Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro-l-pyridyl-isochinolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro-l-pyri- dyl-isochinolinen der Formel I im Gemisch
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worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Iso chinolinring verknüpft ist, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Ausserdem betrifft die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäss hergestellten Gemisches zur Herstellung von Dihydro- 1 -pyridyl- -isochinolinen.
In dieser Formel bedeuten:
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man ein 3,4-Dihydroisochinolin der Formel II
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mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
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in der Z, welches sich in 3- oder 4-Stellung befindet, ein
Lithiumatom oder den Rest MgHal (Hal = ein Halogen atom) bedeutet, umsetzt. Für die Umsetzung besonders geeignet ist das 3- oder 4-Pyridyllithium.
Die Umsetzung wird zweckmässig in geeigneten in differenten Lösungsmitteln wie Äther, Kohlenwasser stoffen oder Gemischen davon, gegebenenfalls unter
Inertgas und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -800 und +5() C durchgeführt. Es ist dabei zweckmässig, mit einem Überschuss an metallorganischer Verbindung, der 0,1- 2 Mol beträgt, zu arbeiten. Das Reaktionsgemisch wird nach für metallorganische Verbindungen üblichen Methoden aufgearbeitet.
Bei obiger Umsetzung entsteht ein Gemisch aus den entsprechenden Dihydro- und Tetrahydro- 1 -pyridyl-iso- chinolinen der Formel I. Dieses Gemisch kann z.B. durch fraktionierte Destillation, mittels chromatographischer Methoden oder durch fraktionierte Kristallisation der freien Basen oder der entsprechenden Salze aufgetrennt werden. Für die Salzbildung eignen sich hierbei anorganische Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren oder organische Säuren wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure.
Unterwirft man das Reaktionsgemisch während oder nach der Aufarbeitung einer Hydrierung, so erhält man einheitliche Tetrahydro- 1 -pyridyl-isochinoline der Formel I, andererseits kann aber auch das erhaltene Reaktionsgemisch durch Dehydrierung in einheitliche Dihydro-l-pyridyl-isochinoline der Formel I überführt werden. Dadurch lässt sich die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt erhöhen und dessen Reinigung vereinfachen.
Die Reduktion des Gemisches zu den Tetrahydroverbindungen lässt sich beispielsweise mit katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff oder mittels komplexer Metallhydride durchführen.
Die Hydrierung mittels Wasserstoffes wird in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators durchgeführt.
Als Katalysatoren kommen beispielsweise in Betracht: Platinoxid, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Kupferchromoxid. Man arbeitet dabei je nach Massgabe des eingesetzten Katalysators bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck. So hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei der Verwendung von Kupferchromoxid oder von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100 bis 1300C und Drücken von etwa 100 Atmosphären zu arbeiten.
Als komplexe Hydride kommen beispielsweise Li thiumaluminiumhydnd, Lithiumborhydrid, bevorzugt aber Natriumborhydrid in Betracht, wobei man in einem jeweils geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol und dergleichen arbeitet.
Für Reduktionen mit naszierendem Wasserstoff eignen sich besonders Zinn, Zink oder Zinkamalgam in Gegenwart von verdünnten oder konzentrierten Säuren.
Als Dehydrierungsmittel für die Umwandlung des Gemisches zu den Dihydroverbindungen kommen Oxydationsmittel wie beispielsweise Jod, Quecksilber-(II)-acetat, gegebenenfalls zusammen mit einem Salz der Äthylen- diamintetraessigsäure, N-Bromsuccinimid, Alkalibichromate, Chrom-VI-oxid, Braunstein, Nitrobenzol, Kaliumferricyanid und Salpetersäure in Betracht, es können aber auch Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle oder Raney-Nickel verwendet werden.
Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 2500C durchgeführt werden, wobei sich die Wahl der Reaktionstemperatur nach dem verwendeten Dehydrierungsmittel richtet. So genügt bei der Verwendung von N-Bromsuccinimid bereits Raumtemperatur, um gute Ausbeuten zu erhalten, bei Verwendung von Jod, Quecksilberacetat oder Alkalibichromaten wird die Umsetzung zweckmässig am siedenden Wasserbad durchgeführt, während die Dehydrierung mit Hilfe von Nitrobenzol vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 150-2000C durchgeführt wird. Ebenso erfolgt die Dehydrierung mittels Dehydrierungskatalysatoren vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 150 und 200-e.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, dessen Wahl sich ebenfalls nach der benötigten Reaktionstemperatur richtet. Sind Temperaturen über 1500C erforderlich, kann beispielsweise Naphthalin als Lösungsmittel dienen, bei niederen Temperaturen können beispielsweise Äthanol, Eisessig, Benzol und dergleichen verwendet werden. Mit Braunstein wird zweckmässig in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel in Benzol, Toluol oder Xylol durch Kochen bei Rückflusstemperatur unter Ausschleusung des Wassers dehydriert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3,4-Dihydro-isochinoline der allgemeinen Formel II werden durch Cyclisierung von N-Formyl-j3-phenyl-äthylaminen der Formel IV
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mit Hilfe von Kondensationsmitteln, so z.B. mit Hilfe der Polyphosphorsäure, erhalten. Verbindungen der Formel IV lassen sich gemäss J. Ritter et al. J. Am. Chem.
Soc. 70, 4048 (1948) herstellen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, sie besitzen jedoch selbst auch wertvolle pharmakologische Wirkungen: sie wirken zum Teil spasmolytisch und analgetisch, ausserdem besitzen sie gute antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 3,3-Dimethyl-l -(4-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin
Zu einer Lösung von n-Butyllithium (hergestellt aus 1,4 g Lithium und 9,3 g n-Butylchlorid in 100 ml absolutem Äther) werden bei etwa - 400C etwa 15,8 rohes 4-Brompyridin (etwa 90%ig), in 150 ml trockenem Äther gelöst, eingetropft. Man rührt noch 20 Minuten bei - 400C nach, kühlt dann auf - 750C und tropft langsam eine Lösung von 7,95 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Nach zweitägigem Stehen im langsam auftauenden Kältebad erwärmt man noch 81/2 Stunden unter Rückfluss und zersetzt nach Abkühlen im Eisbad mit 200 ml Eiswasser.
Man trennt die Ätherphase ab, trocknet und engt ein.
Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei aus den Fraktionen Kpo,ol o,oo 108 - 1500C, durch Umkristallisieren aus Ligroin und Essigester 1,3 g des oben genannten Dihydroisochinolins vom F = 1670C isoliert werden.
Beispiel 2
3,3-Dimethyl-1-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetraky,droisochinolin
Zu einer Lösung von n-Butyllithium in 90 ml absolutem Äther (hergestellt aus 1,4 g Lithium und 9,3 g n Butylchlorid) werden bei - 450C unter Rühren 15,8 g 3-Brompyridin, gelöst in 50 ml absolutem Äther, eingetropft. Anschliessend rührt man eine Stunde bei - 400C und gibt dann langsam eine Lösung von 7,95 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin [Kp12 1 020C, erhalten durch Cyclisation von N-Formyl- 1 -phenyl-2-methyl-2- -propylamin (Kpo,3 1 150C, F = 630C) mittels Polyphosphorsäure] in 70 ml absolutem Äther zu.
Nach Stehen über Nacht im Kühlbad wird erwärmt, 21/2 Stunden un ter Rückfluss gekocht, in Eis gekühlt und das Gemisch mit 200 ml Eiswasser zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, zusammen mit dem Ätherextrakt der wässrigen Schicht getrocknet und eingeengt. Man fraktioniert den Rückstand, löst die Fraktion vom Kpo lo: l34-1600C in 70 ml Methanol und setzt mit einer Lösung von 1,9 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser um. Nach dem Ansäuern wird im Vakuum zur Trockne gebracht, aus dem Rückstand wird die Base mit Natronlauge freigesetzt und ausgeäthert. Durch Destillation des organischen Extraktes wird die Fraktion vom Kr0,025: 113-1150C isoliert; man erhält nach Umkristallisieren aus Ligroin 1,6 g des oben genannten Tetrahydroisochinolins vom Schmelzpunkt 96-980C.
Beispiel 3 3,3-Dirnethyl-1 -(3-yrid vl)-3 ,4 -d ihyd roisochino11;l
Eine Lösung von n-Butyllithium (aus 1,05 g Lithium, 7,0 g n-Butylchlorid und 100 ml absolutem Äther hergestellt) wird unter Stickstoff bei - 400C mit 12 g 3-Brompyridin in 50 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach zwei Stunden tropft man bei - 400C eine Lösung von 7,95 g 3,3 -Dimethyt-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml absolutem Äther zu, lässt über Nacht auftauen und kocht abschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei dem vorhergehenden Beispiel. Man erhält durch fraktionierte Destillation 4,1 g Reaktionsprodukt (Kpn 07: 110 - 1420C), das mit 4 g Raney-Nickel in 20 g Naphthalin 10 Stunden auf 190-2000C erhitzt wird.
Nach dem Erkalten löst man in Chloroform, filtriert vom Katalysator ab, nimmt den Rückstand nach dem Eindampfen der Lösung in Äther auf und extrahiert mehrfach mit verdünnter Salzsäure. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das aus der organischen Phase erhaltene Produkt wird im Feinvakuum destilliert (apo05: 115-1180C). Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin erhält man 1,8 g des oben formulierten Dihydroisochinolins vom Schmelzpunkt 940C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 2200C (Zersetzung).
Beispiel 4
3,3-Dimethyl-1-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochimlin
Bei etwa 300C werden 9 g Magnesiumspäne mit 42,3 g Äthylenbromid und 23,7 g 3-Brom-pyridin in 300 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach weiterem zweistündigem Kochen tropft man zum Reaktionsgemisch bei etwa 200 C eine Lösung von 8 g 3,3-Dimethyl-3,4-di- hydro-isochinolin (Kpla 1020C) in 100 ml absolutem Äther und kocht anschliessend zwei Stunden unter Rückfluss. Man lässt abkühlen, zersetzt anschliessend bei 0 C mit 250 ml Sn-Salzsäure und extrahiert die abgetrennte organische Phase mit 2n-Salzsäure. Die wässrigen Lö sungen werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und ausgeäthert.
Man destilliert den organischen Trockenextrakt im Feinvakuum, nimmt die Fraktionen vom Siedepunkt
96-1300C (0,07 Torr) in 75 ml Äthanol auf und setzt sie mit einer Lösung von 2,0 g Natriumborhydrid in
150 ml Äthanol um. Nach dem Ansäuern wird eingeengt und der Trockenrückstand mit Natronlauge versetzt; die freie Base wird ausgeäthert und nach dem Eindampfen der Ätherlösung im Feinvakuum destilliert (Kp0'07 123-1260C). Man kristallisiert aus Ligroin um und erhält 1,3 g des oben formulierten Tetrahydroisochinolins vom Schmelzpunkt 980C.
Beispiel 5
3,3-Dimethyl -1 -(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Eine Lösung von n-Butyl-lithium (aus 1,05 g Lithium und 7,0 g n-Butylchlorid in 50 ml absolutem Äther hergestellt) wird bei - 400C unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt und langsam mit 12 g frisch destilliertem 3-Brom -pyridin in 50 ml absolutem Äther versetzt. Man rührt 2 Stunden bei -450C und tropft dann innerhalb einer Stunde bei gleicher Temperatur eine Lösung von 7,95 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei - 400C gerührt, über Nacht auf - 70 bis - 800C gekühlt und weitere 3 Stunden bei ca. - 150C gehalten.
Man zerlegt vorsichtig mit 200 ml Eiswasser, trennt die Schichten und extrahiert den wässrigen Anteil mehrfach mit Äther. Die Ätherphasen werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Fraktionen Kp0'0 110 - l400C (4,1 g) werden in 80 ml 2n-Schwefelsäure gelöst und unter Rühren bei 15-20 C portionsweise mit 10 g Zinkstaub umgesetzt. Man rührt weitere 7 Std. bei Raumtemperatur, filtriert vom Zinkschlamm ab, macht ammoniakalisch und schüttelt mehrfach mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und über eine Säule mit 100 g Kieselgel (Merck) chromatographiert; die mit Essigester und Aceton eluierten Fraktionen werden aus Petroläther umkristallisiert.
Dabei werden 1,35 g des oben formulierten Tetrahydro-isochinolins vom Schmelzpunkt 97 - 980C erhalten.
Beispiel 6
3- thyl-3-methyl-1-(3-pyrdyl)-3,4-dihydro-isochinolin
Aus 1,4 g Lithium, 9,3 g n-Butylchlorid und 15,8 g 3-Brompyridin in 150 ml absolutem Äther wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode eine Lösung von 3-Pyridyl-lithium hergestellt. Dazu tropft man bei -400C eine Lösung von 8,65 g 3-Äthyl-3-methyl-3,4 -dihydro-isochinolin (dargestellt durch Kondensation von N-Methylen- 1 -phenyl-2-methyl-butylamin-(2) mit Polyphosphorsäure zu 3-Äthyl-3-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin [Kp! 127 - 1290C], das mittels Chrom-(VI) -oxid in Essigsäure dehydriert wird) in 80 ml absolutem Äther langsam ein, lässt über Nacht im Kühlbad stehen und erwärmt 2 Stunden zum Rückfluss. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei ca. OOC mit Eiswasser zersetzt.
Die organische Phase wird zusammen mit den Ätherextrakten des wässrigen Anteils getrocknet und eingeengt. Man destilliert das erhaltene Produkt, nimmt die Fraktion Kr0,03 116-1400C in 40 ml Eisessig auf, tropft dazu bei Raumtemperatur eine Lösung von 5 g Chrom -(VI)-oxid in 10 ml Wasser und 90 ml Eisessig und lässt über Nacht stehen. Nach zweistündigem Erwärmen auf 70 - 800C wird auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und ausgeäthert.
Man trocknet die Ätherlösung, engt ein, destilliert das verbleibende öl im Feinvakuum und erhält 2,1 g des oben genannten 3,4-Dihydro-isochinolins als schwach gelbliches öl vom Siedepunkt 127 - 1290C (0,03 Torr).
Beispiel 7 3,3 -Dinzetkvl-1-(4-pyndyl)-3,4-dlliydroisochinolin
Man tropft zu einer Lösung von n-Butyllithium in
180 ml absolutem Äther (hergestellt aus 2,8 g Lithium und 18,6 g n-Butylchlorid) bei ca. -400C 31,6 g in 250 ml trockenem Äther gelöstes 4-Brompyridin. Dann rührt man noch 20 Minuten bei - 400C nach, kühlt auf - 750C und tropft langsam eine Lösung von 15,9 g 3,3 -Dimethyl-3,4-dihydroisochinolin in 150 ml absolutem Äther zu. Nach zweitägigem Stehen im langsam auftauenden Kältebad erwärmt man noch 5 Stunden unter Rückfluss und zersetzt nach Abkühlen im Eisbad mit Eiswasser. Man trennt die Ätherphase ab, trocknet und engt ein. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Die im Bereich von 112 bis 1380C 0,025 Torr) siedenden Anteile nimmt man in 100 ml Eisessig auf und tropft dazu bei Labortemperatur eine Lösung von 8 g Chromsäureanhydrid in 200 ml Eisessig und 40 ml Wasser. Nach mehrstündigem Rühren bleibt das Gemisch insgesamt 20 Stunden stehen und wird anschliessend eine Stunde auf 800C erwärmt. Man giesst auf Eis, stellt mit Ammoniak stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Rückstand des organischen Extrakts wird aus Ligroin umkristallisiert; man erhält 4,9 g des oben formulierten Dihydro-isochinolins vom Schmelzpunkt 169-1700C.
Beispiel 8 3,3-Dimethyl-1 -(3-pyridyl)-3,4-dikvdrn-isochinolln
Eine Lösung von n-Butyllithium (aus 1,4 g Lithiumschnitzeln, 9,3 g n-Butylchlorid und 50 ml absolutem Äther hergestellt) wird bei - 450C unter Stickstoff mit 15,8 g 3-Brom-pyridin in 50 ml absolutem Äther umgesetzt. Nach 21; Stunden kühlt man auf - 750C und tropft unter Rühren eine Lösung von 8,0 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 100 ml absolutem Äther zu. Man lässt über Nacht auftauen, kocht dann acht Stunden am Rückfluss und arbeitet wie beim ersten Beispiel auf. Die Destillation im Feinvakuum ergibt 6,8 g Reaktionsprodukt (Kpo,l2 143 - 160OC), das in 150 ml Benzol aufgenommen wird.
Zu dieser Lösung gibt man 16,0 g frisch gefälltes und anschliessend bei 1250C im Wasserstrahlvakuum getrocknetes Mangan- IV- oxid und kocht sechs Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider. Man filtriert den anorganischen Anteil ab, wäscht mit Benzol nach und engt die Filtrate im Vakuum ein.
Durch fraktionierte Destillation erhält man aus dem verbleibenden öl 2,7 g der oben formulierten Verbindung (Kpwj ao 111 - 1 140C), die nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 93 - 940C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids liegt bei 2200C (Zersetzung).
Beispiel 9 3,3-Dirnethyl-1 -(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Zu einer Lösung von n-Butyllithium (hergestellt aus 2,8 g Lithium, 18,6 g n-Butylchlorid und 150 ml absolutem Äther) tropft man bei - 400C unter Rühren 31,6 g 4-Brompyridin, gelöst in 250 ml trockenem Äther. Nach einer Stunde wird auf - 750C gekühlt; man gibt langsam 15,9 g 3,3-Dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin in 150 ml absolutem Äther zu, lässt über Nacht auftauen, erwärmt 5 Stunden unter Rückfluss und zersetzt dann mit Eiswasser bei etwa 0 - +5 C. Der wässrige Anteil wird mehrfach ausgeäthert, die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingeengt.
Man fraktioniert den verbleibenden Rückstand im Feinvakuum, nimmt die im Bereich von 1100 bis 1450C (0,02 Torr) destillierenden Anteile in 100 ml Methanol auf und hydriert nach Zusatz von 5 g Raney-Nickel im Schüttelautoklaven bei 700C und 100 Atmosphären. Nach erneuter Destillation im Vakuum (Kpo nl 125.1270C) kristallisiert man aus Petroläther um und erhält 4,2 g 3,3-Dimethyl-1-(4-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 96970C. Das Hydrogenmaleinat der Verbindung schmilzt bei 1820C (Zersetzung).
Beispiel 10
3-Äthyl-3-metkvl-1-(3-pytidyll-1 ,2,3,4-tetrahydro- -isochinolin
Eine Lösung von 3-Pyridyllithium, nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode dargestellt aus 1,4 g Lithium, 9,3 g n-Butylchlorid und 15,8 g 3-Brompyridin in 150 ml absolutem Äther, wird bei - 400C tropfenweise mit 8,7 g 3 -Äthyl-3 -methyl-3,4-dihydro-isochinolin (Kpl3 119 - l200C) in 80 ml absolutem Äther versetzt. Man lässt über Nacht im auftauenden Kühlbad stehen und erwärmt dann zwei Stunden zum Rückfluss. Das Gemisch zerlegt man bei etwa OOC mit Eiswasser. Der wässrige Anteil wird mehrfach ausgeäthert; die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingeengt.
Die bei der Destillation des organischen Rückstands erhaltene Fraktion vom Siedepunkt ab 1240C (0,045 Torr) wird in 150 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Zu dieser Lösung gibt man bei etwa OOC in kleinen Portionen 6,0 g Lithiumborhydrid. Nach 4stündigem Rühren zwischen OOC und + 50C lässt man über Nacht bei Labortemperatur stehen, gibt 60 ml ln-Salzsäure zu und kocht 30 Minuten unter Rückfluss. Man engt auf etwa 1/4 ein, stellt alkalisch und schüttelt mehrfach mit Methylenchlorid aus. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft; die zurückbleibende Flüssigkeit wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält 2,6 g der oben formulierten Verbindung als farbloses öl vom Siedepunkt 150-1530C (0,07 Torr).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydro- 1 -pyridyl-isochinolinen der Formel I
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worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring verknüpft ist und in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und X und Y Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, im
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Process for the preparation of new dihydro- and tetrahydro-l-pyridyl-isoquinolines
The present invention relates to a process for the preparation of new dihydro- and tetrahydro-1-pyridyl-isoquinolines of the formula I in a mixture
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in which the pyridine radical is linked in the 3- or 4-position to the isoquinoline ring, as well as of their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. The invention also relates to the use of the mixture prepared according to the invention for the preparation of dihydro-1-pyridyl-isoquinolines.
In this formula:
R1 and R2, which can be identical or different, are alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms, R5 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and X and Y are hydrogen atoms or together are a double bond.
The compounds of the formula I are obtained by adding a 3,4-dihydroisoquinoline of the formula II
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with an organometallic compound of the formula III
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in the Z, which is in the 3 or 4 position
Lithium atom or the remainder MgHal (Hal = a halogen atom) means, converts. 3- or 4-pyridyllithium is particularly suitable for the reaction.
The reaction is expediently in suitable in different solvents such as ethers, hydrocarbons or mixtures thereof, optionally under
Inert gas and preferably carried out at temperatures between -800 and +5 () C. It is advisable to work with an excess of organometallic compound of 0.1-2 mol. The reaction mixture is worked up by methods customary for organometallic compounds.
In the above reaction, a mixture of the corresponding dihydro- and tetrahydro-1-pyridyl-isoquinolines of the formula I. This mixture can e.g. be separated by fractional distillation, by means of chromatographic methods or by fractional crystallization of the free bases or the corresponding salts. Inorganic acids such as e.g. Hydrohalic acids or organic acids such as e.g. Acetic acid, oxalic acid, maleic acid.
If the reaction mixture is subjected to a hydrogenation during or after the work-up, uniform tetrahydro-1-pyridyl-isoquinolines of the formula I are obtained; on the other hand, the reaction mixture obtained can also be converted into uniform dihydro-1-pyridyl-isoquinolines of the formula I by dehydrogenation . This increases the yield of the desired end product and simplifies its purification.
The reduction of the mixture to the tetrahydro compounds can be carried out, for example, with catalytically excited or nascent hydrogen or by means of complex metal hydrides.
The hydrogenation by means of hydrogen is carried out in the presence of a suitable metal catalyst.
Possible catalysts are, for example: platinum oxide, palladium on carbon, Raney nickel, copper chromium oxide. Depending on the catalyst used, the process is carried out at room temperature and at slightly elevated pressure or at elevated temperature and elevated pressure. It has proven advantageous, when using copper chromium oxide or Raney nickel, to work at temperatures of 100 to 130 ° C. and pressures of about 100 atmospheres.
Suitable complex hydrides are, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, but preferably sodium borohydride, using a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and the like.
Tin, zinc or zinc amalgam in the presence of dilute or concentrated acids are particularly suitable for reductions with nascent hydrogen.
Oxidants such as iodine, mercury (II) acetate, optionally together with a salt of ethylene diamine tetraacetic acid, N-bromosuccinimide, alkali bichromates, chromium VI oxide, manganese dioxide, nitrobenzene, are used as dehydrating agents for the conversion of the mixture to the dihydro compounds. Potassium ferricyanide and nitric acid can be used, but dehydrogenation catalysts such as palladium on carbon, platinum on carbon or Raney nickel can also be used.
The reaction can be carried out in a temperature range from room temperature to about 2500 ° C., the choice of reaction temperature being guided by the dehydrogenating agent used. When using N-bromosuccinimide, room temperature is already sufficient to obtain good yields; when using iodine, mercury acetate or alkali dichromates, the reaction is conveniently carried out in a boiling water bath, while the dehydrogenation with the aid of nitrobenzene is advantageously carried out at temperatures between 150-2000C becomes. Likewise, the dehydrogenation by means of dehydrogenation catalysts is preferably carried out at temperatures between 150 and 200-e.
The reaction takes place, if appropriate, in the presence of an inert solvent, the choice of which likewise depends on the reaction temperature required. If temperatures above 150 ° C. are required, naphthalene, for example, can serve as the solvent; at lower temperatures, for example, ethanol, glacial acetic acid, benzene and the like can be used. Manganese dioxide is expediently dehydrated in inert solvents such as, for example, benzene, toluene or xylene, by boiling at the reflux temperature while removing the water.
The 3,4-dihydro-isoquinolines of the general formula II used as starting materials are obtained by cyclization of N-formyl-j3-phenylethylamines of the formula IV
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with the aid of condensing agents, e.g. with the help of polyphosphoric acid. Compounds of the formula IV can be prepared according to J. Ritter et al. J. Am. Chem.
Soc. 70, 4048 (1948).
The compounds of the formula I obtainable according to the invention can serve as intermediates for the production of medicaments, but they themselves also have valuable pharmacological effects: some of them have a spasmolytic and analgesic effect, and they also have good anti-inflammatory and antipyretic properties.
The following examples serve to explain the invention in more detail.
Example 1 3,3-Dimethyl-1- (4-pyridyl) -3,4-dihydroisoquinoline
To a solution of n-butyllithium (made from 1.4 g of lithium and 9.3 g of n-butyl chloride in 100 ml of absolute ether), about 15.8 of crude 4-bromopyridine (about 90%), in 150 ml of dry ether dissolved, added dropwise. The mixture is stirred for a further 20 minutes at -40 ° C., then cooled to -750 ° C. and a solution of 7.95 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline in 100 ml of absolute ether is slowly added dropwise. After standing for two days in the slowly thawing cold bath, the mixture is refluxed for 81/2 hours and, after cooling in an ice bath, decomposed with 200 ml of ice water.
The ether phase is separated off, dried and concentrated.
The remaining residue is fractionated in vacuo, 1.3 g of the above-mentioned dihydroisoquinoline with a melting point of 1670C being isolated from the fractions Kpo, ol o, oo 108-1500C by recrystallization from ligroin and ethyl acetate.
Example 2
3,3-dimethyl-1- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetraky, droisoquinoline
To a solution of n-butyllithium in 90 ml of absolute ether (made from 1.4 g of lithium and 9.3 g of n butyl chloride), 15.8 g of 3-bromopyridine, dissolved in 50 ml of absolute ether, are added dropwise at −450 ° C. with stirring. The mixture is then stirred for one hour at -40 ° C. and a solution of 7.95 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline [boiling point 121020C, obtained by cyclization of N-formyl-1-phenyl-2-methyl, is then added slowly -2- -propylamine (Kpo, 3 1 150C, F = 630C) using polyphosphoric acid] in 70 ml of absolute ether.
After standing overnight in the cooling bath, the mixture is heated, refluxed for 21/2 hours, cooled in ice and the mixture is decomposed with 200 ml of ice water. The ether phase is separated off, dried together with the ether extract of the aqueous layer and concentrated. The residue is fractionated, the fraction from Kpo lo: 134-1600C is dissolved in 70 ml of methanol and reacted with a solution of 1.9 g of sodium borohydride in 50 ml of water. After acidification, the mixture is brought to dryness in vacuo, the base is liberated from the residue with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The fraction from Kr0.025: 113-1150C is isolated by distilling the organic extract; after recrystallization from ligroin, 1.6 g of the abovementioned tetrahydroisoquinoline with a melting point of 96-980C are obtained.
Example 3 3,3-Dimethyl-1 - (3-yride vl) -3, 4 -dihydroisochino11; l
A solution of n-butyllithium (made from 1.05 g of lithium, 7.0 g of n-butyl chloride and 100 ml of absolute ether) is reacted with 12 g of 3-bromopyridine in 50 ml of absolute ether under nitrogen at -400C. After two hours, a solution of 7.95 g of 3,3-dimethyte-3,4-dihydroisoquinoline in 100 ml of absolute ether is added dropwise at -400C, allowed to thaw overnight and then refluxed for 5 hours. The work-up is carried out as in the previous example. Fractional distillation gives 4.1 g of reaction product (bp 07: 110-1420C), which is heated to 190-2000C for 10 hours with 4 g of Raney nickel in 20 g of naphthalene.
After cooling, it is dissolved in chloroform, the catalyst is filtered off, the residue is taken up in ether after the solution has been evaporated and extracted several times with dilute hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The product obtained from the organic phase is distilled in a fine vacuum (apo05: 115-1180C). After recrystallization from ligroin, 1.8 g of the dihydroisoquinoline formulated above with a melting point of 940 ° C. are obtained. The dihydrochloride melts at 220 ° C. (decomposition).
Example 4
3,3-dimethyl-1- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isochimline
At about 300C, 9 g of magnesium shavings are reacted with 42.3 g of ethylene bromide and 23.7 g of 3-bromopyridine in 300 ml of absolute ether. After a further two hours of boiling, a solution of 8 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-isoquinoline (Kpla 1020C) in 100 ml of absolute ether is added dropwise to the reaction mixture at about 200 ° C. and then refluxed for two hours. It is allowed to cool, then decomposed at 0 C with 250 ml of Sn hydrochloric acid and the separated organic phase is extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous solutions are made alkaline with ammonia and extracted with ether.
The organic dry extract is distilled in a fine vacuum and the fractions are taken from the boiling point
96-1300C (0.07 Torr) in 75 ml of ethanol and sets them with a solution of 2.0 g of sodium borohydride in
150 ml of ethanol around. After acidification, the mixture is concentrated and sodium hydroxide solution is added to the dry residue; the free base is extracted with ether and, after evaporation of the ether solution, distilled in a fine vacuum (Kp0'07 123-1260C). It is recrystallized from ligroin and 1.3 g of the tetrahydroisoquinoline formulated above with a melting point of 980 ° C. is obtained.
Example 5
3,3-dimethyl -1 - (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
A solution of n-butyl-lithium (made from 1.05 g of lithium and 7.0 g of n-butyl chloride in 50 ml of absolute ether) is stirred at -400C with exclusion of moisture and slowly mixed with 12 g of freshly distilled 3-bromo-pyridine in 50 ml of absolute ether added. The mixture is stirred for 2 hours at -450 ° C. and then a solution of 7.95 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-isoquinoline in 100 ml of absolute ether is added dropwise at the same temperature over the course of one hour. The reaction mixture is stirred for 2 hours at −40 ° C., cooled to −70 to −80 ° C. overnight and kept at about −150 ° C. for a further 3 hours.
It is carefully dismantled with 200 ml of ice water, the layers are separated and the aqueous portion is extracted several times with ether. The ether phases are dried and concentrated and the residue is distilled. The fractions Kp0'0 110-1400C (4.1 g) are dissolved in 80 ml of 2N sulfuric acid and reacted in portions with 10 g of zinc dust at 15-20 ° C. while stirring. The mixture is stirred for a further 7 hours at room temperature, the zinc sludge is filtered off, made ammoniacal and shaken out several times with methylene chloride. The combined extracts are dried and concentrated in vacuo. The residue that remains is dissolved in a little benzene and chromatographed on a column with 100 g of silica gel (Merck); the fractions eluted with ethyl acetate and acetone are recrystallized from petroleum ether.
1.35 g of the tetrahydroisoquinoline formulated above with a melting point of 97-980C are obtained.
Example 6
3-ethyl-3-methyl-1- (3-pyrdyl) -3,4-dihydro-isoquinoline
From 1.4 g of lithium, 9.3 g of n-butyl chloride and 15.8 g of 3-bromopyridine in 150 ml of absolute ether, a solution of 3-pyridyl-lithium is prepared according to the method described in Example 2. A solution of 8.65 g of 3-ethyl-3-methyl-3,4-dihydro-isoquinoline (represented by the condensation of N-methylene-1-phenyl-2-methyl-butylamine- (2) with polyphosphoric acid to 3-ethyl-3-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline [bp! 127-1290C], which is dehydrated using chromium (VI) oxide in acetic acid) in 80 ml of absolute ether slowly, let stand overnight in the cooling bath and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is then decomposed with ice water at about OOC.
The organic phase is dried and concentrated together with the ether extracts of the aqueous component. The product obtained is distilled, the fraction Kr0.03 116-1400C is taken up in 40 ml of glacial acetic acid, a solution of 5 g of chromium (VI) oxide in 10 ml of water and 90 ml of glacial acetic acid is added dropwise at room temperature and the mixture is left to stand overnight . After two hours of warming to 70-80C, it is poured onto ice, made alkaline with concentrated ammonia and extracted with ether.
The ether solution is dried, concentrated, the remaining oil is distilled in a fine vacuum and 2.1 g of the above-mentioned 3,4-dihydro-isoquinoline are obtained as a pale yellowish oil with a boiling point of 127-1290C (0.03 torr).
Example 7 3,3 -Dinzetkvl-1- (4-pyndyl) -3,4-dlliydroisoquinoline
It is added dropwise to a solution of n-butyllithium in
180 ml of absolute ether (made from 2.8 g of lithium and 18.6 g of n-butyl chloride) at approx. -400 ° C. 31.6 g of 4-bromopyridine dissolved in 250 ml of dry ether. The mixture is then stirred for a further 20 minutes at -40 ° C., cooled to -750 ° C. and a solution of 15.9 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline in 150 ml of absolute ether is slowly added dropwise. After standing for two days in the slowly thawing cold bath, the mixture is heated under reflux for a further 5 hours and, after cooling in an ice bath, decomposed with ice water. The ether phase is separated off, dried and concentrated. The remaining residue is fractionated in vacuo.
The proportions boiling in the range from 112 to 1380 ° C. 0.025 torr) are taken up in 100 ml of glacial acetic acid and a solution of 8 g of chromic anhydride in 200 ml of glacial acetic acid and 40 ml of water is added dropwise at laboratory temperature. After stirring for several hours, the mixture remains standing for a total of 20 hours and is then heated to 80 ° C. for one hour. It is poured onto ice, made strongly alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The residue of the organic extract is recrystallized from ligroin; 4.9 g of the above-formulated dihydro-isoquinoline with a melting point of 169-1700 ° C. are obtained.
Example 8 3,3-Dimethyl-1 - (3-pyridyl) -3,4-dikvdrn-isoquinoln
A solution of n-butyllithium (made from 1.4 g of lithium chips, 9.3 g of n-butyl chloride and 50 ml of absolute ether) is reacted with 15.8 g of 3-bromopyridine in 50 ml of absolute ether at −450 ° C. under nitrogen . After 21; It is cooled to -750C for hours and a solution of 8.0 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-isoquinoline in 100 ml of absolute ether is added dropwise with stirring. Leave to thaw overnight, then reflux for eight hours and work up as in the first example. Distillation in a fine vacuum gives 6.8 g of reaction product (Kpo, 12 143-160OC), which is taken up in 150 ml of benzene.
16.0 g of freshly precipitated and then dried manganese IV oxide at 1250 ° C. in a water jet vacuum are added to this solution and refluxed for six hours on a water separator. The inorganic fraction is filtered off, washed with benzene and the filtrates are concentrated in vacuo.
Fractional distillation gives 2.7 g of the compound formulated above (Kpwj ao 111-1 140C) from the remaining oil, which melts at 93-940C after recrystallization from petroleum ether. The melting point of the dihydrochloride is 2200C (decomposition).
Example 9 3,3-Dimethyl-1 - (4-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
31.6 g of 4-bromopyridine, dissolved in 250 ml of dry ether, are added dropwise to a solution of n-butyllithium (prepared from 2.8 g of lithium, 18.6 g of n-butyl chloride and 150 ml of absolute ether) at -40 ° C. while stirring . After one hour it is cooled to -750C; 15.9 g of 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-isoquinoline in 150 ml of absolute ether are slowly added, left to thaw overnight, refluxed for 5 hours and then decomposed with ice water at about 0 - +5 C. The aqueous portion is extracted with ether several times, the combined ether phases are dried and concentrated.
The remaining residue is fractionated in a fine vacuum, the portions distilling in the range from 1100 to 1450 ° C. (0.02 torr) are taken up in 100 ml of methanol and, after addition of 5 g of Raney nickel, hydrogenated in a shaking autoclave at 70 ° C. and 100 atmospheres. After renewed distillation in vacuo (Kpo nl 125.1270C), the product is recrystallized from petroleum ether and 4.2 g of 3,3-dimethyl-1- (4-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 96970C are obtained . The hydrogen maleate of the compound melts at 1820C (decomposition).
Example 10
3-ethyl-3-metkvl-1- (3-pytidyll-1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline
A solution of 3-pyridyllithium, prepared according to the method described in Example 1 from 1.4 g of lithium, 9.3 g of n-butyl chloride and 15.8 g of 3-bromopyridine in 150 ml of absolute ether, is added dropwise at -400C with 8 , 7 g of 3-ethyl-3-methyl-3,4-dihydro-isoquinoline (Kpl3 119-1200C) are added to 80 ml of absolute ether. The mixture is left to stand in the thawing cooling bath overnight and then heated to reflux for two hours. The mixture is broken down at about OOC with ice water. The aqueous portion is extracted with ether several times; the combined ether phases are dried and concentrated.
The fraction obtained during the distillation of the organic residue with a boiling point from 1240C (0.045 torr) is taken up in 150 ml of anhydrous ethanol. 6.0 g of lithium borohydride are added to this solution in small portions at about OOC. After stirring for 4 hours between 0OC and + 50C, the mixture is left to stand overnight at laboratory temperature, 60 ml of IN hydrochloric acid are added and the mixture is refluxed for 30 minutes. It is concentrated to about 1/4, made alkaline and extracted several times with methylene chloride. The extracts are dried and evaporated in vacuo; the remaining liquid is distilled in a fine vacuum. 2.6 g of the compound formulated above are obtained as a colorless oil with a boiling point of 150-1530 ° C. (0.07 torr).
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of new dihydro- and tetrahydro-1-pyridyl-isoquinolines of the formula I.
EMI4.1
in which the pyridine radical is linked to the isoquinoline ring in the 3- or 4-position and in which the radicals R1 and R2, which can be the same or different, are alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and X and Y are hydrogen atoms or together mean a double bond, im
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