isomeren B von Verbindungen der Formel II hydriert (Formelschema: II, Isomer AvIII zu II, Isomer B).
Die Isomeren A oder B der Verbindung der Formel II können weiter entsprechend substituiert werden, wobei die Isomeren der Formel VI entstehen, die man anschliessend erfindungsgemäss zu Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung von Z
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reduziert.
Man kann auch Verbindungen der Formel III mit einem Grignard Reagenz der Formel R"Mg x (X = Halogen) zu Verbindungen der Formel VII umsetzen, in welchen Z die Gruppe > C(OH)-R" bedeutet, und diese dann erfindungsgemäss zu Verbindungen der Formel I reduzieren, in denen Z die Bedeutung > C(OH)-R" hat.
Es besteht ebenfalls die Möglichkeit, Verbindungen der Formel VII zu hydrogenolysieren, wobei man im allgemeinen Verbindungen der Formel VIII erhält, in denen Z die Gruppe > CH-R" darstellt, und diese Verbindungen dann erfindungsgemäss zu reduzieren.
Zusammenfassend kann man also die nachfolgend 5 verscheidenen Verfahrensvarianten, angefangen von der Herstellung der Ausgangsverbindungen (siehe Reaktionsschema) zusammenstellen:
EMI6.7
<tb> <SEP> H
<tb> 1) <SEP> IIgV¯I, <SEP> Z==C=
<tb> <SEP> H
<tb> 2) <SEP> II, <SEP> Isomer <SEP> AVI, <SEP> Isomer <SEP> AvI, <SEP> Isomer <SEP> A,
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> Z <SEP> = > C <
<tb> <SEP> OR'
<tb> 3) <SEP> II, <SEP> Isomer <SEP> A, <SEP> IIIoII, <SEP> Isomer <SEP> B
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> Z <SEP> = > C <SEP> < <SEP> :
<SEP> Isomer <SEP> B, <SEP> IcVT, <SEP> Isomer <SEP> B
<tb> <SEP> OR'
<tb> <SEP> H
<tb> 4) <SEP> II¯III-,VII < I, <SEP> Z <SEP> =C
<tb> <SEP> R"
<tb> <SEP> H
<tb> 5 <SEP> IIIXVIwVII, <SEP> Z <SEP> =C
<tb>
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Präparat I ll-Bront-10,5-(epaxymethano)-10,11-dEhydro-SH- -dibenzoa,d]cyclohepten- 13-on
Zu 47,0 g 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carboxamid in 1000 ml Chloroform wird tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden eine Lösung von 10,3 ml Brom in 100 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird über Nacht gekühlt, und die Feststoffe werden dann gesammelt. Die Feststoffe werden zu 200 ml Äthanol, das 10 ml Wasser enthält, gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht.
Die entstandene Lösung wird eingedampft, und der wasserunlösliche Teil des Rückstands wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt F. 160-161 C.
Wahlweise wird eine Lösung von 160mg Brom in 3 ml Chloroform zu einer Suspension von SH-Dibenzo [a,d]cyclohepten-5-carbonsäure (236 mg) in 10 ml Chloroform gegeben. Die entstandene strohfarbene Lösung wird in zwei gleiche Teile A und B geteilt. Beide werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand von Teil A wird zwei Stunden lang in siedendem Äthanol behandelt.
Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, und der wasserunlösliche Teil des Rückstands wird aus Äthanol zu der gewünschten Verbindung, die oben charakterisiert ist, kristallisiert.
Der Rückstand von Teil B wird zwei Stunden lang mit siedendem Wasser behandelt. Kristallisation des entstandenen Produktes aus Äthanol ergibt die gewünschte Verbindung, die wie oben charakterisiert ist.
Präparat 2
11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on (Isomer A)
30 g 11-Brom-10,5-(epoxyrmethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on der Formel IV u. 250 ml wässrige Ammoniumhydroxydlösung (d. 0,9) werden zusammen 4,5 Stunden lang in einem Schüttelautoklaven auf 1200C erhitzt.
Das feste Produkt wird gesammelt und aus Äthanol zu dem gewünschten Produkt vom Schmelzpunkt F. 260 bis 2620C kristallisiert.
Präparat 3
11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on (Isomer B)
Eine Lösung von 500 mg 1 0,5-(iminomethano)-1 0,11 - -dihydro - 5H - dibenzo[a,dlcyclohepten- 11,13-dion, hergestellt wie in Präparat 6, in 50ml trockenem Methanol wird in Gegenwart von 100 mg 10% Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei Atmosphärendruck hydriert, bis eine molare Menge an Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird abgetrennt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol gereinigt, und man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt F. 260 bis 2630C.
Präparat 4
11-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihy dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on (Isomer A)
Eine Mischung von 275 g 11-Brom-10,5-(epoxymetha- no) -10,11 -dihydro-SH-dibenzola,dlcyclohepten- 13 -on der Formel IV und Methylamin (700 ml einer 25% wässrigen Lösung) wird 6 Stunden lang in einem Rühr-Autoklaven auf 120 C erhitzt. Das feste Produkt wird gesammelt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und dann aus Methanol gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 267 - 2700C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, tert.Butylamin, Benzylamin, ss-Phenäthylamin, Diäthylaminoäthylamin, Dimethylminoäthylamin, Dimethylaminopropylamin, Diisopropylaminopropylamin, N-Pyrrolidyläthylamin, N-Piperidyläthylamin, N-Piperidyläthylamin, N-(N'-Methylpiperazino)-äthylamin oder N-Morpholinoäthylamin anstelle von Methylamin werden die Isomeren A der folgenden 12-substituierten ll-Hydroxy -10,5- (iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-dibenzopa,d]cyclohepten-18-on erhalten:
12-Äthyl-(Ia), 12-Propyl-(Ib), 12-Isopropyl-(Ic), 12-n-Butyl-(Id), 12-tert.Butyl-(Ie), 1 2-Benzyl-(If), 12-B-Phenäthyl- -(Ig), 12-Diäthylaminoäthyl-(Ih), 1 2-Dimethylaminoäthyl -(Ii), 12-Dimethylaminopropyl-(Ij), 1 2-Diisopropylamino- propyl-(Ik), 1 2-N-Pyrrolidyläthyl-(Il), 12-N-Piperidyl- äthyl-(Im), 1 2-N-(N'-Methylpiperazino)-äthyl- (In) und 12 -N-Morpholinoäthyl- 11-hydroxy- 10,5 - (iminomethano)- -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on-(Io).
Wahlweise wird eine gerührte Suspension von 1 1-Hy- droxy- 10,5 - (iminomethano) - 10,11 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-13-on (Isomer A oder B), hergestellt wie in den Beispielen 2 oder 3 beschrieben (2,51 g), in trockenem Dioxan (50ml) mit einer Natriumhydroxydsuspension (450mg) einer 54% Suspension) umgesetzt.
Die Mischung wird eine halbe Stunde lang unter Rück flusskühlung erhitzt, auf 500 C abgekühlt, und mit 1,42 g Methyljodid versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückflusskühlung gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit heissem Wasser verrieben. Das in Wasser unlösliche Produkt wird getrocknet und aus Methanol kristallisiert, und man erhält die gewünschte Verbindung, die mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von Äthyljodid, Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid, tert.Butyljodid, Benzylchlorid oder ss-Phenäthylbromid, erhält man die oben beschriebenen 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Isopropyl-, 12-n-Butyl-, 12-tert.Butyl-, 12-Benzyl- bzw.
12-Z-Phenäthyl-Derivate (Ia bis Ig).
Präparat 5
11-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on (Isomer B)
Eine Lösung von 6,0 g 12-Methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-dion (III), hergestellt wie in Präparat 7 beschrieben wurde, in 400ml Äthanol, das 100 mg 10% Palladium-Aktivkohle-Katalysator enthält, wird solange unter Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird entfernt, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und man erhält die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt F. 216 - 2200C.
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der Verbindungen (liga) bis (IIIg), erhalten gemäss Präparat 7, als Ausgangsstoffe, werden die Isomeren B der Verbindungen (Ia) bis (Ig), in Präparat 4 beschrieben, erhalten.
Präparat 6
10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a ,djcyclohepten-1 1,13-dion l,Oml 8n Chromsäure wird tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 500mg 11 -Hy- droxy - 10,5 - (iminomethano) - 10,11- dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, in 30 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird weitere 20 Minuten lang gerührt. auf ein kleines Volumen eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Eindampfen der Chloroformphase und Kristallisation des Rückstands aus Chloroform-Benzol gibt die gewünschte Verbindung vom Smp.
197 - l990C.
Präparat 7
12-Methyl-10,5-(imenometlzano)-10,11-d ihydro-SH- -dibenzo[a,d]cyclohepten-l l ,13-dion
Zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 17,0 g 11-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro - 5H - dibenzora,dcyclohepten- 13-on, hergestellt wie in Präparat 4 beschrieben, in 200 ml Aceton werden tropfenweise innerhalb von 20 Minuten 34 ml 8n-Chromsäurelösung gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Mischung weitere 20 Minuten lang gerührt, und eine kleine Menge Äthanol wird zu der Mischung gegeben, um den Überschuss an Chromsäure zu zerstören. Die Lösung wird bei niedriger Temperatur auf ein kleines Volumen eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verrieben.
Der in Wasser unlösliche Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, und man erhät die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt F. 153- 155 C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung der Verbindungen (Ia) bis (Ig) als Ausgangsverbindungen anstelle von 11-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, erhält man die folgenden 12-substituierten 10,5-(Iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dione: 12-Äthyl-(IIIa), 1 2-Propyl.(IIIb), 12-Isopropyl-(IIIc), 12 -n-Butyl-(IIId), 12-tert.Butyl-(IIIe), 12-Benzyl-(IIIf)- bzw.
12-(9ES- Phenäthyl)- 10,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH- -dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dion (IIIg).
Präparat 8
11-Hydroxy-12-(ss-N,N-diäthylaminoäthyl) -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
Eine Mischung von 5,02 g 11-Hydroxy-10,5-(imino- methano)- 10,11 -dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten-13- -on. hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, 100 ml trockenem Dioxan und 920 mg einer 54% Suspension von Natriumhydrid wird 30 Minuten lang unter Rückflusskühlung gelinde gekocht. Zu der Mischung werden innerhalb von 5 Minuten 3,4 g Diäthylaminoäthylchlorid gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht, mit Wasser verdünnt und auf kleines Volumen eingedampft. Das feste Produkt wird gesammelt und aus Benzol-Hexan kristallisiert, und man erhält die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt F. 166- 1680C.
Durch Umsetzung der obigen Verbindung mit Chlorwasserstoff in Methanol wird das Chlorwasserstoffsalz erhalten. Es wird aus Isopropanol-Äther kristallisiert und hat den Schmelzpunkt F. 135 - 1400C.
In gleicher Weise jedoch unter Verwendung von Dimethylaminoäthylchlorid, Dimethylaminopropylchlorid.
Diisopropylaminopropylchlorid, N-Pyrrolidyläthylchlorid, N-Piperidyläthylchlorid, N-(N'-Methylpiperazino)-äthylchlorid oder N-Morpholinoäthylchlorid als Ausgangsverbindungen anstelle von Diäthylaminoäthylchlorid, erhält man die Verbindungen (Ii) bis Io), die in Präparat 4 beschrieben sind.
Präparat 9
Il-Diäthylamiszoäthoxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)- -10,11-difiydro-SH-dibenzota,d]cyclollepten-13-on
Zu einer Lösung von 8,12 g 11-Hydroxy-12-methyl -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 4, in 100 ml trockenem Dioxan werden 1,48 g einer 54% Suspension von Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren und Rückflusskühlung 1 Stunde lang gekocht, abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten werden 6,0p, Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben. Die Mischung wird dann über Nacht unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt.
Die Äthylacetatphase wird mit 10% Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die Säureextrakte werden alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhält die gewünschte Verbindung als ein Öl, das durch Infrarotabsorptionsbanden bei 1650 cm-Ú und 2820 cm-Ú charakterisiert wird. und welches dann in das rohe Oxalat überführt wird, welches aus Isopropanol gereinigt wird, so dass man das Oxalsäuresalz vom Schmelzpunkt F. 188 bis 1920C erhält.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung der Verbindungen (Ia) bis (Io), beschrieben in den Präparaten 4 und 5, und unter Verwendung von Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid, tert. Butyljodid, Benzylchlorid, -Phenäthylbromid, Dimethylaminoäthylchlorid, Dimethylaminopropylchlorid, Diisopropylaminopropylchlorid, N-Pyrrolidyläthylchlorid, N Piperidyläthylchlorid, N-(N'-Methylpiperazino)-äthylchlorid oder N-Morpholinoäthylchlorid, so erhält man 11 -Methoxy-, 11 -Äthoxy-, 11-Propoxy-, 11 -Isopropyloxy-, 11 -n-Butoxy-, 1 1-tert.Butoxy-, 11 -Benzyloxy-, 11-(ss-Phen- äthyloxy)-, 11-Dimethylaminoäthoxy-, 11-Dimethylaminopropoxy, 11-Diisopropylaminopropoxy-, 11-N-Pyrrolidyläthoxy-, 11-N-Piperidylähoxy-,
11-N-(N'-Methylpiperazino)-äthoxy- bzw. N-Morpholinoäthoxy-Derivate der Verbindungen (Ia) bis (In), beschrieben in den Präparaten 4 und 5.
Präparat 10
11-Hydroxy-11-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
Zu einer Lösung von 9,98 g 10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dion in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten 40 ml einer ätherischen 3 m Lösung von Methylmagnesiumbromid gegeben. Die Mischung wird weitere 3,5 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht, abgekühlt und mit Ammo niumchloridlösung verdünnt. Die organische Phase wird gesammelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 278 - 2800C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phen -thyl-oder Trimethoxybenzylmagnesiumbromid oder Jod erhält man die entsprechenden 11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Trimethoxybenzyl-11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten -13-one.
Präparat 11
11-Hydroxy-11-dimethylaminopropyl-10,5-(iminometha no)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
4,97g mit Jod aktivierte Magnesium-Späne werden mit 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bedeckt, und zu der gerührten Suspension werden 0,2 ml Methyljodid gegeben. Die Mischung wird gelinde erwärmt, bis die Reaktion beginnt, und dann werden 23,93 g Dimethylaminopropylchlorid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit, die ausreicht, die exotherme Reaktion zu bewirken, zugegeben. Man lässt die Mischung abkühlen, fügt dann 20,0 g 10,5-(Iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dion, gelöst in 220ml trockenem Tetrahydrofuran, innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten tropfenweise zu, wodurch eine exotherme Reaktion bewirkt wird.
Die Mischung wird dann 6 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt, und die Mischung wird extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und dann eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und diese Lösung wird dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure gründlich gewaschen. Die vereinigten sauren Extrakte werden basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt vom Smp.
F. 192- 195 C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Di äthylaminopropyl oder Diisopropylaminopropylchlorid oder -bromid als Ausgangsstoff, erhält man die entsprechenden 11-Diäthylaminopropyl- bzw. 1 1-Diisopropylaminopropyl-1 1-hydroxy-10,5 - (iminomethano) - 10,1 1-di- hydro-5H-dibenzo'[a,d]cyclohepten- 1 3-one.
Präparat 12 Il-Metltyl-10,5-(iminofllethae70)-lO,ll-dihydro-SH- -dibenzo[a,d]cyclohet\pten-13-on
4,0 g 11 -Hydroxy - 11 - methyl -10,5 - (iminomethano) - 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 1 3-on, hergestellt wie in Präparat 10 beschrieben, werden in 50ml frisch destilliertem flüssigem Ammoniak suspendiert und unter heftigem Rühren mit kleinen Stückchen Natrium versetzt, bis eine gleichmässig blaue Farbe erreicht wird.
Die Mischung wird mit festem Ammoniumchlorid entfärbt, dann lässt man das Ammoniak verdampfen und kristallisiert die in Wasser unlöslichen Teile des Rückstands aus Methanol und erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 243 - 2460C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 11-Äthyl-, 1 1-Propyl-, 1 1-Butyl-, 1 1-Allyl-, 1 1-Benzyl-, 1 1-Phenäthyl-, 1 1-Phenyl- oder 1 1-Trimethoxybenzyl-, 11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsstoff, erhält man die entsprechenden 11-Äthyl-, 1 1-Propyl-, 1 1-Butyl-, 11 -Allyl-, 11 -Benzyl-, 11 -Phenyl-, 11 -Phenäthyl- bzw. 11 -Trimethoxybenzyl - 10,5 - (iminomethano) -10,1 l-dihydro- -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 13 -one.
Präparat 13
11-Dimethylaminopropyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
Zu einer gerührten Suspension von 5,0 g 11 -Dimethylaminopropyl-1 1-hydroxy- 10,5 - (iminomethano) -10,1 1-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie wie in Präparat 11 beschrieben, in 100 ml frisch destilliertem flüssigem Ammoniak wird in kleinen Stückchen Natrium gegeben, bis die Mischung dauernd blau wird.
Die Mischung wird weitere 8 Minuten gerührt und dann vorsichtig mit festem Ammoniumchlorid entfärbt. Man lässt das Ammoniak verdampfen und löst den in Wasser unlöslichen Teil des Rückstands in Chloroform und filtriert ihn durch eine Tonerde-Säule. Die vereinigten Eluate werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Benzol-Hexan kristallisiert, u. man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 197 - 2000C.
In gleicher Weise jedoch unter Verwendung von 11 -Diäthylaminopropyl- oder 11-Diisopropylaminopropyl -1 1-hydroxy - 10,5 - (iminomethano) - 10,11 -dihydro-5H-di- benzoCa,dcyclohepten-13-on als Ausgangsstoff, erhält man die entsprechenden 1 l-Diäthylaminopropyl- bzw. 11 -Diisopropylaminopropyl - 10,5 - (iminomethano)-10,l 1-di- hydro-%H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-one
Präparat 14 I l -Benzyl-l l-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
In gleicher Weise wie in Präparat 10 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on und Benzylmagnesiumbromid als Ausgangsverbindungen, wird die gewünschte Verbindung erhalten.
Sie wird aus Isopropanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F.
282 - 2850C.
Präparat 15
11-Benzyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
In gleicher Weise wie in Präparat 13 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11-Benzyl-11-hydroxy- - 10,5- (ininomethano) - 10,11 - dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie wird aus Dioxan Wasser kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 270 - 2750C.
Präparat 16 Il-Hydroxy-ll-phenyl-10,5-(iminomethano)-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
In gleicher Weise wie in Präparat 10 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dion u.
Phenylmagnesiumbromid als Ausgangsverbindungen, wird das gewünschte Produkt erhalten. Es wird aus Isopropanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 280 bis 2850C.
Präparat 17
11-Hydroxy-11-phenyl-12-äthyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
In gleicher Weise wie in Präparat 10 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12-Äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13 -dion und Phenylmagnesiumbromid als Ausgangsverbindung, wird das gewünschte Produkt erhalten. Es wird aus Äthanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 237 bis 2400C.
Wendet man wahlweise das in Präparat 21 beschriebene Verfahren an, jedoch unter Verwendung von 11 -Hydroxy- 11 -phenyl- 10,5- (iminomethano)- 10,11 -dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on und Äthylbromid als Ausgangsverbindungen, dann wird die oben beschriebene, gewünschte Verbindung erhalten.
Präparat 18
12-Äthyl-11-phenyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
Kleine Stückchen von metallischem Natrium werden zu einer gerührten Suspension von 500mg 11 -Hydroxy -11-phenyl-12-äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 17 beschrieben, in flüssigem Ammoniak gegeben, bis die Mischung dauernd blau wird. Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann mit Ammoniumchlorid entfärbt. Man lässt das Lösungsmittel verdampfen und laugt den Rückstand mit Wasser aus. Der unlösliche Rückstand wird aus Dioxan-Wasser kristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von mehr als 2700C.
Präparat 19
I I -Hydroxy-I I -phenyl- I2 -propyl-105-(im inomethano)- -10,11-dShydro-5H-dibenzoLa,d]cyclollepten-13-on
In gleicher Weise wie in Präparat 10 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12-Propyl-10,5-(iminomethano) - 10,11 -dihydro-SH-dibenzo[a,dlcyclohepten- 11,13- -dion und Phenylmagnesiumbromid als Ausgangsverbindungen, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie wird aus Äthanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 198-2010C.
Wendet man wahlweise das in Präparat 21 beschriebene Verfahren an, verwendet jedoch ll-Hydroxy-11- -phenyl - 10,5- (iminomethano)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo- ta,d]cyclohepten-13-on und Propylbromid als Ausgangsverbindungen, so wird die gewünschte Verbindung erhalten.
Präparat 20
11,12-Dimethyl-11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
In gleicher Weise wie in Präparat 10 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1 2-Methyl- 1 0,5-(iminome- thano) - 10,11-dihydro - 5H- dibenzo[a,d]cyclohepten- 11,13 -dion und Methylmagnesiumbromid als Ausgangsverbindungen, wird das gewünschte Produkt erhalten. Es wird aus Methanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F.224-2270C.
Wendet man wahlweise das in Präparat 21 beschriebene Verfahren an, verwendet jedoch 1 1-Methyl-1 1-hy- droxy - 10,5 - (iminomethano) -10,11- dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, und Methyljodid als Ausgangsverbindungen, so erhält man die gewünschte oben beschriebene Verbindung.
Präparat 21
12.Dimethylaminopropyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dion
1,5 g Dimethylaminopropylchlorid werden tropfenweise zu einer Mischung von 2,49 g 10,5-(Iminomethano) - 10,11-dihydro-5H-dibenzo'[a,d]cyclohepten- 11,13-dion u.
450 mg Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht, zur Trockne eingedampft und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wird dann mit Äther extrahiert und die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden zur Trockne eingedampft und ergeben das gewünschte Produkt als ein öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2950, 2825, 2775, 1675 und 1600 cm-Ú charakterisiert wird.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Allyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diisopropylaminopropyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperidinoäthyl-, N'-(Methylpiperazino)-propyl- oder Morpholinoäthylchlorid oder -bromid anstelle von Dimethylaminopropylchlorid erhält man 12 -Allyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N' -Methylpiperazino) - propyl, bzw. 12- Morpholinoäthyl - 10,15 - (iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzofa,djcy- clohepten-11,13-dion.
Präparat 22
In gleicher Weise, wie in den Präparaten 10, 11, 14.
16, 17, 19 oder 20 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 1 2-Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 1 2-Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 1 2-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-. 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-propyl- od.
1 2-Morpholinoäthyl - 10,5 - (iminomethano)- 10,11 -dihydro- -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-11,13-dion als Ausgangsverbindungen und den Grignard-Verbindungen von Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Phenyl-, Phenäthyl-, Trimethoxybenzyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminopropyl- oder Diisopropylaminopropylhalogeniden erhält man 12-Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12 -Allyl-, 12-Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-.
12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 12 -Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-propyl- bzw. 12 -Morpholinoäthyl-Derivate von 1 1-Methyl-, ll-Äthyl-, 11-Propyl-, ll-Butyl-, ll-Allyl-, 11-Phenyl-, 11-Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Diäthylaminopropyl-, bzw. ll-Diisopropyl- aminopropyl-1 l-hydroxy - 10,5 - Üminomethano)-10,1 l-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 13-on.
Präparat 23
In gleicher Weise, wie in den Präparaten 12, 13, 15 oder 18 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 12-Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Al- lyl-, 12-Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12 -Dimethylaminoäthyl-, 1 2-Dimethylaminopropyl-, 1 2-Di- isopropylaminophenyl-, 1 2-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-propyl-, oder 12-Morpholinoäthyl-Derivaten von 11-methyl-, ll-Äthyl-, 11 -Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11-Phenyl-, 11-Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 1 1-Diäthylaminopropyl-, und 1 l-Diisopropyl- aminopropyl-11-hydroxy-10,5- (iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindungen,
erhält man die entsprechenden 1 2-Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-propyl- bzw. 12 -Morpholinoäthyl-Derivate von 11 -Methyl-, 11-Äthyl-, 1 1-Propyl-, 1 1-Butyl-, 11-Allyl-, 1 1-Phenyl-, 1 1-Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 1 1-Diäthylaminopropyl-, bzw. 11-Diisopropyl- aminopropyl - 10,5- (iminomethano)-10,11 -dihydro-SH-di- benzo[a,d]cyclohepten-13-on.
Präparat 24
11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
30 g 11-Brom-10,5-(cpoxymethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on und 250 ml wässrige Ammoniumhydroxydlösung (d. 0,9) werden zusammen 4,5 Stunden lang in einem Schüttelautoklaven auf 1 200C erhitzt.
Das feste Produkt wird gesammelt und aus Äthanol zu dem gewünschten Produkt mit dem Schmelzpunkt F.
260 - 2620C kristallisiert.
Präparat 25 Il-Hqdroxy-12-methyE-10,5-(iminomethano -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
275 g 11-Brom-10,5-(epoxymethano)-10,11-dihydro -SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on und 700 ml einer 25% wässrigen Lösung von Methylamin werden wie in Präparat 2 beschrieben zusammen erhitzt. Das feste Produkt wird gesammelt und aus Methanol kristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 267 bis 270 C.
Wahlweise wird eine Mischung von 2,51 g ll-Hydro- xy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben wurde, 50 ml Dioxan, 450 mg einer 54% Suspension von Natriumhydrid und 1,42 g Methyljodid 6 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, mit Wasser ausgelaugt, und der unlösliche Rückstand wird aus Methanol gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt, das mit dem oben beschriebenen identisch ist.
Präparat 26
11-Hydroxy-12-(ss-N,N-Diäthylaminoäthyl) -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-13-on
Eine Mischung von 30 g 11-Brom-10,5-(epoxymetha- no)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, 20g N,N-Diäthylaminoäthylamin und 50 ml Wasser wird, wie in Beispiel 2 beschrieben wurde, zusammen erhitzt. Das feste Produkt wird gesammelt, zuerst mit Wasser dann mit Hexan gewaschen und dann aus Benzol-Hexan kristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 166 - 1680C.
Wahlweise wird eine Mischung von 2,51 g 1 1-Hydro- xy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben wurde, 50 ml Dioxan, 450 mg einer 54% Suspension von Natriumhydrid und 1,36 g -Chloräthyldiäthylarnin 6 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, mit Wasser ausgelaugt, und der unlösliche Rückstand wird aus Benzol Hexan kristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt, das dem oben beschriebenen identisch ist.
In gleicher Weise, wie in den Präparaten 24 bis 26 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Benzylamin, -Phenyl äthylamintrimethoxybenzylamin, Dimethylaminoäthylamin, Dimethylaminopropylamin, Diisopropylaminopropylamin, Pyrrolidinoäthylamin, Piperidinoäthylamin, (N' -Methylpiperazino)-propylamin oder Morpholinoäthylamin anstelle von Ammoniumhydroxyd, Methylamin oder Diäthylaminoäthylamin, werden die folgenden 12substituierten 11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-one erhalten:
12 -Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12 -Phenäthyl-, 1 2-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylamino äthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 1 2-Diisopropylamino- propyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N -Methylpiperazino)-propyl- u. 12-Morpholinoäthyl-10,5 -(iminomethano)- 1 0, 1 I-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohep- ten-13-on.
Wahlweise werden in gleicher Weise, wie in Präparat 25 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Benzyl-, ,8-Phenäthyl-, Trimethoxybenzyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diisopropylaminopropyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperidinoäthyl-, (N-Methylpiperazino)-propyl- od. Morpholinoäthylchlorid oder -bromid anstelle von Methyljodid die oben beschriebenen Verbindungen erhalten.
Präparat 27
10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,cycloAepten-13-on
Kleine Stückchen von Natrium werden zu einer gerührten Suspension von 15,0g 11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro - SH- dibenzo'[a,d]cyclohepten- 13 -on, hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben wurde, in 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben, bis ein Überschuss von Natrium vorhanden ist. Die Mischung wird 10 Mi nuten lang gerührt, und dann wird Ammoniumchlorid zugegeben.
Das Ammoniak wird verdampft, und der wasserun lösliche Teil des Rückstandes wird aus Chloroform-Benzol umkristallisiert, und man erhält das gewünschte Pro dukt vom Schmelzpunkt F.242- 2450C.
Präparat 28
12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
5,0 g 11 - Hydroxy -12 - methyl - 10,5 -(iminomethano) - 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d lcyclohepten-13-on werden in 100 ml flüssigem Ammoniak suspendiert, mit Natrium umgesetzt, und dann mit Ammoniumchlorid wie in Präparat 27 beschrieben behandelt.
Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rück stand wird mit Wasser ausgelaugt, und der unlösliche Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 256 bis 2580C.
Wahlweise wird eine Mischung von 2,35 g 10,5-(imi nomethano)-10,1 1-dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten- -13-on, hergestellt wie in Präparat 27 beschrieben wurde, 30ml Dioxan, 4,50mg einer 54% Suspension von Na triumhydrid und 1,42 g Methyljodid 12 Stunden wird zur Trockne eingedampft, mit Wasser gewaschen, und der unlösliche Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, und man erhält das gewünschte Produkt, das mit dem oben beschriebenen identisch ist.
In gleicher Weise, wie in den Präparaten 27 und 28 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 12 -Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12 -Phenäthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12 -(N'-Methylpiperazino)-propyl- od. 12-Morpholinoäthyl -11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindungen werden die folgenden 12-substituierten 10,5-(iminometha- no)-10,11-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-13-one erhalten:
12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12 -Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Diiso propylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidino äthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-propyl- bzw. 1 2-Mor- pholinoäthyl- 10,5- (iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-di benzo[a,d]cyclohepten-13-on.
Wahlweise werden auf gleiche Weise wie in Präparat 28 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Äthyl, Propyl, Butyl, Allyl, Benzyl, ss-Phenäthyl, Trimethoxybenzyl, Diisopropylaminopropyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, (N'-Methylpiperazino)-propyl oder Morpholinoäthylchlorid oder -bromid anstelle von Methyljodid, die obigen Verbindungen erhalten.
Präparat 29 12-Dimethylaminopropyl-10,5-(minol7lethano)-lO,ll- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
10,0 g 10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 27 beschrieben wurde, werden in 100 ml trockenem Dioxan gelöst und dann mit 1,95 einer 54SO Suspension von Natriumhydrid umgesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückflusskühlung gekocht, abgekühlt, dann werden tropfenweise 5,5 g Dimethylaminopropylchlorid zugegeben. Die Mischung wird unter ständigem Rühren und unter Rückflusskühlung über Nacht gekocht. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und dann auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wird zwi schen Äthylacetat und Wasser verteilt, und die Äthylacetatphase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sorgfältig extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhält 14,0 g Rohprodukt. Diese Substanz wird aus Benzol-Hexan gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 117 - 1190C.
Präparat 30
12-(ss-N,N-Diäthylaminoäthyl)-10,5-(iminomethano) -10,11-dEhydro-5H-dibenzo[a,dUcyclohepten-13-on
Eine Mischung von 1,18 g 10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo'[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 27 beschrieben wurde, und 240 mg einer 54% Suspension von Natriumhydrid in 30 ml trockenem Dioxan werden unter Rühren und Rückflusskühlung 30 Minuten lang gekocht. Dann werden 677 mg Chlor- äthyldiäthylamin in wenig Dioxan zugegeben, und die Mischung wird weitere 3 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht.
Das basische Produkt wird, wie in Präparat 20 beschrieben, isoliert und aus Benzol-Hexan gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 102- 1040C.
Wahlweise werden 5,0 g 11-Hydroxy-12-diäthylamino- äthyl - 10,5- (iminomethano)- 10,1 1-dihydro-SH-dibenzo[a,- dcydohepten-13-on hergestellt wie in Präparat 4 beschrieben wurde, in flüssigem Ammoniak suspendiert und zuerst mit Natrium und dann mit Ammoniumchlorid behandelt, wie in Beispiel 27 beschrieben wurde. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der unlösliche Rückstand wird aus Benzol-Hexan kristallisiert. und man erhält das gewünschte Produkt, das mit dem oben beschriebenen identisch ist.
Präparat 31 12-(Dimethylaminoäthyl)-10,5-(iminomethano)-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on
Eine Mischung von 10,0 g 10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro - 5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on, hergestellt wie in Präparat 27 beschrieben wurde, und 1,92 g einer 54% Suspension von Natriumhydrid in 100 ml trockenem Dioxan wird unter Rühren und Rückflusskühlung eine Stunde lang gekocht. Zu der Lösung wird innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 15,0g Dimethylaminomethylchlorid in 40 ml trockenem Äther gegeben.
Die Mischung wird über Nacht über Rückflusskühlung gekocht und dann auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, und die Feststoffe werden gesammelt und aus Benzol-Hexan gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 165 - 1680C. Durch Behandlung der obigen Verbindung mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure wird nach Kristallisation aus Methanol das Chlor wasserstoffsalz vom Schmelzpunkt F. 270- 2730C erhalten.
Beispiel I
0,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten
1,0 g Lithiumaluminiumhydrid wird portionsweise zu einer Lösung von 3,37 g 10,5-(iminomethano)-10,1 1-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht und vorsichtig mit Wasser versetzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 74 - 780C.
Durch Behandlung der obigen Verbindung mit Chlorwasserstoff in Methanol oder in Äther wird das Chlorwasserstoffsalz erhalten. Es wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von mehr als 2700C.
Beispiel 2
12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 12 -Methyl -1 0,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzo ta,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird nach Kristallisation aus Hexan die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt F. 62 - 640C erhalten.
Durch Umsetzung der obigen Verbindung mit einer molaren Menge von Maleinsäure in Methanol wird das Maleat erhalten. Es wird aus Methanol-Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 130 - 1330C.
Beispiel 3
12-Äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,4cyclolzepten
In gleicher Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12-Äthyl- 10,5-(iminomethano)- 10, ll-di- hydor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird das im Titel angegebene Produkt als Öl erhalten. Es wird durch sein Infrarotabsorptionsspektrum mit Maxima bei 2805, 1490 und 1455 cm-Ú charakterisiert.
Beispiel 4
12-Phenäthyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12 - Phenäthyl - 10,5 - (iminomethano) -10,11 - dihydro - SH - dibenzo[a,d]cyclohepten - 13 - on als Ausgangsmaterial, wird die im Titel angegebene Verbindung als Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2820. 1480 und 1200 cm-Ú charakterisiert wird.
Das Chlorwasserstoffsäure-Salz wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Es wird aus Äthanol-Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 225- 230 C.
Beispiel 5
12-Dimethlaminoäthyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In der gleichen Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12-Dimethylaminoäthyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten -13-on als Ausgangsmaterial, erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2810, 1485, 1450 und 1095 cm-Ú charakterisiert ist.
Durch Behandlung der obigen Verbindung mit 2 Molen Oxalsäure in Äther oder in Methanol wird das Dioxalatsalz erhalten. Es wird aus Methanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 206-2100C.
Beispiel 6 12-Ditzlethylaminopropyl-lO,S-(iminomethano)-lO,ll- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gliecher Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12-Dimethylaminopropyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13 -on als Ausgangsmaterial, erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2800, 1480, 1450 und 1110 cmPl charakterisiert ist.
Das Dioxalatsalz der obigen Verbindung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten. Es wird aus Wasser-Isopropanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 220 - 2220C.
Beispiel 7
12-Diäthylaminoäthyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 12 -Diäthylaminoäthyl - 10,5 - (iminomethano)-10,1 1-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 1820, 1485, 1445 und 1100 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Dioxalatsalz der obigen Verbindung wird wie oben beschrieben hergestellt. Es wird aus Isopropanol Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F.
120 - 1240C.
Beispiel 8
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 12-Pro- pyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-.
12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-methylpiperazino)-äthyl-oder 12 - Morpholinoäthyl- 1 0,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro- -SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial erhält man das entsprechende 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12 Allyl-, 12-Benzyl-, 1 2-Trimethoxybenzyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidinoäthyl-, 1 2-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-äthyl-, bzw. 12-Morpholino äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Beispiel 9
12-Allyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten
3,6 g Allylbromid wird zu einer Mischung von 6,6 g 10,5- (Iminomethano) - 10,11 - dihydro-SH-dibenzofa,djcy- clohepten, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, 50 ml Dimethylformamid und 3,6 g Natriumbicarbonat gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht, bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet, und verdampft, und man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 1800, 1495 und 1100 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Oxalatsalz, hergestellt wie oben beschrieben, wird aus Äthanol-Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 177 - 1820C.
Beispiel 10
12-Acetyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Lösung von 6,0 g 10,5-(iminomethano)-10,1 1- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, in einer Mischung von 25 ml trockenem Pyridin und 10 mol Essigsäureanhydrid wird 24 Stunden lang auf Zimmertemperatur gehalten.
Die Mischung wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt, und der Niederschlag wird aus Äthanol gereinigt, und man erhält das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von F. 198 -201 0C.
Beispiel 11
12-Phenylacetyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Phenylacetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, wird die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten. Sie wird aus Dioxan-Wasser kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 202 - 2000C.
Beispiel 12
In gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, oder Trimethoxyphenylacetylchlorid anstelle von Phenylacetylchlorid, erhält man das entsprechende 12-Propionyl-, 12-Butyryl-, 12-Benzoyl-, 12-Trimethoxybenzoyl-, bzw. 12-Trimethoxyphe- nylacetyl- 1 0,5-(iminomethano)- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten.
Beispiel 13 Il-Hydroxy-10,5-(iminomethan20)-10,11-dihydro-SH- -dibenzo[a,d]cyclohepten
30,0 g Lithiumaluminiumhydrod wird portionsweise zu einer gerührten Suspension von 75 g 11-Hydroxy-10,5 -(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on in 2200 ml dimethoxyäthan gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, dann wird die Mischung unter Rühren und Rückflusskühlung 5 Stunden lang gekocht und dann abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen der Extrakte und Kristallisation des Rückstands aus Chloroform ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von F. 60 - 640C.
Das Chlorwasserstoffsäuresalz wird wie oben beschrieben erhalten. Es wird aus Isopropanol-Äther gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 220 - 2250C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 12-Propyl-, 1 2-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-. 1 2-Trimeth- oxybenzyl-, 12-Diäthylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 1 2-Diisopropylaminopropyl-, 12-Pyrrolidino äthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino) -äthyl- oder 12-Morpholinoäthyl-11-hydroxy-10l,5-(iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-dibenzd[a,dlcyclohepten-13- -on aus Ausgangsverbindung erhält man das entsprechende 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12 -Trimethoxybenzyl-, 12-Diäthylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidi- noäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)- -äthyl-, bzw.
12-Morpholinoäthyl-l l-hydroxy-10,5-(imi- nomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Beispiel 14 Il-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomerilaz 1 -dilzydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten
5,0 g Lithiumaluminiumhydrid wird portionsweise zu einer Lösung von 10,0 g 11-Hydroxy-12-methyl-10,5-(imi- nomethano) - 10,11 - dihydro-SH- dibenzo{a,d]cyclohepten- -13-on in 250 ml Dimethoxymethan gegeben. Die Mi schung wird unter Rühren und Rückfluss-Kühlung über Nacht gekocht, abgekühlt und vorsichtig mit Wasser ver setzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat und die
Waschwässer werden zur Trockne eingedampft, und man erhält die gewünschte Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 3570, 1485, 1445 und 1100 cm-l charakterisiert ist.
Durch Behandlung der obigen Verbindung mit methanolischer oder ätherischer Chlorwasserstoffsäure wird das Chlorwasserstoffsäuresalz erhalten. Es wird aus Me thanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 215 bis 2200C.
Beispiel 15
11-Hydroxy-12-äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben wur de, jedoch unter Verwendung von 11-Hydroxy-12-äthyl - 10,5 - (iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-dibenzofa,djcy- clohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrurn mit Maxima bei 3640, 2800,
1493, 1455 und 1070 cm-' charakterisiert ist.
Das Chlorwasserstoffsäuresalz wird, wie oben be schrieben wurde, erhalten. Es wird aus Isopropanol ge reinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 215 - 2170C.
Beispiel 16
11-Hydroxy-12-phenäthyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben wur de, jedoch unter Verwendung von 11 -Hydroxy- l 2-phenylacetyl- 10,5 - (iminomethano) - 10,11- dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten als Ausgangsmaterial, wird die obige Verbindung als ein Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 3550, 2790, 1489, 1450 und 1050 cm-l charakterisiert ist.
Das Hydrochlorid wird wie oben beschrieben hergestellt. Es wird aus Methanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 209 - 2130C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 12 -Acetyl-, 12-Propionyl-, 12-Butyryl- oder 12-Benzoyl-ll -hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als Ausgangsmaterial, erhält man das 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl- bzw. 12-Benzyl-ll-hy- droxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten.
Beispiel 17 11-Hydroxy-12-dimethylaminoäthyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie oben beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von l l-Hydroxy-12-dimethylamino- äthyl - 10,5 - (iminomethano) - 10,11 - dihydro - SH-dibenzo [a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 3650, 2800, 1490, 1450 und 1080 cm-l charakterisiert ist.
Das Oxalat wird wie oben beschrieben erhalten. Es wird aus Isopropanol gereinigt und hat einen Schmelz punktvonF. 156- 1580C.
Beispiel 18
11-Hydroxy-12-acetyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 2,37 g 11-Hydroxy-10,5-(imino- methano)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 10 ml Dioxan, 1,1 ml Pyridin und 1,02 g Essigsäureanhydrid wird drei Stunden lang auf 500C erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhält das in der Überschrift angegebene Produkt als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2850, 1640, 1400 und 870 cm-l charakterisiert ist.
Beispiel 19 11 #Iydrnxy- 12- phenylacetyl 10,5-(iininonzethano)- -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
1,55 g Phenylacetylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 2,51g 1 1-Hydroxy-10,5-(iminometha- no)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben wurde, in 25 ml trockenem Dioxan und 2,0 ml trockenem Pyridin gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, und man erhält das im Titel angegebene Produkt mit einem Schmelzpunkt von F. 189 - 1910C.
In der gleichen Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Trimethoxybenzoyl- oder Trimethoxyphenylacetylchlorid bzw. -bromid anstelle von Phenylacetylchlorid, wird das entsprechende 12-Propionyl-, 12-Butyryl-, 12-Benzoyl-, 12-Trimethoxybenzoyl-, bzw. 12-Trimethoxyphenylacetyl -11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Beispiel 20
11-Methoxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Methoxy-12-methyl -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy clohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird nach Kristallisation aus Hexan die in der Überschrift angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt F. 122 - 1250C erhalten.
Das Oxalat der obigen Verbindung wird wie oben beschrieben erhalten. Es wird aus Methanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 115 - 1 100C.
Beispiel 21
11-Äthoxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Wiese wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11-Äthoxy-12-methyl-10,5 -(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohep ten-13-on als Ausgangsmaterial wird die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2810, 1460 und 1090 cm-l charakterisiert ist.
Das Oxalat der obigen Verbindung wird wie oben beschrieben erhalten. Es wird aus Acetonitril kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 165 - 1710C.
Beispiel 22
11-Propoxy-12-methyl-10,5-(iminomethano0-10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11-Propoxy-12-methyl-10,5 -(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2810, 1487, 1458 und 1086 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Hydrochlorid der obigen Verbindung wird wie oben beschrieben erhalten. Es wird auf Isopropanol Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 192- 1940C.
Beispiel 23
11-Äthoxy-12-äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 11 -Äthoxy-12-äthyl-10,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial, erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2820, 1450 und 1075 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Oxalat der obigen Verbindung wird wie oben beschrieben erhalten. Es wird aus Isopropanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von F. 155 - 1600C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 11-methoxy-, 11 -Äthoxy-, 11 -Propoxy-, 11 -Butoxy-, 11 allyloxy-, 11-Benzyloxy-, 11-(ss-Phenäthyloxy)-, 11-Trimethoxybenzyloxy, 11-Dimethylamonoäthoxy, 11-Diäthylaminoäthoxy, 1 1-Dimethylaminopropoxy, 11 -Diisopropylaminopropoxy, 11-Pyrrolidinoäthoxy, 11-Piperidino äthioxy, 11-(N'-Methylpiperazino)-äthoxy oder 11-Morpholinoäthoxy-12-subst.-10,5-(iminomethano)-10,11-dihy dro-5H-dibenzo'[a,d]cyclohepten-13-onen, bei denen der 12-Substituent die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Butyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Trimethoxybenzyl-, Dimethylamino äthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diisopropylaminopropyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperidino äthyl-, (N'-Methylpiperazino)-äthyl- oder Morpholino äthylgruppe ist, als Ausgangsmaterial, erhält man das
11-Methoxy-,
11-Äthoxy-, 11-Propoxy-, 11-Butoxy-, 11 -Allyloxy-, 11-Benzyloxy-, 11-(ss-Phenäthyloxy)-, 11-Trimethoxybenzyloxy-, 11-Dimethylaminoäthoxy, 11-Diäthylaminoäthoxy-, 11 -Dimethylaminopropoxy-, 11 -Diisopropylaminopropoxy-, ll-Pyrrolidinoäthoxy-, ll-Piperidino- äthoxy-, 11 -(N'-Methylpiperazino) -äthoxy. bzw. 1 1-Mor- pholinoäthoxy-Derivat des 12-Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 12 -Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Diäthylaminoäthyl, 12-Dimethylaminopropyl, 12-Diisopropylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-äthyl-, bzw. 12-Morpholino äthyl- 1 0,5-(iminomethano)- 10,11 -dihydro- 5H- dibenzo[a,d]cycloheptens.
Beispiel 24
Il-Acetoxy-12-methyl-10,5-(l'minonzethaz70)-lO,ll- -dihydro-SH-dibenzo[p,dcyclohepten
1,02 g Essigsäureanhydrod wird zu einer Lösung von 2,51 g 11-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben wurde, in einer Mischung von 25 ml trockenem Dioxan und 1,0 ml trockenem Pyridin gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rück flusskühlung gekocht, bis auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet und eingedampft, und man erhält das in der Überschrift angegebene Produkt, das durch sein Infrarotabsorptionsspektrum mit Maxima bei 2860, 2810, 1725, 1480 und 1450 cm-1 charakterisiert ist.
Beispiel 25
11-Phenylacetoxy-12-methyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Lösung von 2,51 g 11-Hydroxy -12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben wurde, in einer Mischung von 25 ml trockenem Dioxan und 2,0 ml trockenem Pyridin, werden 1,55 g Phenylacetylchlorid gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen.
Die getrockneten Extrakte werden eingedampft, und man erhält das in der Überschrift genannte Produkt als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2860, 2810, 1728, 1490 und 1460cm-1 charakterisiert ist.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, Butyrylchlorid, Benzoylchlorid, Tri methoxybenzoylchlorid od. Trimethoxyphenylacetylchlorid anstelle von Phenylacetylchlorid, erhält man das entsprechende 11 -Propionoxy-, 11 -Butyryloxy-, 11-Benzyl- oxy-, 1 1-Trimethoxybenzoyloxy-, bzw. l l-Trimethoxy- phenylacetoxy-12-methyl - 10,5 - (iminomethano) -10,11-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 24 und 25 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 1 2-Allyl-, 1 2-Benzyl-, 1 2-Phen- äthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Diäthylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methy;
;piperazino)-äthyl-oder 12-Morpholinoäthyl-11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und Umsetzung dieser letztgenannten Verbindungen mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Butyrylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Trimethoxybenzoylchlorid oder Trimethoxyphenylacetylchlorid erhält man das ll-Acetoxy-, ll-Propionoxy-, ll-Butyryloxy-, ll-Benzoyloxy-. ll-Phenylacetoxy-, ll-Trimethoxy- benzoyloxy-bzw. 11-Trimethoxyphenylacetoxyderivat des
12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-.
12-Phenäthyl-, 12-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylamino äthyl-, 12-Diäthylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-,
12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-äthyl-, bzw. 12-Morpholinoäthyl- 1 0,5-(imino- methano)-l0,11 -dihydro-SH--dibenzola,d]cycloheptens.
Beispiel 26 Il-Methoxy-12-allyl-10,5-(iminometha)?o)-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 2,51 g 11-Methoxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 10 ml dimethylformamid 1,21 g Allylbromid und 5,0 g Natriumdicarbonat wurde 6 Stunden lang auf 70 C erhitzt.
Die Mischung wurde filtriert, auf ein kleines Volumen eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wurde eingedampft, und es blieb ein öliges Produkt, das durch sein Oxalat, das aus Isopropanol gereinigt wurde und einen Schmelzpunkt von F. 175 - l770C hatte, charakterisiert wurde.
Beispiel 27
11-methoxy-12-acetyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
450 mg einer 54% Suspension von Natriumhydrid werden zu einer Lösung von 2,79 g 1 l-Hydroxy-12-acetyl- -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben wurde, gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rückflusskühlung gekocht, und dann wurde 1,42g Methyljodid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol gereinigt, und man erhielt das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt F. 176 - 1790C.
Beispiel 28
11-methoxy-12-phenylacetyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In der gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben wurde. jedoch unter Verwendung von ll-Hydroxy-12 -phenylacetyl - 10,5- (iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH-di benzo[a,dcydohepten als Ausgangsmaterial, erhält man nach Kristallisation aus Benzol-Hexan die in der Über schrift angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt F. 139 bis 1410C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 12 -Acetyl-, 12-Propionyl-, 12-Butyryl-, 12-Benzoyl-, 1 2-Phe- nylacetyl-, 12-Trimethoxybenzoyl- oder 1 2-Trimethoxyphenylacetyl-11-hydroxy- 10,5 - (iminomethano)- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Trimethoxybenzyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dime thylaminopropyl-, Diisopropylaminopropyl-, Pyrrolidino äthyl-, Piperidinoäthyl-, (N'-Methylpiperazino)-äthyl oder Morpholinoäthylchlorid, -bromid bzw.
-jodid, als Ausgangsverbindungen, erhält man das 11 -Methoxy-, 11 -Äthoxy-, ll-Propoxy-, ll-Butoxy-, ll-Allyloxy-, ll-Ben- zyloxy-, 11 -Phenäthyloxy-, 11 -Trimethoxybenzyloxy-, 11 -Dimethylaminoäthoxy-, 11 -Diäthylaminoäthoxy-, 11 -Di- methylaminopropoxy-, 11 -Diisopropylaminopropoxy-, 11 -Pyrrolidyläthoxy-, 11 -Piperidinoäthoxy-, ll-(N'-Methyl- piperazino)-äthoxy, bzw. ll-Morpholinoäthoxy-Derivat des 12-Acetyl-, 12-Propionyl-, 12-Butyryl-, 12-Benzoyl-, 12-Phenylacetyl-, 12-Trimethoxybenzoyl-, bzw. 12-Trimethoxyphenylacetyl- 10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens.
Beispiel 29 ll-Acetoxy-12-ace7yl-10,5-(iminomethanv,}-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 1,0 g 11-Hydroxy-12-acetyl-10,5 -(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 5 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin wurde 3 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet, und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert und ergab das in der Überschrift angegebene Produkt vom Schmelzpunkt F. 192 - 1940C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung der in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen Verbindungen und Essigsäureanhydrid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Trimethoxybenzylchlorid oder Trimethoxyphenylacetylchlorid als Ausgangsverbindungen, erhält man das 11-Acetoxy-, 11-Propionoxy-, 11-Butyryloxy-, 11-Benzoyloxy-, 11-Phenjylacetoxy-, 11-Trimethoxybenzoyloxy-, bzw. 11-Trimethoxyphenylacetoxy-Derivat das 12-Acetyl-, 12-Propionyl-, 12 -Butyryl-, 12-Benzoyl-, 12-Phenylacetyl-, 12-Trimethoxybenzoyl-, bzw. Trimethoxyphenylacetyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens.
Beispiel 30
11-Methoxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -SH-dibenzo[a,d]cycloSlep7en
Eine Lösung von 1,0 g 11-methoxy-12-acetyl-10,5- -(iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzo'Ca,d]cyclohep- ten in 10 ml 5 n äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und 2 mol Wasser wird 2 Tage lang unter Rückflusskühlung gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die sauren Extrakte werden basisch gemacht, und mit Äther extra hiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden eingedampft, und ergeben das gewünschte Produkt als ein Öl, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 3350, 2940, 1480, 1450 und 1075 cm-1 charakteri siert ist.
Diese Verbindung wird wie oben beschrieben, in sein
Hydrochlorid überführt. Nach Reinigung aus Isopropa nol-Äther hat es einen Schmelzpunkt von F. 222- 227 C.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 11 Äthoxy-, 1 1-Propoxy-, 1 1-Butoxy-, 11-Allyloxy-, 1 1-Ben- zyloxy-, 11 -Phenäthyloxy-, 11 -Trimethoxybenzyloxy-, 11
Dimethylaminoäthoxy-, 11 -Diäthylaminoäthoxy., 11 -Di- methylaminopropoxy-, 11-Diixopropylaminopropoxy-, 11 -Pyrrolidinoäthoxy-, 11-Piperidinoäthoxy-, 11-(N'-me thylpiperazino)-äthoxy- oder 11-Morpholinoäthoxy-12 -acetyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, hergestellt, wie in Beispiel 59 beschrieben wurde, als Ausgangsverbindung, so erhält man das entsprechende 11-Äthoxy-, 11-Propoxy-, 11-Butoxy-, 11 -Allyloxy-, 11-Benzyloxy-, 11-Phenäthyloxy-, 11-Trimethoxybenzyloxy-, 11-Dimethylaminoäthoxy-,
11-Diäthylaminoäthoxy-, 11-Dimethylaminopropoxy-, 11-Diisopropylaminopropoxy-, 11-Pyrrolidinoäthoxy-, 11-Piperidino äthoxy-, 11-(N'-Methylpiperazino)-äthoxy-, bzw. 11-Morpholinoäthoxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-di benzo[a,d]cyclohepten.
Beispiel 31
11-Acetoxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 1,37 g 11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 1,6 g Carbobenzoxychlorid 20 ml Dioxan und 2.0 ml Pyridin wird 12 Stunden lang auf Zimmertemperatur gehalten.
Dann werden 1,02 g Essigsäureanhydrid zu der Mischung gegeben, die anschliessend über Nacht auf Zimmertemperatur gehalten wird. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, zu der Lösung werden 0,5 g 10% Palladium-Aktivkohle-I(atalysator gegeben, und dann wird 6 Stunden lang Wasserstoff durch die entstandene Lösung geleitet.
Die Mischung wird filtriert, und die Filtrate werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die ätherische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingedampft.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trimethoxybenzoyl-, oder Trimethoxyphenylacetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, erhält man das entsprechende 1 l-Propionoxy-, 1 1-Butyryloxy-, 1 1-Benzoyloxy-, 11 -Phonylacetoxy-, 11-Trimethoxybenzoyloxy-. bzw. 11-Trimethoxyphenylacetoxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Beispiel 32
11-Hydroxy-11-phenyl-12-methyl-10,5-(iminomethano).
-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11 -Hydroxy- 11 -phenyl- -12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-diben zo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird das in der Überschrift genannte Produkt erhalten.
Es wird aus Hexan gereinigt und hat einen Schmelz punkt von 115-116 C. Das Oxalat wird wie oben be schrieben hergestellt. Es wird aus Isopropanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von 153 - 1570C.
Beispiel 33
11-Hydroxy-11-phenyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11-Hydroxy-11-phenyl -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird das in der Überschrift angegebene Produkt als ein Öl erhalten, das durch sein Intrarotspektrum mit Maxima bei 3600, 2800,
1493 und 1450 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Hydrochlorid wird wie oben beschrieben herge stellt, es wird aus Isopropanol-Äther gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 238 - 2400C.
Beispiel 34
11-Hydroxy-11,12-dimethyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde. jedoch unter Verwendung von 11-Hydroxy-11,12-dimethyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten, welches durch ein Intrarotspektrum mit Macima bei 3580, 2820,
1490 und 1450 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Hydrochlorid, hergstellt wie oben beschrieben wurde, wird aus Äthanol-Äther gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von 275 - 2800C.
Beispiel 35
11-Hydroxy-11-dimethylaminopropyl-12 -propyl-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleich er Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11-Hydroxy-11-dimethyl- amunopropyl-12-propyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten, das durch sein Infrarotabsorptionsspektrum mit Maxima bei 3650, 2750, 1493 und 1453 cm-1 charakterisiert wird.
Beispiel 36
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 32 - 35 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Methyl-, 11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11-Phenyl-, 11-Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11 -Dimethylaminopropyl-, 11 -Diäthylaminopropyl- oder 11-Diisopropylaminopropyl-11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird das entsprechende 11-Nethyl-, 11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11-Phenyl-, 11 -Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 11 -Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Diäthylaminopropyl-, bzw.
11-Diisopropylaminopropyl-11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten.
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 32 und 35 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung des 12 -Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12.
- Benzyl-, 12-Phenäthyl-, 1 2-Trimethoxybenzyl-, 1 2- Di methylaminoäthyl-, 12-Diäthylaminoäthyl-, 12-Dimethyl aminopropyl-, 12-Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidi noäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino) -äthyl oder 12-Morpholinoäthyl-Derivats von 11-Methyl 11-Äthyl-, 1 1-Propyl-, 1 1-Butyl-, 1 1-Allyl-, 11-Phenyl- 11-Benzyl-, 11 -Phenäthyl-, 11 -Trimethoxybenzyl-, 11-Di methylaminopropyl-, 11-Diäthylaminopropyl- und 11-Di ixopropylaminopropyl-11-hydoxy-10,5-(iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als Ausgangs verbindung, wird das 12-Methyl-, 12-Äthyl-, 12-Propyl12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12-Phenäthyl-,
12-Tri methoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Diäthylami noäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Diisopropylami nopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Piperidinoäthyl-, 12 -(N'-methylpiperazino)-äthyl, bzw. 12-Morpholinoäthyl -Derivat des 11-Methyl-, 11-Äthyl-, 11-Prpyl-, 11-Butyl 11 -Allyl-, 11 -Phenyl-, 11 -Benzyl-, 11 -Phenäthyl-, 11 -Tri methoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Diäthyl aminopropyl-, bzw. 11-Diisopropylaminopropyl-11-hy droxy - 10,5- (iminomethano) -10,11 -dihydro-SH-dibenzo [a,d]cycloheptens erhalten.
Beispiel 37
11-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde jedoch unter Verwendung von 11-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird die in der Überxschrift ange gebene Verbindung als ein Öl erhalten, das durch seil Infrarotspektrum mit Maxima bei 2860, 1445 und 113( cm-Ú charakterisiert ist.
Beispiel 38
I l -Dimethylaminopropyl-l O,S-(iminomethano)-10,11- -dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten!
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde jedoch unter Verwendung von 11-Dimethylaminopropyl -10,5-(iminomethano) - 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy clohepten-13-on als Ausgangsmaterial, wird nach Kristal lisation aus Hexan die in der überschrift angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt F. 79-850C erhalten.
Beispiel 39 11,12-Dmethyl-l O,S-(iminomethano)-10,11-dShydro- -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde jedoch unter Verwendung von 1,0 g 11,12-Dimethyl-10,5 -(iminomethano)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo'[a,d]cyclohep ten-13-on als Ausgangsverbindung, wird das in der Über schrift angegebene Produkt als ein Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum mit Macima bei 2810, 1450 und 1100 cm-Ú charakterisiert ist.
Durch Behandlung der obigen Verbindung mit metha nolischer und ätherischer Chlorwasserstoffsäure wird da Hydrochlorid hergestellt. Es wird aus Isopropanol-Äthe gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von mehr als F 2600C. Wahlweise wird eine Mischung von 2,0 g 1 1-Me thyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten, 10 ml Ameisensäure und 10 ml Formalde hydlösung 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, mit Natriumdicarbonatlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft und ergeben das in der Überschrift genannte Produkt.
Beispiel 40
11-Benzyl-12-methyl-10,5-(im,inomethano)-10,11 -dShydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Benzyl-12-methyl-10,5 -(iminomethano)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird nach Kristallisation aus Hexan die in der Überschrift genannte Verbindung vom Schmelzpunkt F. 124- 1280C erhalten.
Durch Behandlung der obigen Verbindung mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure wird das Oxalat erhalten. Es wird aus Methanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 192 - 1950C.
Beispiel 41
11-Dimethylaminopropyl-12-methyl-10,5-(imino methano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Dimethylaminopropyl-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird die in der Überschrift angegenbene Verbindung als ein Öl erhalten, die durch ihr Infrarotabsorptionsspektrum mit Maxima bei 2800, 1490, 1455 und 1100 cm-1 charakterisiert wurde.
Wahlweise wird eine Mischung von 1,0g 1 1-Dime- thylaminopropyl- 10,5- (iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH- -dibenzo[a,d]cyclohepten 5 ml Ameisensäure und Formaldehyd eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird eingedampft, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft, und ergeben das in der Überschrift angegebene Produkt.
Beispiel 42 ll-Phen,yl-12-äthyl-10,5-(iminomethano)-10,11- -dShydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Phenyl-12-äthyl -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on als Ausgangsverbindung, wird das in der Überschrift angegebene Produkt als ein Öl erhalten, das durch sein Infrarotspektrum mit Maxima bei 2800, 1490, 1453 und 1110 cm-Ú charakterisiert wird.
Beispiel 43
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11 -Butyl-, 11 -Allyl-, 11 l-Phenäthyl-, 11 -Trimethoxybenzyl-, 11-Diäthylaminopropyl- oder 11-Diisopropylaminopropyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als Ausgangsverbindung, wird das entsprechende 11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11 -Phenyl-, 11-Phenäthyl- 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Di äthylaminopropyl-, bzw. 11 -Diisopropylaminopropyl- 10,5 -(iminomethano)- 10,11 -dihydro-SH-dibenzolCa,dlcyclohep ten erhalten.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, je doch unter Venvendung des 1 2-Methyl-, 12-Äthyl-. 12.
-Prpyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 12-Benzyl-, 12-Phenäthyl
12-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylaminoäthyl-, 12-Di äthylaminoäthyü, 12-Dimethylaminopropyl-, 12-Diisopro pylaminopropyl-, 12-Pyrrolidinoäthyl-, 1 2-Piperidino.
äthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-äthyl- oder 12-Morpho linoäthyl-Derivats des 11-Methyl-, 11-Äthyl-, 1 1-Propyl-
11-Butyl-, 11-Allyl, 11-Phenyl-, 11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Diäthylaminopropyl- und 11-Diisopropylaminopropyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als Ausgangsverbindung, erhält man das 12-Methyl-, 12.
-Äthyl-, 12-Propyl-, 12-Butyl-, 12-Allyl-, 1 2-Benzyl-, 12.
-Phenäthyl-, 1 2-Trimethoxybenzyl-, 12-Dimethylamino äthyl-, 12-Diäthylaminoäthyl-, 12-Dimethylaminopropyl
12-Diisopropylaminopropyl-, 1 2-Pyrrolidinoäthyl-, 12-Pi peridinoäthyl-, 12-(N'-Methylpiperazino)-äthyl oder 12 -Morpholinoäthyl-Derivat des 11-methyl-, 11-Äthyl-, 11 -Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11-Phenyl-, 11-Benzyl-, 11 -Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Triäthylaminopropyl-, bzw. 11-Diisopropylaminopropyl-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-di benzo[a,d]cycloheptens.
Beispiel 44
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben jedoch unter Verwendung des 11-methyl-, 11-Äthyl-,
11-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11-Phenyl-, 11-Benzyl-,
11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Diäthylminopropyl- oder 1 1-Diisopropylami.
nopropyl-11-hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und des Acetyl-, Propionyl
Butyryl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trimethoxybenzoyl und Trimethoxyphenylacetylchlorids als Ausgangsverbin dungen, erhält man das 12-Acetyl-, 12-Propionyl-, 12 -Butyryl-, 12-Benzoyl-, 12-Phenylacetyl-, 12-Trimethoxybenzoyl- bzw. 12-Trimethoxyphenylcetyl-Derivat des
11-methyl-, 11-Äthyl-, 11-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-,
11-Phenyl-, 11-Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminopropyl-, 11-Diäthylaminopropyl-, bzw. 11-Diisopropylaminopropyl-11-hydoxy-10,5 -(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohep tens.
Beispiel 45
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben jedoch unter Verwendung von 11 -Methyl-, 11-Äthyl-, 11.
-Propyl-, 11-Butyl-, 11-Allyl-, 11-Phenyl-, 11-Benzyl-, 11 -Phenäthyl-, 11-Trimethoxybenzyl-, 11-Dimethylaminppropyl-, 11-Diäthylaminopropyl- und 11-Diisopropylami nopropyl - 10,5 - (iminomethano) -10,11 1-dihydro-5H-diben zo[a,d]cyclohepten und Acetyl-, Propionyl-, Butyryl Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trimethoxybenzoyl- und Tri methoxyphenylacetylchlorid als Ausgangsverbindungen werden das 12-Acetyl-, 12-Propionyl-, 12-Butyryl-, 12.
-Benzoyl-, 12-Phenylacetyl-, 12-Trimethoxybenzoyl-, bzw
12-Trimethoxyphenylacetyl-Derivat des 11 -Methyl-, 11.
-Äthyl-, 11 -Propyl-, 11 -Butyl-, 11 -Allyl-, 11 -Phenyl-, 11.
-Benzyl-, 11-Phenäthyl-, 1 1-Trimethoxybenzyl-, 1 1-Di methylaminopropyl-, l l-Diäthylaminopropyl-, bzw. 11 -Diisopropylaminopropyl- 10,5 - (iminomethano)-l0,l l-di.
dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten.
Beispiel 46
11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Isomer B)
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 11-Hydroxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten -13-on (Isomer B), hergestellt wie in Präparat 3 beschrieben wurde, wird das in der Überschrift angegebene Produkt, wenn es aus Methanol gereinigt wurde, mit einem Schmelzpunkt von 192 - 1 940C erhalten.
Beispiel 47 Il-Hydroxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Isomer B)
In gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung der in Präparat 5 beschriebenen Verbindung als Ausgangsmaterial, wurde das in der Überschrift angegebene Produkt als ein Öl erhalten, das durch sein Infrarotabsorptionsspektrum mit Absorptionsmaxima bei 3380, 1480, 1450, 1110 und 920 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Oxalat wurde aus Methanol-Äther gereinigt und hatte einen Schmelzpunkt von F. 183 - 1850C.
Beispiel 48
11-Methoxy-12-methyl-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[,d]cyclohepten (Isomer B)
In gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 1 l-Methoxy-12-methyl- -10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-13-on (Isomer B), hergestellt wie in Präparat 9 beschrieben wurde, wurde das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten, das durch sein Infrarotabsorptionsspektrum mit Maxima bei 1495, 1453, 1385, 1365 und 1090 cm-Ú charakterisiert ist.
Das Oxalat wird aus Isopropanol-Methanol gereinigt und hat einen Schmelzpunkt von F. 178 - 1810C.
Beispiel 49
12-Acetyl-11-allyloxy-10,5-(iminomethano)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Allylbromid anstelle von Methyljodid wird das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten. Es wird aus Äthanol gereinigt, und es hat einen Schmelzpunkt von F. 139 - 141 C.
Beispiel 50
11-Allyloxy-10,5-(iminomethano)-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In gleicher Weise wie in Beispiel 30 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 12-Acetyl-11-allyloxy -10,5-(iminomethano)-110,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als Ausgangsverbindung, wird das in der Überschrift genannte Produkt erhalten. Es wird durch sein Chlorwasserstoffsäureadditionssalz vom Schmelzpunkt F.
212 - 2190C, kristallisiert aus Äthanol, charakterisiert.
Beispiel 51
11-A llyloxy-12-methyl-10,5-(iminomelliano)-10, 11 - -dihydro-SH-tlibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 5,0 g des in Beispiel 50 beschriebenen Produktes, 15 ml Ameisensäure und 15 ml Formaldehyd wird 6 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt.
Die Mischung wird eingedampft, alkylisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen der ätherischen Extrakte ergibt das in der Überschrift erwähnte Produkt, das durch sein Infrarotabsorptionsspektrum mit Maxima bei 1490, 1450, 1320, 1010, 930 und 890cm-1 charakterisiert ist.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 10,5-(Iminomethano) -10,11-dihydro-5H-dibenzola,d]cyclohepten-Derivaten u.
den entsprechenden Säureadditionssalzen der Formel
EMI21.1
worin Z die Gruppen
EMI21.2
bedeutet und in welchen Formeln die Substituenten R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Al kylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen bedeuten und R" eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, die Allylgruppe, die Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 - 10 C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 5 - 9 C Atomen ist, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI21.3
mit einem komplexen Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen basischen Produkte mit einer Säure zu den entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen R' Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln in Verbindungen überführt, in welchen R' eine aliphatische Acylgruppe mit 2 - 4 C-Atomen, eine Aroylgruppe mit 7 - 10 C-Atomen oder eine Aralkanoylgruppe mit 8 - 12 C-Atomen bedeutet, und dass man die erhaltenen Verbindungen entweder als freie Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, in welchen R und R' Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen in welchen R und R' eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, die Allylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 - 10 C-Atomen, eine Dialkylaminogruppe mit 4 - 9 C-Atomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 8 C-Atomen und 1 - 2 Heteroatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln umsetzt und die gewünschten Verbindungen anschliessend isoliert.