Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl- oxy-phenoxy)-propans der Formel
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und seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmako logische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer /3-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an@der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blut drucksenkun2en in Dosen von 0,01-1 mg/kg i. v. oder 2-3 mg, kg p. o. Sie ist in der Lage. Digitalis-induzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experi menten mit einer Dosis von 0,3-1 mg//kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht.
Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl- oxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspalt- baren Rest aufweist, diesen abspaltet.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind z. B. Acyl- reste von Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest oder Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonyl- rest.
Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenom men werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die Salze des Endstoffes können in an sich b. kann ter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder an organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bil dung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seiet: beispiels weise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder hetero- cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malgin-,
Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure: Phenylessig-, Benzoe-, p- Aminobenzoe-, Anthranil-. p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsiiure. Niethansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-. Aihylsulfonsäure:
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- säure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pik-rate, können auch zur Reinigung der er haltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen B: ziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegan genen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen man die<U>Ausgangs-</U> stoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neue Verbindung kann als @Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat 1µsst sich in üblicher 'eise in die Antipoden zerlegen.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate rial enthalten.
Verbindungen, die an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhält man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
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mit einer Vcrbindunul der Formel
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wobei X, für einen durch Hydrolyse abspaltbarcii Rest und einer der Reste X, und '', für eine reak tionsfähig veresterte Hydroxylgrupp;: steht, und der an dere eine Aminogruppe bedeutet.
Ferner sind diese an der 2-Hydroxylgruppe sub stituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich, da'i man ein o-Allyloxyphenol oder ein Salz davon mit einer Verbindunu der Formel
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umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hy- droxylgruppe und X_<U>.,</U>' ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in CelsiusLraden an\eaeben.
Beispiel <I>I</I> 12,0 g 1-(IsopropyJamino)-2-acetoxy-3-(o-allyloxy- phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml 2n Natronlauge während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um.
Man erhält so das 1-(Isopropylamino)- 2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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das nach Umkristallisation aus Hexan bei 78-8U und dessen Hydrochlorid bei 107-109 ' schmilzt. <I>Beispiel 2</I> 26 g racemisches 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- allyloxy-phenoxy)-propan und 14,8 g L(+)-Glutamin- säure werden in 50 ml Wasser bei 60-70' gelöst.
Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertempe ratur abgekühlt worden ist, gibt man 200 ml absolutes Äthanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Nieder schlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene Glutaminat des (+)-1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10n Natron lauge alkalisch gestellt.
Es scheidet sich das (+)-1-Iso- propylamino - 2 -hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan aus, das nach Umkristallisation aus Petroläther bei 60-62 schmilzt und eine spezifische Drehung von _ + 6,2 0,5'' (Äthanol, c = 2,1(,') zeigt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 80-82-' und hat ein: spezifische Drehung von [a] p = -=- 13 - -1- 0,5 (Wasser. c = 2,',*).
In analoger Weise kann aus racemischem 1-Isopro- pylaniino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phetioxy)-propan mit D-(-)-Glutaminsäure der linksdrehende Antipode abge trennt werden. Das 1-I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- allyloxv-phenoxy)-propan-hydrochlorid schmilzt bei 80 bis 82, und hat eine spezifische Drehung von [(:] ö _ -13@ 0,5" (Äthanol, c = 2'J).
Process for the preparation of a new amine The invention relates to a process for the preparation of the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyl-oxy-phenoxy) -propane of the formula
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and its salts.
The new compound has valuable pharmacological properties. In particular, it has the effect of inhibiting adrenergic / 3 receptors. So it inhibits z. B. in the cat anesthetized with Dial or in the conscious dog caused by isoproterenol decreases in blood pressure in doses of 0.01-1 mg / kg i. v. or 2-3 mg, kg p. o. She is able. To suppress digitalis-induced extrasystoles, such as B. from experiments with a dose of 0.3-1 mg // kg i. v. on the anesthetized dog.
The compound can accordingly be used as a medicament for heart and circulatory diseases.
The inventive method for the preparation of the new compound is characterized in that in a 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyl-oxy-phenoxy) propane or a salt thereof, which is on the 2-hydroxyl group by Has hydrolysis cleavable residue, cleaves this.
Residues which can be split off by hydrolysis are e.g. B. acyl residues of carboxylic acids, such as lower alkanoyl residues, eg. B. the acetyl radical or oxycarbonyl radical, such as the benzyloxycarbonyl radical or the tert-butoxycarbonyl radical.
The hydrolysis can be carried out in the usual way.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. The salts of the end product can in per se b. can ter way, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or organic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Such acids are: for example: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, Milk, apple, wine, lemon, ascorbic, malgin,
Hydroxymaleic or pyruvic acid: phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil. p-Hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid. Niethansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-. Ethylsulfonic acid:
Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the pic rate, can also be used to purify the free base he received by converting the free base into salts, separating them and in turn frees the base from the salts. As a result of the close relationships between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following the free base is meaningful and expedient, where appropriate, the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the method in which the starting materials are formed under the reaction conditions.
The new compound can be present as @Racemat or in the form of the antipodes. The racemate 1µs can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connection can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or optionally in the form of their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
Compounds which have a residue on the 2-hydroxyl group which can be split off by hydrolysis are obtained, for. B. by condensation of a compound of the formula
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with a connection of the formula
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where X stands for a radical which can be split off by hydrolysis and one of the radicals X, and ″, for a reactive esterified hydroxyl group; and the other is an amino group.
Furthermore, these compounds substituted on the 2-hydroxyl group can also be obtained by combining an o-allyloxyphenol or a salt thereof with a compound of the formula
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converts, in which X is a reactive esterified hydroxyl group and X_ <U>., </U> 'is a radical which can be split off by hydrolysis.
In the following examples, the temperatures in degrees Celsius are shown.
Example <I> I </I> 12.0 g of 1- (isopropylamino) -2-acetoxy-3- (o-allyloxyphenoxy) propane are dissolved in 100 ml of ethanol and, after adding 30 ml of 2N sodium hydroxide solution, for 1 Refluxed for an hour. It is then evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from petroleum ether.
This gives 1- (isopropylamino) -2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy) propane of the formula
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which, after recrystallization from hexane, melts at 78-8U and its hydrochloride at 107-109 '. <I> Example 2 </I> 26 g of racemic 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy) propane and 14.8 g of L (+) - glutamic acid are added in 50 ml of water 60-70 'solved.
After the solution has been filtered and cooled to room temperature, 200 ml of absolute ethanol are added. A crystalline precipitate separates out and is recrystallized from methanol. The glutaminate of (+) - 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy) propane obtained in this way is dissolved in water and the solution is made alkaline by adding 10N sodium hydroxide solution.
The (+) - 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy) -propane separates out, which, after recrystallization from petroleum ether, melts at 60-62 and has a specific rotation of _ + 6, 2 0.5 "(ethanol, c = 2.1 (, ') shows. The hydrochloride melts at 80-82-' and has a: specific rotation of [a] p = - = - 13 - -1-0 , 5 (water. C = 2, ', *).
In an analogous manner, the levorotatory antipode can be separated from racemic 1-isopropylaniino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phetioxy) propane with D - (-) - glutamic acid. The 1-I-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxv-phenoxy) propane hydrochloride melts at 80 to 82, and has a specific rotation of [(:] ö _ -13 @ 0.5 "( Ethanol, c = 2'J).