Verfahren zur Herstellung von Penicillinen Das Hauptpatent Nr. 456 597 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel
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sowie deren nicht-toxischer Salze, wobei in der Formel R ein Alkyl, Aralkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest ist, welcher auch substituiert sein kann und X eine direkte Bindung oder ein zweiwertiger aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Rest ist.
Diese Verbindungen haben antibakterielle Wirksam keit und können als Zusätze zu tierischem Futter als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh, sowie als therapeutische Agenzien für Mensch, Säugetier und Federvieh dienen, wobei sie insbesondere nützlich sind bei der Bekämpfung infektiöser Erkrankungen, wel che durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursacht werden.
Es hat sich nun gezeigt, dass Penicilline, diejenigen der vorstehenden Formel I verwandt sind und die nach einem analogen Verfahren hergestellt werden können, besonders erwünschte Eigenschaften aufweisen, insbeson dere zufolge ihrer Wirksamkeit gegenüber gewissen Mi kroorganismen vom genus Pseudomonas.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline der Formel
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sowie deren nicht giftiger Salze, worin R Phenyl oder Thienyl, R,. Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder ein he- terocyclischer Rest, R2 Wasserstoff oder Alkyl und R3, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein α-Aminopenicillin der Formel
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mit einem zur Umsetzung mit primären Aminogruppen befähigten funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel
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umsetzt. Die genannten ungiftigen Salze schliessen derartige Metallsalze ein, wie sie sich vom Natrium, Kalium, Cal cium und Aluminium, sowie vom Ammonium ableiten, ferner substituierte Ammoniumsalze, z.B.
Salze solcher ungiftiger Amine wie Trialkylamine, einschliesslich Tri- äthylamin, Procain, Dibenzylamin, N- Benzyl-beta-phen- äthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietylendiamin, sowie anderer Amine, wie sie bisher schon zur Bil dung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefun den haben.
Als funktionelle Derivate der Carbonsäure der For mel IV eignen sich insbesondere die entsprechenden Säu rechloride.
Das als Ausgangssubstanz verwendete α-Aminopeni- cillin der Formel (IH) kann entweder in einer epimeren Modifikation oder als das DL-Gemisch verwendet wer den. Es hat sich jedoch gezeigt, dass im allgemeinen die D-Epimeren die am meisten wirksamen Produkte erge ben.
Die α-(α-Carboxyacylamino)-aralkylpenicilline (II; R2,<B>=</B> H) können hergestellt werden aus den entsprechen den Benzylestern (H; R3 = CH2Ph), durch catalytische Hydrierung. Sie lassen sich auch erhalten durch milde alkalische Hydrolyse der entsprechenden Arylester (II; R3 = Aryl).
Es zeigt sich, dass im allgemeinen die α-(α-Carboxy- acylamino)-aralkylpenicilline deren α-Kohlenstoffatom der Seitenkette die D-Konfiguration aufweist, wirksamer sind als die entsprechenden Verbindungen mit der L- Konfiguration.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Wirksamkeit der Penicilline angegeben durch deren minimale inhibito- rische Konzentration (MIC) gegenüber zweier Stämme von Pseudomonas pyocyaneus, A und R,59 .
<I>Beispiel<B>1</B></I> a) Herstellung von Monobenzylbenzylmalonat.
9,7 - = 0,05 Mol Benzylmalonsäure wurden gemischt mit 40 ml trocknem Äther und behandelt mit<B>5,95 g =</B> 3,63 ml = 0,05 Mol Thionylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluss auf einem heissen Wasserbad gekocht und das Lösungsmittel hernach unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml frischem Äther gelöst, zur Lösung 5,4 g = 5,06 ml = 0,05 Mol Benzylalkohol auf einmal zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsge menge wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit<B>12,5</B> ml Wasser gewaschen und extrahiert mit gesättigter Na- triumbicarbonatlösung bis die Extrakte alkalisch waren.
Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 50 ml Äther gewaschen und angesäuert mit 5-n Salzsäure. Das ausgefallene öl wurde erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit<B>6</B> X<B>60</B> ml Wasser gewaschen, über wasser freiem Magnesiumsulphat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisierte und wurde umkristalli siert aus Benzol/Petroläther 60-800, wobei farblose Kri stalle erhalten wurden, im Gewicht von<B>7</B> 41,3% Ausbeute mit dem Smp. 62 bis 640C
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Analyse <SEP> für <SEP> C17H16O4:
<tb> Berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 71,81%</B> <SEP> H <SEP> <B>5,67%</B>
<tb> Gefunden: <SEP> <B>C <SEP> 71,120/"</B> <SEP> H <SEP> <B><I>5,61 <SEP> %</I></B> b) Herstellung von D-α-(α-(Benzyloxycarbonyl)-3-phenyl- -propionamido)-benzylpenicillin-Natriumsalz. ' - 2,84 g = 0,01 Mol Monobenzylbenzylmalonat wurden gemischt mit 10 ml Thionylchlorid und in einem Wasser bad eine Stunde lang auf 750C erwärmt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck ab gedampft.
Der Rückstand wurde gelöst in<B>5</B> ml trockenem Benzol und erneut zur Trockne eingedampft um alles restliche Thionylchlorid zu entfernen. Schliesslich wurde der so erhaltene Rückstand in<B>50</B> ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren zugegeben zu einer Lösung von 4,03 g = 0,01 Mol D-α-Aminobenzylpenicillin-trihydrat in 50 ml Wasser, 10 ml n Natronlauge, 15 ml n Natrium- bicarbonat und 25 ml Aceton, die auf 120C gekühlt wor den war. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertem peratur 2 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Lösung wurde extrahiert mit<B>3</B> X<B>30</B> ml Äther, wonach die Extrak te verworfen wurden. Die wässrige Schicht wurde über schichtet mit 30 ml Äther und mit n Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht extrahiert mit weiteren 2 X<B>je 30</B> ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit<B>10</B> ml Wasser gewaschen und extrahiert mit normaler Natrium- bicarbonatlösung bis zum pH-Wert 7. Der neutrale wässri- ge Extrakt wurde unter vermindertem Druck und bei re duzierter Temperatur eingedampft.
Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxid im Va kuum getrocknet und ergab<B>5,8 g =</B> 91,1% Ausbeute des Penicillin-Natriumsalzes als amorphe, feste Substanz. M.I.C. (tp./ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A = 50, Pseudomonas Pyocyaneus R. 59 = 25.
c) Herstellung von D-α-(α-Carboxy-8-phenylpropionami- do)-benzylpenicillin-Dinatriumsalz. 3 g Natrium-D-α-(α-(Benzyloxy-carbonyl)-#-phenyl- propionamido)-benzylpenicillin, gelöst in 100 ml Wasser, wurden zu einem vorhydrierten Gemisch von<B>501o</B> Palla dium auf<B>9 g</B> Calciumcarbonat in<B>50</B> ml Wasser hinzuge geben und unter Überdruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde geschüttelt mit<B>30</B> ml Äther und angesäuert mit n-Salzsäure auf den pH-Wert 2.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht extrahiert mit weiteren 2 X<B>je 30</B> ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden gewaschen mit<B>10</B> ml Wasser und extrahiert mit n-Natriumbicarbonatlösung bis zum pH-Wert<B>7.</B> Die neutralen wässrigen Extrakte wurden unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, über Phosphorpentoxid im Vakuum und ergab 1,5 g = 560/, Ausbeute des Penicillins auf Dinatriumsalz in Form einer amorphen, festen Substanz. MIC (tg/ml) gegen Pseudo- monas pyocyaneus A. = 50-, Pseudomonas pyocyaneus R.<B>59 =<I>50.</I></B>
<I>Beispiel 2</I> Herstellung von D-α-(α-(Benzyloxycarbonyl)-phenyl- acetamido)-benzylpenicillin-Natriumsalz. 5,4 g = 0,01 Mol Monobenzylphenylmalonat wurden in das Säurechlorid übergeführt und umgesetzt mit<B>8,06 g</B> = 0,02 Mol D-α-Aminobenzylpenicillin-trihydrat gemäss Beispiel 1. Erhalten wurden 11 g = 88,3% des Penicillin- Natriumsalzes. M.I.C. (#g/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A = 50; Pseudomonas pyocyaneus R. 59 <B><I>50.</I></B>
b) Herstellung von D-α-(α-Carboxyphenylacetamido)- -benzylpenicillin-Dinatriumsalz. Das D-(α-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido)-ben- zylpenicillin-Natriumsalz wurde wie im Beispiel 1 redu ziert und ergab 2,1 g (94,3% Ausbeute) des Penicillin-Di- natriumsalzes als farblose amorphe Festsubstanz. M.I.C. (tg/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A = 50; Pseudomonas pyocyaneus R 59 = 25.
<I>Beispiel<B>3</B></I> a) Es wurden die im folgenden aufgeführten Säuren der Formel IV hergestellt, gemäss dem Verfahren des Bei spiels 1.
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Analyse
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Ausbeute <SEP> Smp. <SEP> gefunden <SEP> berechnet
<tb> <B>C</B> <SEP> H <SEP> <B>s <SEP> C</B> <SEP> H <SEP> <B>s</B>
<tb> Ph <SEP> Me <SEP> CH2Ph <SEP> 70 <SEP> 76-78 <SEP> 71,0 <SEP> 5,82 <SEP> - <SEP> 71.8 <SEP> 5,67 <SEP> CH3(CH2)3 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 65,5 <SEP> Oil
<tb> 3-Thienyl <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 38,8 <SEP> 91-92 <SEP> 60,0 <SEP> 4,40 <SEP> 11,2 <SEP> 60,8 <SEP> 4,35 <SEP> 11,6
<tb> Ph0 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 26,6 <SEP> 89-91 <SEP> 67,1 <SEP> 4,94 <SEP> - <SEP> 67,1 <SEP> 4,93 <SEP> PhCH2 <SEP> I-1 <SEP> Ph <SEP> 37 <SEP> 59-61 <SEP> 69,8 <SEP> 5,22 <SEP> - <SEP> 71,1 <SEP> 5,
22 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> C6H4COCH2Ph(0) <SEP> 27,4 <SEP> 106-8 <SEP> 70,0 <SEP> 4,51 <SEP> - <SEP> 70,7 <SEP> 4,65 <SEP> pCH3OC6H4CH <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 26,4 <SEP> 58-60 <SEP> 68,1 <SEP> 5,78 <SEP> - <SEP> 68,8 <SEP> 5,77 <SEP> pClC6H4CH2 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 65 <SEP> 81-82 <SEP> 63,2 <SEP> 4,73 <SEP> - <SEP> 64,0 <SEP> 4,74 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 48,5 <SEP> 74-76
<tb> Ph <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 62 <SEP> 64-66 <SEP> 65,0 <SEP> 6,38 <SEP> - <SEP> 64,9 <SEP> 6,35 <SEP> 3-Thienyl <SEP> H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 53 <SEP> 82-83 <SEP> 52,7 <SEP> 5,27 <SEP> 14,1 <SEP> 52,6 <SEP> 5,3 <SEP> 14,1 b) Die erhaltenen Säurechloride aus den oben beschrie benen Säuren wurden verwendet zur Acylierung von D- -α
-Aminobenzylpenicillin, wie dies im Beispiel 1 vorste hend beschrieben wurde und ergaben die nachfolgenden Penicilline der Formel II:
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c) Anschliessend wurden diejenigen Penicilline, worin R3 = CH2Ph ist reduziert, wie im Beispiel 1 beschrieben und die entsprechenden Penicilline, in welchen R" <B>=</B> H ist, isoliert als die Dinatriumsalze, wobei sich die Resul tate der folgenden Tabelle ergaben.
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<B>M.</B> <SEP> I. <SEP> <B><U>C. <SEP> ("/ml)</U></B>
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Ausbeute <SEP> Pseudomonas <SEP> pyocyaneus
<tb> <B>A.</B> <SEP> R. <SEP> <B>59</B>
<tb> Ph <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> Na <SEP> 78,4 <SEP> 125 <SEP> 125
<tb> Ph <SEP> CH3(CH2)3 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 75,2 <SEP> 125 <SEP> 125
<tb> Ph <SEP> 3-thienyl <SEP> H <SEP> Na <SEP> 82,2 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Ph <SEP> Ph0 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 62,7 <SEP> 125 <SEP> 50
<tb> Ph <SEP> pCH3OC6H4CH2 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 36,2 <SEP> 125 <SEP> 250 <I>Beispiel 4</I> a) L-α-(α-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido)-benzyl- penicillin-Natriumsalz.
L-a-Aminobenzylpenicillin wurde acyliert mit Mono- benzylphenylmalonylchlorid wie im Beispiel 1 beschrieben und ergab 2,95 g (47,30/, Ausbeute) an Penicillin-Natrium salz. M.I.C. (ig/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus <B>A. ><I>500.</I></B>
Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 500.
b) L-α-(α-Carboxyphenylacetamido)-benzylpenicillin -Di- natriumsalz.
2 g des Benzylester-Penicillins gemäss Beispiel 4 wur den reduziert wie im Beispiel 1 beschrieben und ergaben 0,98 g (5501, Ausbeute) des Penicillin-Dinatriumsalzes. M.I.C. (tg/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A 125; Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 125.
<I>Beispiel<B>5</B></I> a) a-(a-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido)-2-thienyl- methylpenicillin-Natriumsalz. α-Amino-2-thienyl-methylpenicillin, (das Epimere, her gestellt aus α-Amino-2-thienylessigsäure mit (a)Dα0 -740 (c = 1 in H,0) wurde acyliert mit Monobenzyl-phenyl- malonylchlorid gemäss Beispiel 1 und ergab 4 g (61,4% Ausbeute) des Penicillin-Natriumsalzes. M.I.C (tg/ml) gegenüber Pseudomonas pyocyaneus A = 125-, gegen über Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 125.
b) α-(α-Carboxyphenylacetamido)-2-thienylmethylpenicil- lin-Dinatriumsalz.
2 g des Benzylester-Penicillins gemäss Beispiel 5 wur den reduziert wie dies in Beispiel<B>1</B> beschrieben ist und ergaben 1,7 g (94,9% Ausbeute) des Penicillin-Dinatrium- salzes. M.I.C. (tg/ml) gegenüber Pseudomonas pyocya- neus A = 125; gegenüber Pseudomonas pyocyaneus R. <B>59 = 125.</B>
Process for the preparation of penicillins The main patent No. 456 597 describes a process for the preparation of penicillins of the formula
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and their non-toxic salts, where in the formula R is an alkyl, aralkyl, aryl or heterocyclic radical, which can also be substituted, and X is a direct bond or a divalent aliphatic, aromatic or heterocyclic radical.
These compounds have antibacterial activity and can serve as additives to animal feed, as agents for the treatment of mastitis in horned cattle, and as therapeutic agents for humans, mammals and poultry, and they are particularly useful in combating infectious diseases caused by grief. positive and gram-negative bacteria.
It has now been shown that penicillins, those of the above formula I are related and which can be prepared by an analogous process, have particularly desirable properties, in particular because of their effectiveness against certain microorganisms of the genus Pseudomonas.
The present invention relates to a process for the preparation of new penicillins of the formula
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and their non-toxic salts, in which R is phenyl or thienyl, R ,. Alkyl, aryl, aralkyl, aryloxy or a heterocyclic radical, R2 is hydrogen or alkyl and R3 is alkyl, aryl or aralkyl, which is characterized in that one is an α-aminopenicillin of the formula
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with a functional derivative of a carboxylic acid of the formula which is capable of reacting with primary amino groups
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implements. The nontoxic salts mentioned include metal salts such as those derived from sodium, potassium, calcium and aluminum, as well as from ammonium, and also substituted ammonium salts, e.g.
Salts of such non-toxic amines such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-beta-phen-ethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietylenediamine, and others Amines of the kind that have already been used to form salts with benzylpenicillin.
The corresponding acid chlorides are particularly suitable as functional derivatives of the carboxylic acid of the formula IV.
The α-aminopenicillin of the formula (IH) used as the starting substance can be used either in an epimeric modification or as the DL mixture. However, it has been found that in general the D-epimers give the most potent products.
The α- (α-carboxyacylamino) -aralkylpenicillins (II; R2, <B> = </B> H) can be prepared from the corresponding benzyl esters (H; R3 = CH2Ph) by catalytic hydrogenation. They can also be obtained by mildly alkaline hydrolysis of the corresponding aryl esters (II; R3 = aryl).
It is found that in general the α- (α-carboxy-acylamino) -aralkylpenicillins whose α-carbon atom of the side chain has the D-configuration are more effective than the corresponding compounds with the L-configuration.
In the following examples, the effectiveness of the penicillins is indicated by their minimum inhibitory concentration (MIC) against two strains of Pseudomonas pyocyaneus, A and R, 59.
<I>Example<B>1</B> </I> a) Production of monobenzyl benzyl malonate.
9.7 - = 0.05 mol of benzylmalonic acid were mixed with 40 ml of dry ether and treated with <B> 5.95 g = </B> 3.63 ml = 0.05 mol of thionyl chloride and a drop of dimethylformamide. The mixture was refluxed on a hot water bath for 3 hours and the solvent was then evaporated off under reduced pressure. The residue was dissolved in 40 ml of fresh ether, 5.4 g = 5.06 ml = 0.05 mol of benzyl alcohol were added all at once to the solution and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction amount was cooled to room temperature, washed with 12.5 ml of water and extracted with saturated sodium bicarbonate solution until the extracts were alkaline.
The combined aqueous extracts were washed with 50 ml of ether and acidified with 5N hydrochloric acid. The precipitated oil was exhaustively extracted with methylene chloride. The combined organic extracts were washed thoroughly with 6 X 60 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated.
The oily residue crystallized and was recrystallized from benzene / petroleum ether 60-800, colorless crystals being obtained, with a weight of 7, 41.3% yield and melting point 62 to 640C
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Analysis <SEP> for <SEP> C17H16O4:
<tb> Calculated: <SEP> <B> C <SEP> 71.81% </B> <SEP> H <SEP> <B> 5.67% </B>
<tb> Found: <SEP> <B> C <SEP> 71,120 / "</B> <SEP> H <SEP> <B> <I> 5,61 <SEP>% </I> </B> b) Preparation of D-α- (α- (Benzyloxycarbonyl) -3-phenyl- -propionamido) -benzylpenicillin sodium salt. '- 2.84 g = 0.01 mol of monobenzylbenzyl malonate were mixed with 10 ml of thionyl chloride and in one The water bath was heated for one hour to 750 ° C. The excess thionyl chloride was evaporated off under reduced pressure.
The residue was dissolved in 5 ml of dry benzene and again evaporated to dryness in order to remove all remaining thionyl chloride. Finally, the residue obtained in this way was dissolved in 50 ml of dry acetone and added with stirring to a solution of 4.03 g = 0.01 mol of D-α-aminobenzylpenicillin trihydrate in 50 ml of water, 10 ml of sodium hydroxide solution, 15 ml of sodium bicarbonate and 25 ml of acetone which had been cooled to 120C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solution was extracted with 3 X 30 ml of ether, after which the extracts were discarded. The aqueous layer was covered with a layer of 30 ml of ether and acidified to pH 1.5 with n hydrochloric acid.
The ether layer was separated and the aqueous layer extracted with a further 2 × 30 ml of ether each time. The combined ether extracts were washed with 10 ml of water and extracted with normal sodium bicarbonate solution up to pH 7. The neutral aqueous extract was evaporated under reduced pressure and at a reduced temperature.
The residue was dried over phosphorus pentoxide in vacuo and gave a yield of 5.8 g = 91.1% of the penicillin sodium salt as an amorphous, solid substance. M.I.C. (tp./ml) against Pseudomonas pyocyaneus A = 50, Pseudomonas Pyocyaneus R. 59 = 25.
c) Preparation of D-α- (α-carboxy-8-phenylpropionamido) -benzylpenicillin disodium salt. 3 g of sodium D-α - (α- (benzyloxy-carbonyl) - # - phenyl-propionamido) -benzylpenicillin, dissolved in 100 ml of water, was added to a pre-hydrogenated mixture of 5010 palladium Add to <B> 9 g </B> calcium carbonate in <B> 50 </B> ml water and hydrogenate under excess pressure until no more hydrogen has been absorbed. The mixture was filtered through Celite. The filtrate was shaken with <B> 30 </B> ml of ether and acidified with n-hydrochloric acid to pH 2.
The ether layer was separated and the aqueous layer extracted with a further 2 × 30 ml of ether each time. The combined ether extracts were washed with <B> 10 </B> ml of water and extracted with n-sodium bicarbonate solution to pH 7. The neutral aqueous extracts were evaporated under reduced pressure and at low temperature. The residue was dried over phosphorus pentoxide in vacuo and gave 1.5 g = 560 /, yield of the penicillin on disodium salt in the form of an amorphous, solid substance. MIC (tg / ml) against Pseudomonas pyocyaneus A. = 50-, Pseudomonas pyocyaneus R. <B> 59 = <I> 50. </I> </B>
<I> Example 2 </I> Preparation of D-α- (α- (Benzyloxycarbonyl) -phenyl-acetamido) -benzylpenicillin sodium salt. 5.4 g = 0.01 mol of monobenzylphenylmalonate were converted into the acid chloride and reacted with <B> 8.06 g </B> = 0.02 mol of D-α-aminobenzylpenicillin trihydrate according to Example 1. 11 g were obtained = 88.3% of the penicillin sodium salt. M.I.C. (# g / ml) against Pseudomonas pyocyaneus A = 50; Pseudomonas pyocyaneus R. 59 <B><I>50.</I> </B>
b) Preparation of D-α- (α-carboxyphenylacetamido) - -benzylpenicillin disodium salt. The D - (α- (benzyloxycarbonyl) -phenylacetamido) -benzylpenicillin sodium salt was reduced as in Example 1 and gave 2.1 g (94.3% yield) of the penicillin disodium salt as a colorless amorphous solid. M.I.C. (tg / ml) against Pseudomonas pyocyaneus A = 50; Pseudomonas pyocyaneus R 59 = 25.
<I> Example<B>3</B> </I> a) The acids of the formula IV listed below were prepared according to the method of Example 1.
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analysis
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Yield <SEP> Smp. <SEP> found <SEP> calculated
<tb> <B> C </B> <SEP> H <SEP> <B> s <SEP> C </B> <SEP> H <SEP> <B> s </B>
<tb> Ph <SEP> Me <SEP> CH2Ph <SEP> 70 <SEP> 76-78 <SEP> 71.0 <SEP> 5.82 <SEP> - <SEP> 71.8 <SEP> 5.67 <SEP > CH3 (CH2) 3 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 65,5 <SEP> Oil
<tb> 3-Thienyl <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 38.8 <SEP> 91-92 <SEP> 60.0 <SEP> 4.40 <SEP> 11.2 <SEP> 60.8 <SEP> 4.35 <SEP> 11.6
<tb> Ph0 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 26.6 <SEP> 89-91 <SEP> 67.1 <SEP> 4.94 <SEP> - <SEP> 67.1 <SEP> 4 , 93 <SEP> PhCH2 <SEP> I-1 <SEP> Ph <SEP> 37 <SEP> 59-61 <SEP> 69.8 <SEP> 5.22 <SEP> - <SEP> 71.1 <SEP > 5,
22 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> C6H4COCH2Ph (0) <SEP> 27.4 <SEP> 106-8 <SEP> 70.0 <SEP> 4.51 <SEP> - <SEP> 70.7 <SEP> 4.65 <SEP> pCH3OC6H4CH <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 26.4 <SEP> 58-60 <SEP> 68.1 <SEP> 5.78 <SEP> - <SEP> 68 , 8 <SEP> 5.77 <SEP> pClC6H4CH2 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> 65 <SEP> 81-82 <SEP> 63.2 <SEP> 4.73 <SEP> - <SEP> 64 , 0 <SEP> 4.74 <SEP> Ph <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 48.5 <SEP> 74-76
<tb> Ph <SEP> H <SEP> CH (CH3) 2 <SEP> 62 <SEP> 64-66 <SEP> 65.0 <SEP> 6.38 <SEP> - <SEP> 64.9 <SEP > 6.35 <SEP> 3-thienyl <SEP> H <SEP> CH (CH3) 2 <SEP> 53 <SEP> 82-83 <SEP> 52.7 <SEP> 5.27 <SEP> 14.1 <SEP> 52.6 <SEP> 5.3 <SEP> 14.1 b) The acid chlorides obtained from the acids described above were used for the acylation of D- -?
-Aminobenzylpenicillin, as described above in Example 1 and resulted in the following penicillins of the formula II:
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c) Then those penicillins in which R3 = CH2Ph is reduced, as described in Example 1, and the corresponding penicillins in which R "= H is isolated as the disodium salts, the results being the the following table.
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<B> M. </B> <SEP> I. <SEP> <B> <U> C. <SEP> ("/ ml) </U> </B>
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Yield <SEP> Pseudomonas <SEP> pyocyaneus
<tb> <B> A. </B> <SEP> R. <SEP> <B> 59 </B>
<tb> Ph <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> Na <SEP> 78.4 <SEP> 125 <SEP> 125
<tb> Ph <SEP> CH3 (CH2) 3 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 75.2 <SEP> 125 <SEP> 125
<tb> Ph <SEP> 3-thienyl <SEP> H <SEP> Na <SEP> 82.2 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Ph <SEP> Ph0 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 62.7 <SEP> 125 <SEP> 50
<tb> Ph <SEP> pCH3OC6H4CH2 <SEP> H <SEP> Na <SEP> 36.2 <SEP> 125 <SEP> 250 <I> Example 4 </I> a) L-? - (? - (Benzyloxycarbonyl) phenylacetamido) benzyl penicillin sodium salt.
L-α-aminobenzylpenicillin was acylated with monobenzylphenylmalonyl chloride as described in Example 1 and gave 2.95 g (47.30%, yield) of penicillin sodium salt. M.I.C. (ig / ml) against Pseudomonas pyocyaneus <B> A. > <I> 500. </I> </B>
Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 500.
b) L-α- (α-carboxyphenylacetamido) benzylpenicillin disodium salt.
2 g of the benzyl ester penicillin according to Example 4 WUR reduced as described in Example 1 and gave 0.98 g (5501, yield) of the penicillin disodium salt. M.I.C. (tg / ml) to Pseudomonas pyocyaneus A 125; Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 125.
<I>Example<B>5</B> </I> a) a- (α- (Benzyloxycarbonyl) phenylacetamido) -2-thienylmethylpenicillin sodium salt. α-Amino-2-thienyl-methylpenicillin, (the epimer made from α-amino-2-thienylacetic acid with (a) Dα0 -740 (c = 1 in H, 0) was acylated with monobenzyl-phenyl malonyl chloride according to Example 1 and gave 4 g (61.4% yield) of the penicillin sodium salt, MIC (tg / ml) against Pseudomonas pyocyaneus A = 125-, against Pseudomonas pyocyaneus R. 59 = 125.
b) α- (α-Carboxyphenylacetamido) -2-thienylmethylpenicillin, disodium salt.
2 g of the benzyl ester penicillin according to Example 5 were reduced as described in Example 1 and gave 1.7 g (94.9% yield) of the penicillin disodium salt. M.I.C. (tg / ml) against Pseudomonas pyocyanus A = 125; against Pseudomonas pyocyaneus R. <B> 59 = 125. </B>