Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihalogen-1,2,5-thiadiazolen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihalogen1,2,5-thiadiazolen der Formel:
EMI1.1
worin X Chlor oder Brom bedeutet, aus leicht erhältlichem Aminonitril und Schwefelhalogeniden. Dieses erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Aminoessigsäurenitril H2N. CH2. CN oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Gemisch von SX2 und X2 umgesetzt wird.
Beispielsweise erhält man 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol, falls man Aminoessigsäurenitril oder ein Säureadditionssalz davon, Schwefeldichlorid und Chlor im allgemeinen in einem geeigneten Reaktionsmedium umsetzt.
Theoretisch ist je ein Mol Schwefeldichlorid und Chlor pro Mol Aminoessigsäurenitril erforderlich.
Wenn erwünscht, können die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen verwendet werden, doch wird es vorgezogen, ein Uberschuss sowohl von Chlor als auch von Schwefel-dichlorid zu verwenden, da dadurch höhere Ausbeuten an Dichlorthiadiazol erzielt werden.
Zu guten Ergebnissen führt die Verwendung von ca.
1,25 bis 5 Mol Schwefeldichlorid pro Mol Aminoessig säurenitril sowie von mindestens einem gleichen Über- schuss an Chlor.
Der Aminoessigsäurenitril-Ausgangsstoff wird zweckmässig in Form eines sauren Additionssalzes erhalten, wie z. B. das Bisulfat, Sulfat, Hydrochlorid oder Hydrobromid, und wird als solches Salz unmittelbar im Verfahren verwendet, anstatt es zuerst in die freie Base umzuwandeln. Die Art des sauren Additionssalzes ist nicht wesentlich, da die Säure nicht an der eigentlichen Umsetzung teilnimmt.
Wie oben angedeutet wird im allgemeinen die Reaktion in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt.
Ein Dialkylalkanoamid, z. B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, ist das bevorzugte Lösungsmittelmedium, doch können auch andere Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Dauerund Temperaturbedingungen der Reaktion sind nicht besonders wesentlich und sind voneinander abhängig, wie dies erwartet werden konnte. So nimmt die bevorzugte Reaktionsdauer mit zunehmender Reaktionstemperatur ab.
Die Umsetzung des Aminoessigsäurenitrils mit Schwefeldichlorid und Chlor ist exothermisch, und in Lösungsmittelmedien, wo sie rasch vor sich geht, wie z. B. Dimethylformamid, ist es wünschenswert, sie in der Kälte, d. h. zwischen ca. -10 und 15 C, auszuführen, um allfällige unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden oder auf ein Minimum zu beschränken.
Höhere Temperaturen bis zu ca. 75" C können jedoch verwendet werden, vorausgesesetzt, dass die Reaktionsgeschwindigkeit gesteuert wird.
Es wurde festgestellt, dass zur Erzielung der besten Ergebnisse gemäss dem oben angeführten erfindungsgemässen Verfahren, es von Vorteil ist, eine Reihenfolge, in der die Reaktionsteilnehmer vermischt werden, einzuhalten. Viel höhere Ausbeuten an gewünschtem Produkt können erzielt und die Bildung von Teer und unerwünschten Nebenprodukten auf ein Minimum herabgesetzt werden, wenn das Aminoessigsäurenitril einem Gemisch von Schwefeldihalogenid und Halogen und Reaktionslösungsmittel beigemengt wird, anstatt dass umgekehrt Schwefeldihalogenid und Halogen in das Nitril gegeben wird. Diese Einhaltung obiger Reihenfolge beim Ansetzen der Reaktion bildet ein bevorzugtes Verfahren zur Ausführung der erfindungsgemässen Thiadiazolsynthese.
Es soll bemerkt werden, dass für die Herstellung von 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol ein Gemisch von Chlor und Schwefeldichlorid notwendig ist. In den handelsüblichen Schwefeldichloridprodukten sind wesentliche Mengen von freiem Chlor vorhanden, was für die Bildung von 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol ohne Zugabe von zusätzlichen Chlor genügt. Für eine optimale Ausbeute an Dichlorthiadiazol wird es jedoch vorgezogen, dass das Reaktionsgemisch mit Chlor gesättigt ist, was zweckmässig so verwirklicht wird, dass Chlor dem Reaktionsgemisch auf einer frühen Stufe des Verfahrens beigemengt wird, d. h. während oder unmittelbar nach der Beigabe des Aminoessigsäurenitrils zum Schwefeldichlorid.
Das so gebildete 3,4 Dichlor-1,2,5-thiadiazol hat einen verhältnismässig niedrigen Siedepunkt (85 C/85 mm Hg) und wird zweckmässig durch Destillation gereinigt. Nach Beigabe von Wasser zur Reaktionsmasse kann es durch Dampfdestillation leicht aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Es kann dann durch Destillation wieder gereinigt werden. Es versteht sich, dass 3,4 Dibrom-1,2,5-thiadiazol unter den obigen Bedingungen gebildet wird, wenn die Chlorverbindungen durch Schwefeldibromid und Brom ersetzt werden.
Wie bekannt, enthalten Schwefeldichloridpräparate gewöhnlich sowohl Chlor als auch Schwefelmonochlorid, da diese drei Produkte im Gleichgewicht sind. Aus diesem Grund führt die Umsetzung von Aminoessig säurenitril mit einem Schwefeldichloridpräparat gemäss dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren normalerweise zu einem Gemisch von 3,4-Dichlor1,2,5-thiadiazol und 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol. Die Entstehung der Dihalogenverbindung ist auf das Schwefeldichlorid und das Chlor und das Monohalogen auf das Schwefelmonochlorid zurückzuführen. Mit den handelsüblichen Schwefeldichloridprodukten können die beiden Thiadiazole in annähernd gleichen Mengen gebildet werden.
Dieses Verhältnis wird bis zu einem gewissen Mass durch die Wahl der Reaktionsbedingungen beeinflusst, da die Bildung von Monochlorthiadiazol bei niedrigeren Reaktionstemperaturen und mässigen Überschüssen von Schwefeldichlorid begünstigt wird. Eine Sättigung der Reaktion mit Chlor begünstigt im allgemeinen die Bildung von 3,4-Dichlor1,2,5-thiadiazoi. Schwefelmonochlorid kann man im wesentlichen frei von Schwefeldichlorid erhalten, und bei Verwendung eines solchen Produktes bei der Reaktion mit Aminoessigsäurenitril ist das erzielte Produkt im wesentlichen vollständig 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol.
Wenn sowohl Mono- als auch Dichloridthiadiazol im selben Reaktionsgemisch gebildet werden, können sie durch eine sorgfältige fraktionierte Destillation getrennt werden.
Folgende Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen und dürfen in keiner Weise als eine Einschränkung aufgefasst werden.
Beispiel 1 3,4-Dichlor-1 ,2,5-thiadiazol
Chlorgas wird 15 Minuten in ein Gemisch von 190 ml Schwefeldichlorid und 450 ml Dimethylformamid bei 0 C geleitet. Diese Beigabe von Chlorgas wird fortgesetzt, während 154 g Aminoessigsäurenitrilbisulfat in einem Zeitraum von 30 Minuten beigemengt werden. Das erzielte Gemisch wird dann 30 Minuten bei 0-5 C gerührt, auf Raumtemperatur erhitzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Beigabe von Chlor wird fortgesetzt, bis das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gewesen ist.
Das Reaktionsgemisch wird dann in 450ml Eiswasser gegossen und das erzielte Gemisch bei Atmosphärendruck destilliert, bis die Dampftemperatur 1070 C erreicht. Das Destillat, das aus Wasser und 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol besteht, wird mit 100 ml und dann mit 30 ml Petroläther extrahiert. Die Petrolätherextrakte werden kombiniert, 2 X mit je 30 mol Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird dann destilliert, wobei das organische Lösungsmittel im Bereich von 30 bis 60 C destilliert. 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol destilliert bei 101-i020 C (122 mm Hg). Das so gebildete Produkt ist im wesentlichen rein.
Bei Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von Bromgas anstelle von Chlorgas und einer äquimolaren Menge Schwefeldibromid anstelle des Schwefeldichlorids wird 3,4-Dibrom-1,2,5-thiadiazol gebildet.
Beispiel 2
3-Chlor-1 ,2,5-thiadiazol 3,4-Dichlor-1 ,2,5-thiadiazol
15,4 g (0,1 Mol) Aminoessigsäurenitrilbisulfat werden in einem Zeitraum von 20 Minuten in eine Lösung von 19,2 ml (0,3 Mol) handelsüblichem Schwefeldichlorid in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Während der Beigabe des Nitrils wird die Temperatur auf 15-20 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, worauf es in 400 ml Wasser gegossen wird. Das erzielte Gemisch wird 3 X mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann destilliert. Die bei 87-970 C (20 mm Hg) siedende 13,0 g wiegende Fraktion wird gesammelt und durch Dampfphasenchromatographie geprüft.
Sie enthält 26 O/o 3-Chlor-1,2, 5-thiadiazol und 25 O/o 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol.
Beispiel 3
3-Chlor-1,2,5-thiadiazol
3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol
Ein Gemisch von 15,4 g (0,01 Mol) Aminoessig säurenitrilbisulfat, 6,4 ml (0,1 Mol) Schwefeldichlorid und 50 ml Tetrahydrofuran wird in einem versiegelten Röhrchen 3 Stunden auf 100" C erhitzt. Dann wird das Gemisch aus dem Röhrchen herausgenommen und mit ultraviolettem Licht untersucht. Es enthält ein Gemisch von 3-Chlor- und 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol.
Eine Dampfphasenchromatographie des ganzen Gemisches zeigt, dass die beiden Verbindungen in im wesentlichen gleichen Mengen vorliegen.
Process for the preparation of 3,4-dihalo-1,2,5-thiadiazoles
The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihalogen1,2,5-thiadiazoles of the formula:
EMI1.1
wherein X is chlorine or bromine, from readily available aminonitrile and sulfur halides. This method according to the invention is characterized in that aminoacetic acid nitrile H2N. CH2. CN or an acid addition salt thereof is reacted with a mixture of SX2 and X2.
For example, 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole is obtained if aminoacetic acid nitrile or an acid addition salt thereof, sulfur dichloride and chlorine are generally reacted in a suitable reaction medium.
Theoretically, one mole of sulfur dichloride and one mole of chlorine is required per mole of aminoacetic acid nitrile.
If desired, the reactants can be used in equimolar amounts, but it is preferred to use an excess of both chlorine and sulfur dichloride as this results in higher yields of dichlorothiadiazole.
The use of approx.
1.25 to 5 moles of sulfur dichloride per mole of aminoacetic acid nitrile and of at least an equal excess of chlorine.
The aminoacetic acid nitrile starting material is conveniently obtained in the form of an acidic addition salt, such as. B. the bisulfate, sulfate, hydrochloride or hydrobromide, and is used as such a salt directly in the process, instead of first converting it to the free base. The type of acidic addition salt is not essential, since the acid does not take part in the actual conversion.
As indicated above, the reaction is generally carried out in a solvent medium.
A dialkylalkanoamide, e.g. B. dimethylacetamide or dimethylformamide, is the preferred solvent medium, but other solvents such as. B. tetrahydrofuran can be used. The duration and temperature conditions of the reaction are not particularly critical and are interdependent, as might be expected. The preferred reaction time decreases with increasing reaction temperature.
The reaction of Aminoessigsäurenitrils with sulfur dichloride and chlorine is exothermic, and in solvent media, where it happens quickly, such. B. dimethylformamide, it is desirable to keep them in the cold, i.e. H. between about -10 and 15 C, to avoid any undesirable side reactions or to limit them to a minimum.
However, higher temperatures up to about 75 "C can be used provided that the reaction rate is controlled.
It has been found that, in order to achieve the best results in accordance with the above-mentioned process according to the invention, it is advantageous to adhere to an order in which the reactants are mixed. Much higher yields of the desired product can be achieved and the formation of tar and undesirable by-products can be minimized if the aminoacetic acid nitrile is added to a mixture of sulfur dihalide and halogen and reaction solvent, instead of conversely sulfur dihalide and halogen being added to the nitrile. This adherence to the above sequence when starting the reaction forms a preferred method for carrying out the thiadiazole synthesis according to the invention.
It should be noted that a mixture of chlorine and sulfur dichloride is necessary for the production of 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole. The commercially available sulfur dichloride products contain substantial amounts of free chlorine, which is sufficient for the formation of 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole without the addition of additional chlorine. For an optimal yield of dichlorothiadiazole, however, it is preferred that the reaction mixture is saturated with chlorine, which is conveniently accomplished by adding chlorine to the reaction mixture at an early stage of the process, i.e. adding chlorine to the reaction mixture. H. during or immediately after the addition of the aminoacetic acid nitrile to the sulfur dichloride.
The 3,4 dichloro-1,2,5-thiadiazole thus formed has a relatively low boiling point (85 ° C./85 mm Hg) and is conveniently purified by distillation. After adding water to the reaction mass, it can easily be obtained from the reaction mixture by steam distillation. It can then be purified again by distillation. It is understood that 3,4-dibromo-1,2,5-thiadiazole is formed under the above conditions when the chlorine compounds are replaced by sulfur dibromide and bromine.
As is known, sulfur dichloride preparations usually contain both chlorine and sulfur monochloride since these three products are in equilibrium. For this reason, the reaction of aminoacetic acid nitrile with a sulfur dichloride preparation according to the present inventive method normally leads to a mixture of 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole and 3-chloro-1,2,5-thiadiazole. The formation of the dihalogen compound is due to the sulfur dichloride and the chlorine and the monohalogen to the sulfur monochloride. The two thiadiazoles can be formed in approximately equal amounts with the commercially available sulfur dichloride products.
This ratio is influenced to a certain extent by the choice of reaction conditions, since the formation of monochlorothiadiazole is favored at lower reaction temperatures and moderate excesses of sulfur dichloride. Saturation of the reaction with chlorine generally favors the formation of 3,4-dichloro1,2,5-thiadiazoi. Sulfur monochloride can be obtained essentially free of sulfur dichloride, and when such a product is used in the reaction with aminoacetic acid nitrile, the product obtained is essentially entirely 3-chloro-1,2,5-thiadiazole.
If both mono- and dichlorothiadiazole are formed in the same reaction mixture, they can be separated by careful fractional distillation.
The following examples are intended to illustrate the invention and are in no way to be taken as limiting.
Example 1 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole
Chlorine gas is passed into a mixture of 190 ml of sulfur dichloride and 450 ml of dimethylformamide at 0 C for 15 minutes. This addition of chlorine gas is continued while 154 g of aminoacetic acid nitrile bisulfate are added over a period of 30 minutes. The resulting mixture is then stirred for 30 minutes at 0-5 C, heated to room temperature and stirred for 5 hours at room temperature. The addition of chlorine is continued until the reaction mixture has been at room temperature for one hour.
The reaction mixture is then poured into 450 ml of ice water and the resulting mixture is distilled at atmospheric pressure until the vapor temperature reaches 1070 C. The distillate, which consists of water and 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole, is extracted with 100 ml and then with 30 ml of petroleum ether. The petroleum ether extracts are combined, washed twice with 30 mol of water each time and dried over magnesium sulfate. The ethereal solution is then distilled, the organic solvent distilling in the range from 30 to 60.degree. 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole distilled at 101-1020 ° C. (122 mm Hg). The product so formed is essentially pure.
When the above procedure is repeated using bromine gas in place of chlorine gas and an equimolar amount of sulfur dibromide in place of sulfur dichloride, 3,4-dibromo-1,2,5-thiadiazole is formed.
Example 2
3-chloro-1, 2,5-thiadiazole, 3,4-dichloro-1, 2,5-thiadiazole
15.4 g (0.1 mol) of aminoacetic acid nitrile bisulfate are added to a solution of 19.2 ml (0.3 mol) of commercially available sulfur dichloride in 50 ml of dimethylformamide over a period of 20 minutes. The temperature is kept at 15-20 ° C. while the nitrile is added. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at this temperature, after which it is poured into 400 ml of water. The mixture obtained is extracted 3 times with 150 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts are combined, dried over magnesium sulfate and then distilled. The 13.0 g fraction, boiling at 87-970 ° C. (20 mm Hg), is collected and checked by vapor phase chromatography.
It contains 26 o / o 3-chloro-1,2,5-thiadiazole and 25 o / o 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole.
Example 3
3-chloro-1,2,5-thiadiazole
3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole
A mixture of 15.4 g (0.01 mol) of aminoacetic acid nitrile bisulfate, 6.4 ml (0.1 mol) of sulfur dichloride and 50 ml of tetrahydrofuran is heated in a sealed tube to 100 ° C. for 3 hours. The mixture is then extracted from the The tube removed and examined with ultraviolet light contains a mixture of 3-chloro- and 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole.
Vapor phase chromatography of the entire mixture shows that the two compounds are present in essentially equal amounts.