CH497371A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethancarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethancarbonsäureestern

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethancarbonsäureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von a-Diacylmethyl-ahydroxymethancarbonsäureestern, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



  7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin - 4 - carbonsäure, z. B.



  einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI1.3     
  
EMI2.1     

Die Verbindung   IX    wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt:
EMI2.2     
  
EMI3.1     

Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X kann wie folgt hergestellt werden
EMI3.2     

Zu den erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen Estern von a-Diformylmethyl-a-hydroxymethancarbonsäuren und Tautomeren davon gelangt man überraschenderweise, indem man einen Oxomethancarbonsäureester mit Malondialdehyd oder einem Salz davon umsetzt.



   Ein als Ausgangsmaterial verwendeter Oxomethancarbonsäureester ist insbesondere ein Ester mit einem Alkohol, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen   Allcohol.    Diese Ester sind in erster Linie   Alkyl-,    wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylester, Cycloalkyl-, wie Cyclohexylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl-,   Phenyläthyl    oder Diphenylmethylester. Die Alkoholreste dieser Ester sind unsubstituiert, können aber auch z.

  B. durch Niederalkyl-, wie Methyl-,   Äthyl-    oder Isopropylgruppen, oder Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Athoxygruppen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, oder insbesondere Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituiert sein; besonders bevorzugt als substituierte Alkoholreste sind Halogen-niederalkyl-, z. B. 2,2,2-Trichloräthylgruppen.



   Oxomethancarbonsäuren sind vorzugsweise die Mesoxalsäure und die Glyoxylsäure; ihre Ester sind in erster Linie aliphatische oder araliphatische Ester, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Äthylester,    Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl- oder Diphenylmethylester. Andere Oxomethancarbonsäureester sind entsprechende Ester der Brenztrauben-, a-Ketobutter- oder   eKetoglutar-    säure.



   Ein Salz der Diformylmethanverbindung ist ein Salz des Enol-Tautomeren und es handelt sich in erster Linie um ein Alkalimetall-, wie das Natriumsalz, das auch in situ gebildet werden kann. Die Reaktion des Diformylmethan-Reagens mit dem Oxomethancarbonsäureester wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels und/ oder Katalysators, in einer Inertgasatmosphäre und/ oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in ihre Oxoderivate, wie Enoläther, Acetale, Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone oder Bisulfitanlagerungsverbindungen übergeführt werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich in erster Linie zur Herstellung von Diacylmethylen-methancarbonsäureestern und deren Tautomeren, wie der Verbindung der Formel X, eignen, in welche sie durch Dehydratisierung, z. B. durch Erhitzen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, nach dem in der Anmeldung G. Nummer 497 369 (Case Wo 10) beschriebenen Verfahren überführbar sind. Es handelt sich bei den Verfahrensprodukten um Ester von a-Diformyl-methyl-a-hydroxymethancarbonsäuren, welche in a-Stellung weiter unsubstituiert oder durch eine gegebenenfalls substituierte, z. B. durch eine veresterte Carboxylgruppe, oder auch durch eine veresterte Carboxyl-niederalkylgruppe substituiert sein können, sowie deren Tautomeren.

  Solche Ester sind insbesondere Verbindungen der Formel  
EMI4.1     
 worin Ra den Rest eines Alkohols, wie einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Niederalkyl- oder einen Halogen-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie einen   Phenyl-niederalkyl-    rest bedeutet und R1 Wasserstoff oder die Gruppe   -COORb    bedeutet, worin Rb für den Rest eines Alkohols, wie einen der obgenannten Reste, steht.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten,   z.13.    von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt. Dabei kann ein Alkalimetall-, insbesondere das Natriumsalz, des Malondialdehyds in bevorzugter Weise durch Hydrolyse eines 1,1,3,3-Trialkoxy-propans mit Säure, insbesondere einer wässrigen Mineralsäure, wie Salz-, Schwefel-, Perchlor- oder Borfluorwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie   p-Toluolsulfon-    oder   pBrombenzoesulfonsäure,    gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur gewonnen werden.



  Der erhaltene freie Malondialdehyd wird vorzugsweise mit wässrigem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in der Kälte in ein Alkalimetallsalz übergeführt, welches sich durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder   1 ,2-Dimethoxyäthan,    leicht in reiner Form ausfällen lässt.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu 3,13 g frisch zubereitetem Malondialdehyd werden 7,55 g frisch hergestellter Mesoxalsäurediäthylester (erhalten durch Dehydratisierung des Hydrats in Toluol mit nachfolgender Destillation) gegeben. Das Gemisch erwärmt sich fast augenblicklich und verfestigt sich; das Reaktionsprodukt wird mit 50   ml    Methylenchlorid tri   turiert,    über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert.

  Nach dem Waschen mit Aceton-Hexan-Gemischen schmilzt der a-Diformyl-methyl-tartronsäurediäthylester in der tautomeren Form der Formel
EMI4.2     
 und dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei   128130,50    (Analysenpräparat:   130,50);    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   285M,      5,75,cm,      6,04,      6,32dz,      7,34,a,    7,75 bis   7,85,u,      8,2je,      8,45,a,      9,07,je,      9,75u    und   10,3,;    Ultraviolett-Ab   sorptionsbanden      in= Sithanol      +    Säure:

  :   Ämax    244   my      (e    = 15750), in Äthanol + Base:   Amax    268,5   mlL    (e = 24350) und in Äthanol   Man    247 m,u und 268   m,b.   



  Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der   Mutterlauge durch    Erhitzen mit einer zusätzlichen Menge des Mesoxalsäureäthylesters erhalten werden.



   Der als Ausgangsmaterial verwendete Malondialdehyd wird wie folgt erhalten:
220 g 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan wird mit einem Gemisch von 80 ml   1n    Salzsäure und 200 ml Wasser versetzt und während 25 Minuten bei 550 unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf   0     abgekühlt und unter Rühren mit 200 ml 5n Natronlauge behandelt, wobei die Temperatur während der Zugabe, welche 10 Minuten dauert,-durch Kühlen unter 100 gehalten wird. Die rot-orange Lösung (pH   h    10) wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 400 im Rotationseindampfer eingedampft und der Rückstand mit 600 ml eines   9:1-Gemisches    von Aceton und Äthanol trituriert. Das feste Material wird abfiltriert, mit 200 ml des Lösungsmittelgemisches und einmal mit   Ather    gewaschen.

  Das so erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxyd getrocknet und dann in 650 ml Methanol bei   Zimmer-    temperatur gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch ein Filterhilfsmittel filtriert und mit 100 ml Methanol nachgewaschen. Unter kräftigem Rühren werden 3500 ml Methylenchlorid zugegeben, das Cemisch während 30 Minuten bei   -15     gehalten und dann filtriert.

  Der Rückstand wird mit 250 ml eines   9 :1-Gemisches    Methylenchlorid und Methanol und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und das Natriumsalz des Malondialdehyds bei   35-400/15    mm Hg während 3 Stunden getrocknet; Infrarot-Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei   3/    (breit) und   6,3,    (breit); Ultraviolett-Absorptionsbanden in   Athanol      3,,,,,    268   m,a    (e   =    10500) und in Wasser   A,,,;,,    268   m,    (e =   233009.    Eine weitere Menge des Malondialdehydsalzes in Form des Dihydrats, welches durch Trocknen in das Monohydrat übergeführt werden kann, wird aus dem Filtrat gewonnen.



   Man kann das Malondialdehyd-natriumsalz auch wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 88 g 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan, 44 ml Wasser und 32 ml in Salzsäure wird bei 550 gerührt; nach etwa 9 Minuten erhält man ein homogenes Gemisch, welches während weiteren 5 Minuten bei   55 -    gerührt, dann auf 50 abgekühlt und in eine Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer kalten Lösung von 15,6 g Natriumhydroxyd in 24 ml Wasser versetzt wird, wobei die Temperatur durch gutes Kühlen in einem Eis-Kochsalz-Gemisch unter 100 gehalten wird. Durch Zugabe von 640 ml Aceton wird das Natriumsalz des Malondialdehyds ausgefällt, abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und 3 Stunden bei Zimmertemperatur (15 mm Hg) über Kaliumhydroxyd und 3 Stunden bei 0,01 mm Hg getrocknet. Das Produkt wird als das Dihydrat erhalten; eine weitere Menge kann aus dem Filtrat isoliert werden.

 

   Eine eisgekühlte Suspension von 1 g Natriumsalz des Malondialdehyds in 70 ml trockenem Äther wird unter Rühren tropfenweise mit einer äquimolaren Menge einer   Ätherlösung    von Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Reaktionsgemisch im Eisbad während 30 Minuten weitergerührt und dann unter Ausschluss von Feuchtigkeit filtriert.

  Der Rückstand wird mit 20 ml trockenem   Ather    gewaschen und die Lösung filtriert;  die vereinigten Filtrate werden unter Feuchtigkeitsausschluss eingedampft und man erhält so den kristallinen Malondialdehyd
Der freie Malondialdehyd kann auch wie folgt erhalten werden:
Zu einer eisgekühlten Suspension von 5 g des Na   triumsalzes    des Malondialdehyds in 400 ml äthanolfreiem Methylenchlorid werden unter Rühren tropfenweise 25 ml einer 1,9n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in   Äther    zugegeben und das Gemisch während einer Stunde weitergerührt und unter Feuchtigkeitsausschluss durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert.



  Nach dem Verdampfen erhält man den kristallinen Malondialdehyd, F.   65-680;    Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid) bei   6,18,*4,      6,3dz    und   1G,17ju;    Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol   +    Salzsäure   ;al:rl    243   mu    (e = 17450) und in Äthanol   +    Kalilauge   imax    269   m, >       (e    =   26200).   



   Beispiel 2
Eine Suspension von 1,88 g des Natriumsalzes des Malondialdehyds (getrocknet und als Pulver) wird mit 3,5 g frisch destilliertem Mesoxalsäurediäthylester versetzt; das Gemisch erwärmt sich, verfärbt sich rötlich und nach Zugabe von 10 ml Methanol erhält man eine klare Lösung. Nach zehnminutigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Pentan trituriert. Nach dem Filtrieren und Waschen mit der gleichen Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches wird der weisse Filterrückstand in 10 ml Wasser gelöst, mit 2 g Kochsalz und 4 g Zitronensäure versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit je 70 ml Methylenchlorid extrahiert.

  Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft; nach dem Kristallisieren des Rückstandes aus einem Aceton-Hexan-Gemisch erhält man den a-Diformylmethyltartronsäure-diäthylester, F.



     127,5-130 .    Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus den Methylenchlorid-Pentan-Waschlösungen und der Mutterlauge erhalten werden.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 16 g a-Hydroxy-tartronsäure-di   2,2,2-trichloräthylester-hydrat    in 40 ml Methanol wird unter Rühren mit 5,2 g des Natriumsalzes des Malondialdehyd-dihydrats versetzt; das feste Material löst sich sofort, aber nach einigen Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden und das Reaktionsprodukt verfestigt sich, und das Rühren wird unterbrochen. Nach 20 Minuten werden 200 ml   Äther    zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml   Ather    trituriert und abfiltriert; aus dem Filtrat erhält man ein öliges Produkt, welches   2,2, 2-Trichloräthanol    enthält.



   Das abfiltrierte und das nach dem Triturieren erhaltene feste Material werden in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 7,7 g Zitronensäure in 200 ml Wasser versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Der wässrige Anteil wird zweimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die organischen Lösungen mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft;

   man erhält so den a-Diformyl-methyl   tartronsäure-di-2,2, 2-trichloräthylester    in tautomerer Form der Formel
EMI5.1     
 der durch Triturieren mit Pentan gereinigt wird, F. 140 bis 1430 (Analysenpräparat:   1401410);    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,85,      5,70,rt,      6,05,      6,34,u,      7,36,dz,      8,56kr,      9,02cm    und 9,78 ;

  Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol   man    248   m,      (e = 12300), in Äthanol + Base Ämax 270 mp    (E = 25000), in   Athanol    + Säure   man    247   m      (e = 14000) und in Hexan i,,,,;,, 274 m (e = 5420).   



  Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus dem Filtrat erhalten werden.



   Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 41,6 g Malonsäure, 150 g 2,2,2 Trichloräthanol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 150 ml Toluol wird unter Rühren und Abscheiden des entstandenen Wassers mit Hilfe eines Wasserabscheiders am Rückfluss (Badtemperatur: 1500) während 16 Stunden   gekocht.    Die Lösung wird mit der   Toluol    phase des Wasserabscheiders vereinigt, mit 150 ml   Äther    verdünnt, zweimal mit je 160 ml einer   2obigen    Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und mit der aus dem Rückwaschen der wässrigen Waschlösung erhaltenen Atherlösung vereinigt, getrocknet und die niedersiedenden   Ather    und Toluol bei etwa 400 Badtemperatur unter vermindertem Druck entfernt.

  Der Rückstand wird in einer Destillationsapparatur (Vigreux-Kolonne, 12 cm) bis zu einer Badtemperatur von 1600 bei 16 mm Hg erhitzt (das erhaltene Destillat wird verworfen) und der Rückstand destilliert. Der reine   Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthyl-    ester wird bei   120-1220/0,25    mm Hg nach einem Vorlauf bis zu 1200/0,25 mm Hg erhalten.



   Man gelangt zum gleichen Produkt auch auf folgendem Weg:
Ein Gemisch von 90 g   2,2,2-Trichloräthanol,    50 ml Pyridin und 100 ml trockenem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit einer Lösung von 34 g frisch destilliertem Malonyl-dichlorid in 100 ml trockenem Benzol innert 30 Minuten versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei   10-200    gehalten wird.



  Die rote Lösung wird dann während 40 Minuten bei 700 gerührt, gekühlt und filtriert, der Rückstand   (Pyri    din-hydrochlorid) mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat zweimal mit je 75 ml 2n Schwefelsäure, dann mit 75 ml Wasser, 75 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die Waschlösungen werden mit je 100 ml Benzol nachgewaschen, die vereinigten Benzollösungen getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.



  Der Rückstand wird destilliert und die   Hauptfraktion    des   Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylesters    bei 122 bis 1260/0,37 mm Hg gewonnen; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   5,70,      6,95Au,    7,13 , 7,30 , 7,55 ,   8,80u,      9,70,      10,47,u,      11,40,u,      12,50p,      l3,90    und   14,55,e.   

 

   Ein Gemisch von 73,5 g Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester und 34,5 ml Essigsäure wird innerhalb   3 > 60    Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 41,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser versetzt; die Temperatur wird durch Kühlen bei   15-200    gehalten und das Reaktionsgefäss gegenüber der Atmosphäre verschlossen. Das Reaktionsgemisch verfestigt sich und  wird mit Hilfe eines Spatels gerührt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 500 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Der kristalline Rückstand wird in 250 ml Äther gelöst, die Lösung filtriert und auf ein Volumen von 80 ml konzentriert, und der erwünschte a-Oximinomalonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester durch Zugabe von 400 ml Pentan kristallisiert; das Produkt schmilzt bei   120-1210;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,83,      5,69?,      7,28,u,      7,66,u,    8,22 ,   9,03    und   9,53z    Ultraviolett-Absorptionsbanden in   Athanol      A,,:

  :,,    225 mu (e = 9100) und in Äthanol +
1 Tropfen   1n    Natronlauge   Amlx    283   msg    (e = 15600) und Endabsorption bei 215   m,      (e    = 16400). Durch Konzentrieren der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.



   Eine Lösung von 40 g a-Oximino-malonsäure-di2,2,2-trichloräthylester in 400 ml Äther wird so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört und die schwachc Gelbfärbung während 10 Minuten verbleibt; es werden etwa 400 ml der Diazomethanlösung gebraucht. Der Überschuss des Reagens wird durch Zugabe einiger ml Essigsäure zerstört, die Lösung eingedampft und der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des   o-1NIethylamino-      malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester-N-oxyds    und des a -   Methoxyimino-malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylesters,    wird in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt.

  Nach Zugabe von 60 g kristallinen Natriumacetats wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, dann mit 400 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und die Waschlösung mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und bei 0,1 mm Hg zur Trockne gebracht.



  Der kristalline Rückstand wird mit 120 ml Pentan trituriert und bei 100 stehengelassen; man erhält so den   a-Hydroxy-tartronsäure-di-2,2,2-trichloräthylester,    F. 113 bis   1150;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,82 , 5,70 , 7,36 ,   7,80,    8,37 ,   8,85Er    und 12,15 .



   Der Rückstand der Mutterlauge wird an Silicagel, enthaltend   5 %    Wasser, chromatographiert; nach dem Auswaschen des   a-Methoxyimino-malonsäure-di-2, 2,2-    trichloräthylesters (F.   48-490    nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol;

  Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid bei   5,69,      6,30,a,    7,30 ,   7,62u,      8,22,      9,02a    und   9,65;    Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol   AnXaX    237   m      [e    = 9150]) mit Benzol und einem   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man mit Essigsäureäthylester allein eine weitere Menge des   a-Hydroxy-tartronsäure-di-2,2,2--tri-    chloräthylesters.



   Eine Suspension von 5 g des a-Hydroxy-tartron   säure-di-2,2,2-trichloräthyles.ers    in 50 ml Toluol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders während   41A    Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter Normaldruck entfernt und der Rückstand bei 0,02 mm Hg destilliert. Der erwünschte   Mesoxalsäure-di-2, 2,2-trichloräthyles ter    wird bei 113 bis 1200/0,02 mm Hg gewonnen und kristallisiert langsam bei Zimmertemperatur. Diese Verbindung kann anstelle ihres Hydrats, des   c > Hydroxy-tartronsäure-di-    2,2,2-trichloräthylesters als Ausgangsmaterial verwendet werden.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 0,223 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat in 8 ml trockenem Toluol wird bei 1200 während 2 Stunden zwecks Dehydratisierung erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 0,075 g Malondialdehyd in Toluol während 21/2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und durch Triturieren des Rückstandes erhält man den   3,3-Diformyl-milchsäure-2,2,2-trichlor-    äthylester in tautomerer Form der Formel
EMI6.1     
 F.   llP1160;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei   5,7/r    und   6,2,u;    Ultraviolett-Absorptionsspektrum in Äthanol   +    Säure:   ii",lx    247   mlx    (e=19100) und in Äthanol   +    Base:

  :   #max    269   m1,      (e    = 27600).



   Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 33,5 g d-Weinsäure, 200 ml frisch destilliertem   2,2,2-Trichloräthanol,    100 ml absolutem ToluoL und 1,92 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei entstandenes Wasser (8 ml) im Wasserabscheider aufgefangen wird, Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 50 ml eines   1:1-Gemisches    einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser und zweimal mit je 60 ml Eiswasser gewaschen, die   wäBri-    gen Extrakte mit Benzol ausgezogen und die   vereinigt    ten organischen Lösungen über Natriumsulfat   getrock-    net und eingedampft.

  Der Überschuss des 2,2,2-Trichloräthanols wird abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml heissem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml Hexan verdünnt, abgekühlt und angeimpft. Der kristalline d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet; er schmilzt nach Umkristallisieren aus   Benzolbei    101,5-103,5 ;   ta]D    = +90   t10    (c = 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,75,      5,7      7,35,    7,8u, (8,3 ), 8,5 ,   8,9      9,15,u,      9,95    und   12,351l.    Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge isoliert werden.

 

   Der obige Ester kann auch wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 58,5 g d-Weinsäure und 312 g   2,2,2-Trichloräthanol    in 150 ml Toluol, enthaltend 10 g eines   stark    sauren Ionenaustauschers (stark saurer Kationenaustauscher für analytische Zwecke der Firma Merck, Darmstadt, Deutschland), der zuvor während 20 Minuten mit 2n Schwefelsäure, dann mit 2000 ml Wasser und mit Toluol gewaschen worden ist, wird während 171/2 Stunden bei einer Badtemperatur von 1400 erhitzt, wobei gebildetes Wasser in einem Wasserabscheider entfernt wird. Weitere 80 g 2,2,2-Trichlor äthanol werden zugegeben und das Gemisch nochmals während 28 Stunden erhitzt; total abgeschiedene Wassermenge: 20,3 ml.

  Nach dem Filtrieren durch ein Filterhilfsmittel, welches mit Toluol nachgewaschen wird, wird das Filtrat bei 400/10 mm Hg konzentriert,  der Überschuss an   2,2,2-Trichloräthanol    bei 580/0,2 bis 0,5 mm Hg abdestilliert und der Rückstand in 1000 ml eines   7 :1 Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester während 30 Minuten mit 300 g Silicagel, enthaltend 5   %    Wasser, gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit 500 ml des Lösungsmittelgemisches wird das Filtrat eingedampft, der Rückstand aus 200 ml Äther durch tropfenweise Zugabe von 75 ml Pentan kristallisiert, und man erhält den d-Weinsäure-di-2,2,2   trichloräthylester,    F.   100-1030,    der mit einem 1: 7-Gemisch von Äther und Pentan gewaschen wird.

  Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Esters erhalten werden.



   Eine Lösung von 123,4 g d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester in 2000 ml Methanol wird mit 800 ml Wasser verdünnt; das Gemisch wird auf 100 abgekühlt und mit einer warmen   (30-400)    Lösung von 70,59 g Natriumperjodat in 600 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 45 Minuten und bei einer Temperatur von   10-120    versetzt. Nach dem - Erreichen der Zimmertemperatur wird während 19 Stunden bei 230 weitergerührt, dann 600 g   Kochsalz    und 2000 ml Essigsäure äthylester zugesetzt. Nach zweistündigsm Rühren wird die organische Phase abgetrennt; das übrigbleibendc Gemisch wird während 20 Minuten mit 1000 ml Essig   säureäthylester    kräftig gerührt und nach dem Abtrennen der organischen Lösung nochmals mit 1000 ml und 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert.

  Die zwei ersten Extrakte werden zusammengenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird mit Xylol nochmals zur Trockne eingedampft. Die beiden anderen organischen Extrakte werden gleich behandelt, mit dem ersterhaltenen Rückstand vereinigt und einmal mit 500 ml und zweimal mit je 250 ml heissem Aceton extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, ein Gemisch des Rückstands in 500 ml Benzol wird zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt in 1600 ml siedendem Benzol gelöst und filtriert.

  Nach Zugabe von 2-3 ml Wasser wird das Gemisch bei   5     gerührt und man erhält nach dem Waschen mit Benzol und Pentan und Trocknen an der Luft das Glyoxyl   säure-2,2'2-trichloräthylester-hydrat    in farblosen Plättchen, F.   94,5-95,50.    Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.



   Das Ausgangsmaterial kann ebenfalls wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 8,26 g d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester in 130 ml absolutem Benzol wird unter Rühren und Kühlen auf   4-90    mit 8,87 g Bleitetraacetat versetzt, 20 Minuten unter Kühlen und 85 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann   abfiltriert.    Der Filterrückstand wird mit 150 ml Benzol gewaschen und das Filtrat bei 400 unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Xylol zur Trockne eingedampft, bei 400/0,5 mm Hg getrocknet und in 200 ml warmem Methylenchlorid gelöst und warm filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an der 50fachen Menge Silicagel, enthaltend   5 S    Wasser, chromatographiert.

  Nach dem Auswaschen mit 700 ml Benzol und 1400 ml eines 9: 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester werden mit weiteren 10 000 ml des Gemisches zuerst eine kleine Menge des Ausgangsmaterials und dann das   Glyoxylsäure-2,2,2-trichlor-    äthylester-hydrat eluiert. Dieses wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft, der Rückstand in 9 ml Aceton heiss gelöst und mit 11 ml Hexan verdünnt und unter Kühlen kristallisiert, F.   94,5-95,50;

  ;    Infrarot Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei   3,0je,      3,1p,      5,7,u, 6,85,a, 7,0 7,3, 7,9cd, 8,35in, 9,05,u, 9,15u,      9,25cm,      9,35cm,      9,5,      ll,1,      12,15,      12,7    und   14,1,c4.   



   Beispiel 5
Der pH einer Lösung von 22,5 g rohem Natriumsalz des Malondialdehyd-dihydrats in 500 ml Wasser wird mit   1n    Schwefelsäure auf etwa 9 gestellt und die Lösung mit 33,5 g kristallinem Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat versetzt. Man erhält durch kräftiges Rühren eine klare gelbe Lösung, die nach etwa    1 1A-2¸    Stunden, wenn notwendig nach Filtrieren, durch langsame Zugabe von 150 ml in Schwefelsäure unter Kühlen auf 50 angesäuert wird; pH   zur    3.



   Nach dem Animpfen wird das Gemisch   während    2 bis 3 Stunden bei 00 gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird getrocknet und   dcr    erhaltene 3,3-Diformylmilchsäure-2,2,2-trichloräthylester schmilzt bei 114 bis
1160. Durch kontinuierliches Extrahieren des Filtrats mit   Ather    in einem Soxhlet-Apparat kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden, F.



      i14-1160.   



   Beispiel 6    Eine    Lösung von 0,134 g Glyoxylsäure-benzhydrylester-hydrat in 1 mi Methanol wird mit 0,049 g des Natriumsalzes des   Nlalondialdehyds    versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen Gefäss stehengelassen. Nach dem Eindampfen der   gelb-orangefarbenen    Lösung unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes glasartiges Material, das zweimal mit je 5 ml   Ather    trituriert wird.



  Der unlösliche Rückstand (Natriumsalz des 3,3-Di   formyl-äpfelsäure-benzhydrylesters)    wird in 4 ml Wasser gelöst, mit 0,1 g Zitronensäure versetzt und die Suspension mit 20 ml eines 2: l-Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen wird der organische Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem   1 :    4-Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert.

  Der erhaltene   3 ,3-Diformyl-milchsäure-    benzhydrylester der Formel
EMI7.1     
 schmilzt bei   1 14,5-1 17 0;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   zur    (breit),   5,8u,      6,03,      6, 12,      8,32Er    (stark) und   9,32cm.   

 

   Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,841 g Glyoxylsäure-hydrat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlen bei 100 eine Lösung von 3,88 g Diphenyldiazomethan in 25 ml   Ather    zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird die leicht rosagefärbte Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und das gelbe viskose Öl in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem 1:   l-Ge-    misch einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser gerührt, wobei etwas gesättigte Kochsalzlösung zur Zerstörung der Emulsion zugesetzt wird.



  Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der obige Rückstand wird an 250 g Silicagel chromato  graphiert. Nach dem Auswaschen mit 2250 ml Benzol eluiert man mit 2000   ml    eines   9 :1 Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester das gewünschte Glyoxylsäure-benzhydrylester-hydrat in sirupartiger Form und isoliert es in den Fraktionen 3-7 von insgesamt 7 Fraktionen; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,85cm,      5,75,      6,72cm,      8,27u    und   9,2cm.   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 38,4 g Mesoxalsäure-diäthylesterhydrat in 140 ml Methanol wird unter Rühren mit 18,8 g Natrium-malondialdehyd versetzt. Die klare rote Lösung wird während 35 Minuten stehengelassen und dann während 31/2 Stunden unter vermindertem Druck ohne zu erwärmen eingeengt, filtriert und mit 650 ml eines   9:1 -Gemisches    von Methylenchlorid und Hexan gewaschen; das Filtrat wird wiederum filtriert und das abfiltrierte Material mit dem ersten Filterrückstand vereinigt und in 130   ml    Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20 g Zitronensäure angesäuert (pH 3), 600 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan zugegeben, das Gemisch kräftig geschüttelt, 40 ml einer gesättigten Kochsalzlösung zugegeben und wiederum geschüttelt.

  Nach nochmaligem Extrahieren der wässrigen Lösung mit 600 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan und zweimal mit 300 ml Methylenchlorid werden die organischen Extrakte zusammengenommen und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Der erhaltene   a-Di-      formyl-methyl-tartronsäurediäthylester    wird mit Hexan gewaschen, F.   126,5127,5o.    Aus der Mutterlauge und der wässrigen Phase können noch weitere Mengen des erwünschten Produkts erhalten werden.



   Beispiel 8
Ein Gemisch von 1,75 g Glyoxylsäure-äthylester und 1,27 g frisch aus dem Natriumsalz hergestelltem Malondialdehyd erwärmt sich auf etwa 450 und es bildet sich ein halbfestes orange-farbenes Produkt. Nach der Zugabe von 10 ml   Äther    wird durch Erwärmen eine klare Lösung hergestellt, der   Äther    unter Normaldruck ab destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck bei   50-60     erhitzt. 

  Der Rückstand ist der rohe   3,3-Diformyl-milchsäureäthylester    der Formel
EMI8.1     
 Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,80u,      3,5,a,      3,65      5,78cm,      5,95Fc,      6,128    und etwa   8 ,25;    Ultraviolett-Absorptionsbanden in   Äthanol      Man    248   m    in Äthanol   +    0,1n Salzsäure   2bmay    245   m,c    und in   Athanol      +    O,1n Kalilauge   Ämax    269   m,u.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Estern von a-Difor myl-methyl-a-hydroxymethancarbonsäuren und Tautomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Oxomethancarbonsäureester mit einem Malondialdehyd oder einem Salz davon umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl- oder Phenylniederalkylester als Ausgangsmaterial verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Mesoxalsäure als Ausgangsmaterial verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester der Glyoxylsäure als Ausgangsmaterial verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz des Malondialdehyds verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von e-Diformylmethyl-a-hydroxy-methancarbon- säuren, welche in anstellung unsubstituiert oder durch eine veresterte Carboxyl oder veresterte Carboxylniederalkylgruppe substituiert sind, und deren Tautomeren herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gek'ennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.2 worin R., einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und R1 Wasserstoff oder die Gruppe -COOR bedeutet, worin Rb für einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, oder Tautomere davon herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.3 herstellt, worin Ra einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl- oder Phenylniederalkylrest darstellt und R1 Wasserstoff oder die Gruppe -COORb bedeutet, in welcher Rb für einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest steht, oder Tautomere davon herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-Diformylmethyl-tartronsäurediäthylester oder ein Tautomeres davon herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-Diformylmethyl-tartronsäure-di-2,2,2- trichloräthylester oder ein Tautomeres davon herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3,3-Diformyl-milchs äure-2,2,2-trichlor- äthylester oder ein Tautomeres davon herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3,3 -Diformyl-milchsäure-benzhydrylester oder ein Tautomeres davon herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3,3-Diformyl-milchsäureäthylester oder ein Tautomeres davon herstellt.
CH1697665A 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethancarbonsäureestern CH497371A (de)

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CH416669A CH497452A (de) 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-thiazolidinverbindungen
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