Verfahren zur Herstellung von carbocyclisch substituierten Phenoxycarbonsäuren und ihren funktionellen Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hcrstcllung von carbocyclisch substituierten Phenoxycarbonsäurederivaten der Formel
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in welcher Ph einen gegebenenfalls substituierten 1, 2 Phenylenrest bedeutet, Ar eine die Gruppe der Formel
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aufweisende, gegebenenfalls weiter substituierte Phenyl- gruppe bedeutet, worin A eine gegebenenfalls funktioncll abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und die Gruppen R1 und R2 Niederalkyl oder zusammen Alkylen mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, und in welcher R Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe und die Gruppe der Formel- AC"H", 2)
-ein unverzweigter Al- kylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch die Gruppen Ar und R substituiert ist, sowie Salzen von mit salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen.
Der 1, 2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten ; letztere sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl, veräthertes Hydroxyl, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy oder n-Butyloxy, verestertes Hydroxyl, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl.
Die Phenylgruppe Ar hat vorteilhafterweise einen, kann aber auch mehrere Substituenten der Formel -0-C (R,) (R2)-A haben. Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppc ist z. B. eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C (=O)-O-R,, worin R., für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, eine amidierte Carboxylgruppe der Formel-C (¯O)-NR"(R), worin Ri, und Re je für Wasserstoff oder Niederalkylgruppen stehen, oder eine Cyangruppe der Formel-C--N. In einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C (= O)-O-Ra bedeutet, Ra in erster Linie Niederalkyl, wie Methyl, Athyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch substituiertes Niederalkyl, besonders disubstituiertes Amino-niederalkyl, in welchem die disubstituierte Aminogruppe von der Carboxylgruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, sowie Niederalkoxy-niederalkyl, worin Niederalkoxy von der Carboxygruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist. Eine disubstituierte Aminogruppe ist in erster Linie Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, sowie N, N-AI- kylen-imino, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, sowie Morpholino oder 4-Niederalkyl-piperazino, z. B. 4-Methyl- piperazino ; eine Niederalkoxygruppe ist z.
B. Methoxy oder Athoxy.
Die Gruppen R, und R. stehen für Niederalkyl, besonders Methyl, sowie Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Sie können auch zu einer Alkylengruppe mit 2-7, besonders mit 4-6, Kohlenstoffatomen, zusammengefasst werden und z. B. 1,4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen sowie 1,2-Äthylen, 1, 3-Propylen oder 1, 7-Heptylen bedeuten.
Ausser den Gruppen der Formel-O-C (R) (R2)-A kann die Phenylgruppe Ar einen oder mehrere zusätzliche Substituenten haben ; solche Substituenten sind z. B. Niederalkyl, Halogen oder Halogen-niederalkyl, wic Trifluormethyl.
Die Gruppe R ist in erster Linie Wasserstoff, kann aber auch für einen aliphatischen Rest, besonders für Niederalkyl, wie Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl, stehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So bewirken sie eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und sind somit zur Behandlung von durch Arteriosklerose, Atherosklerose und ähnlichen Krankheiten hervorgerufenen Syndromen verwendbar.
Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Vergrösserung der Leber bewirken, welche auf eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen zurückzuführen ist. Sie können daher als Leberschutzmittel, z. B. bei Lebervergiftungen, hervorgerufen durch Chemikalien, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, wie Lebercirrhose, verwendet werden.
Es wurde ferner festgestellt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Dauer der durch Barbituratverbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Effekte verkürzen und deshalb zur Verkürzung von durch Barbituratderivate induziertem Schlaf dienen können.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph'für 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1, 2-phenylen, (Niederalkoxy)-1, 2-phenylen oder (Halogen)-1, 2-pheny- len steht, m für die Zahlen 2,3 oder 4 steht, R'Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R l für Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkyl-amino-niederalkyl, worin Diniederalkyl-amino vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder Alkylenimino niederalkyl, wie Alkylenimino 5-7 Ringatome aufweist und vom Sauerstoff durch mindestens zwei Kohlen- stoffatome getrennt ist, und Ra Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeutet,
sowie die Salze von mit salzbildenden Gruppen substituierten Verbindungen.
Diese Verbindungen sind besonders solche der Formel
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worin Ph'die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere aber für 1,2-Phenylen steht, m die vorhergehende Bedeutung hat, aber besonders für die Zahl 3 steht, und R,,,, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, sowie die Salze, besonders die Alkalimetallsalze von Verbindungen der obigen Formel, in welchen R, für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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in welcher die Gruppc der Formel-(Cl ! H,"4)-eincn unverzweigten Alkenylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls einem Salz davon, den unverzweigten Alkenylenrest zum unverzweigten Alkylenrest der Formel- (CnH¯" 2)-mit 3-5 Kohlenstoffatomen reduziert.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe zu einer veresterten Carboxylgruppe verestert und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Cyangruppe solche durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppc übergeführt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einem salzbildenden Substituenten in ein Salz übergeführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren übergeführt werden.
Ferner kann man verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen mit einer freien oder veresterten Carboxylgruppe in Verbindungen mit einer amidierten Carboxylgruppe oder einer Cyangruppe überführen.
Die Reduktion der Alkenylengruppe zum Alkylenrest kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden, vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei man z. B. einen Katalysator mit einem Metall der 8. Gruppe des Periodischen Systems verwendet, z. B. einen Palladium-Katalysator, wie Palladium auf Kohle, und ein Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Athanol, oder ein Lösungsmittelgemisch.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
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in welcher Ar , eine eine Hydroxygruppe aufweisende, gegebenenfalls weiter substituierte Phenylgruppc bedeutet, oder ein Salz, wie ein Alkalimetallsalz, davon mit einer Verbindung der Formel
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in welcher A, Rl und R/die oben gegebene Bedeutung haben, und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy gruppe, wic ein Halogenatom, oder eine Niederalkyl- sulfonyloxy-oder monocyclische Arylsulfonyloxygruppe, bedeutet, umsetzt.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe wird diese nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Behandeln mit Alkohol, wie z. B. einem Niederalkanol, in Gegenwart eines sauren Veresterungsmittels, wic Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Diazoverbindung, wie einem Nieder-diazoalkan, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. Dies kann auch erreicht werden, wenn man die Carboxylverbindung in ein Säurehalo- genid, wie Chlorid, umwandelt und dieses mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, z. B. Niederalkoxy, umsetzt, oder die Carboxylverbin- dung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem aliphatischen Halogenid, z.
B. einem Niederalkyl-halogenid, sowie einem disubstituierten Aminoniederalkyl-halogenid oder einem Säureadditionssalz davon, in Gegenwart einer metallsalzbildenden Base, wie Kaliumcarbonat, umsetzt, oder nach irgendeinem geeigneten Veresterungsverfahren.
In einer erhaltenen Verbindung kann eine freie oder veresterte Carboxylgruppe auch in eine amidierte Carboxylgruppe oder in eine Cyangruppe übergeführt werden. So kann z. B. ein Säurehalogenidderivat mit Am monial, einem primären Amin oder einem sekundären Amin umgesetzt werden, ohne das Ammoniumsalz einer erhaltenen Säureverbindung durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, z. B. Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid, dehydratisiert werden und so eine Carboxamidverbindung liefern ; letztere kann weiter zur entsprechenden Nitrilverbindung dehydratisiert werden.
Die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe einer erhaltenen Verbindung kann in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden, z. B. durch Hydrolyse, wie durch Behandeln mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem anderen geeigneten Hydrolysenmittel. Die Cyangruppe oder eine Carboxamidgruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Hydrolyse mit einer starken Base, z. B.
Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure, in die freie Carboxylgruppe abgewandelt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine veresterte Carboxylgruppe durch Umesterung in eine andere veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Umesterungsmittels, z. B. eines Metallalkoholats, wie eines Alkalimetall-, z. B.
Natrium-oder Kalium-niederalkoxyds oder eines Alu- minium-niederalkoxyds, eines Alkalimetallcyanids, wie Kaliumcyanid, sowie Benzyltrimethyl-ammoniumhy- droxyd. Eine veresterte Carboxylgruppe kann auch in eine Carboxamidgruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin, nötigenfalls unter erhöhtem Druck.
Zusätzlich kann in einer erhaltenen Verbindung eine Cyangruppe in eine veresterte Carboxylgruppe, wie die Carbo-niederalkoxygruppe, umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln der Nitrilverbindung mit einem Alkohol, z. B. einem Niederalkanol, in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit salzbildenden Gruppen, und zwar Salze mit Metallen, sowie mögliche Säurcadditionssalze, sind in erster Linie pharmakologisch anwendbare Salze, können aber auch als Zwischenprodukte oder zur Reinigung der freien Verbindungen sowie zur Charakterisierung dienen. Erhaltene Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe bilden z. B. Ammoniumsalze oder vorzugsweise Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natriumoder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Magnesium-oder Calciumsalze, oder Salze mit organischen Basen. Solche Salze werden z. B. hergestellt durch Reaktion von einer Carboxylverbindung mit einem geeigneten salzbildenden Mittel, wie z. B.
Ammoniumhydroxyd, oder einem Alkalimetallhydroxyd,-amid oder-hydrid, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Lösungsmittels, welches verdampft wird. Ein so erhaltenes Salz kann auch in die freie Carboxylverbindung durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, übergeführt werden.
Eine erhaltene Verbindung mit einer säureadditionssalzbildenden Gruppe, wie einer disubstituierten Aminogruppe, kann in der Form eines Säureadditionssalzes erhalten werden, z. B. mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Trimethylessig-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Hydroxy malin-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, 4-Amino salicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxy-benzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Athan 1, 2-disulfon-, 2-Hydroxy-äthan-, p-Toluol-sulfon-oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Säureadditionssalze, welche vor allem zur Charakterisierung hergestellt werden, sind z. B. solche mit sauren organischen Nitroverbindungen, wie Pikrinsäure, Pikrolonsäure oder Flaviansäure, oder mit komplexen Metallsäuren, wie Chlorplatinsäure oder Reineckesäure. Säureadditionssalzbildende Verbindungen können in Salze übergeführt werden, z. B. durch Reaktion ihrer Lösung in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit einer Säure, wie einer der obengenannten Säuren, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des erwünschten Salzes. Letzteres kann in die freie Verbindung durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Metallhydroxyd, Ammoniak oder einem geeigneten Anionenaustauscher, übergeführt werden.
Ein erhaltenes Gemisch von Isomeren, z. B. ein Racemat, kann nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomere, z. B. durch Resolution, aufgeteilt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in der Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, wie oralen, oder parenteralen Gabe, verwendet werden.
Auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens seien erwähnt, nach denen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine mit Wasserstoff gesättigtc Suspension von 0,6 g eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und 50 ml eines Essigsäureäthylesters wird mit 1 g 2- [4 (3,4-Dihydro-l-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure in 50 ml Essigsäureäthylester versetzt und das Gemisch unter atmosphärischem Druck und bei Zimmertemperatur bis zum Endpunkt hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Ather und Hexan umkristallisiert ; die 2- [4- (1, 2,3,4 Tetrahydro-I-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure schmilzt bei 131-132 .
Durch Behandeln der 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure mit Diazoäthan erhält man den 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester, Kp. 170-175 / 0,3 mm Hg.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2,2 g 1- (4-Hydroxy-phenyl)-3, 4dihydro-naphthalin in 50 ml Aceton wird unter Rühren und Kochen am Rückfluss mit 2 g Natriumhydroxyd und dann tropfenweise mit 1,2 g Chloroform versetzt. Nach 2stündigem Kochen am Rückfluss wird abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand in Wasser aufgenommen.
Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert ; der organische Extrakt wird mit wä riger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die wässrige Waschflüssigkeit wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert und der organische Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan zur 2- [4- (3, 4-Dihydro-1-naphthyl)-phenyloxy]-isobutter- säure umkristallisiert.
In gleicher Weise können durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden : 2- [4- (l-BenzosuberanyI)-phenoxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei 1708, 830,745 und 735 cm-'zeigt ;
2- [4- (6-Methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotabsorptionsspektrum unter anderen eine charakteristische Bande bei
1350 cm-l zeigt ; 2- [4- (7-Chlor-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)phenyloxy]-isobuttersäure, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Ather bei 117-118 schmilzt und die im Infrarotabsorptionsspektrum unter anderen eine charakteristische Bande bei 810 cm-1 zeigt ;
2- [4- (4, 4-Dimethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotabsorptionsspektrum unter anderen eine charakteristische Bande bei 740 cm l zeigt ; 2- [4- (l-lndanyl)-phenoxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei 1704, 820 und 740 cm-1 zeigt ; 2- [4- (7-Trifluormethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum bei 1702 cm-1 eine starke Absorptionsbande und im Kernresonanzspektrum ein Signal bei 1,68 a zeigt ;
2- [4- (5-Methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)phenyloxy]-isobuttersäure, die im Infrarotspektrum eine starke Bande bei 1705 cm-1 und im Kernresonanzspektrum ein Signal bei 2,25 8 zeigt ;
2- [3- (1, 2,3,4-Tetrahydro-naphthyl)-phenyloxy]isobuttersäure, deren Cyclohexylammoniumsalz nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, Äthanol und Hexan bei 143 schmilzt ; 2- [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenyloxy]isobuttersäure, F. 131-132 nach Umkristallisieren aus wässrigem Athanol ;
2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-phenyloxy]isobuttersäure, F. 128-129'nach Umkristallisieren aus wässrigem Athanol ; und 2- [4- (5-Mcthoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure, F. 131-132 nach Umkristallisieren aus einem 3 : 1-Gemisch von Hexan und Benzol.
Beispiel 2
Eine Lösung von 8,5 g 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 30 ml Methanol wird zu einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird während 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird 2mal mit Diäthyläther gewaschen und dann mit 15 ml 2n Salzsäure angesäuert. Der organische Anteil wird 3mal mit Diäthyläther ausgezogen, und die organischen Lösungen werden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird 2mal aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert und liefert die 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l-naph thyl)-phenyloxy]-isobuttersäure, welche bei 131-132 schmilzt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 9,3 g 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure in 25 ml Toluol und 25 ml Dimethylformamid wird unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 1,5 g einer 56% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und dann mit 18 ml 2-Di äthylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, wobei das feste Material in Lösung geht ; diese wird mit etwas Benzol verdünnt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune flüssige Rückstand wird mit Ather extrahiert, die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der flüssige Rückstand zu einer Lösung von 5,2 g Zitronensäure in 50 ml Methyläthylketon gegeben.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, und man erhält so das 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-2-diäthylamino- äthylester-citrat der Formel
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welches bei 99-101 schmilzt.
Beispiel 4
Verwendet man im Beispiel 1 anstelle der 2- [4- (3, 4 Dihydro-l-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure deren Athylester und behandelt diesen mit Wasserstoff in Gegenwart eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle-Kataly- sators nach dem im Beispiel I gezeigten Verfahren, erhält man den 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-I-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäureäthylester, Kp. 170 bis 175 / 0,3 mm Hg.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 2,5 g 1- (4-Hydroxy-phenyl)-3, 4 dihydro-naphthalin und 0,3 g Natrium in 100 ml Xylol wird unter Rühren während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann mit 2,2 g 2-Brom-isobuttersäure-äthyl- ester tropfenweise versetzt und während 6 weiteren Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ather extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Die bei 175-180 /0, 24 mm Hg siedende Fraktion stellt den 2- [4- (3, 4-Dihydro- I-naphthyl)-phenyloxyl-isobutter- säureäthylester dar.
Beispiel S
Eine Lösung von 6,5 g 2- [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure in 25 ml Toluol wird mit l 5 ml Dimethylformamid verdünnt und mit I g einer 56 % igen Suspension von Natriumhydrid in Mine ralöl, gefolgt von 3 g Diäthylamino-äthylchlorid, behandelt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Ather extrahiert und der organische Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Ruck- stand wird destilliert ; die bei 110 /0, 25 mm Hg siedende Fraktion wird verworfen, der Rückstand in 20 ml Methyläthylketon aufgenommen und mit einer Lösung von 4,19 g Zitronensäure in einer minimalen Menge siedendem Methyläthylketon behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Ather umkristallisiert.
Man erhält so das Citrat des 2- [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl) phenyloxy]-isobuttersäure-2-diäthylamino-äthylesters der Formel
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 20 g 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure, 100 ml Benzol und 20 ml Thionylchlorid wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol aufgenommen und 33 ml der erhaltenen Lösung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Dioxan bis zur basischen Reaktion versetzt.
Man lässt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wäscht dann mit Wasser, 2n Salzsäure, einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung und verdampft unier vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus 95 % igem wässrigem Athanol umkristallisiert, und man erhält das 2- [4- (1, 2, 3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäureamid der Formel
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das bei 170-172 schmilzt.
Verwendet man anstelle des Ammoniaks im obigen Verfahren eine gesättigte Lösung von Diäthylamin in Benzol, so erhält man das 2- [4- (1, 2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-N, N-diäthylamid der Formel
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das bei 195 /0, 2 mm Hg siedet.
Process for the preparation of carbocyclically substituted phenoxycarboxylic acids and their functional derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of carbocyclically substituted phenoxycarboxylic acid derivatives of the formula
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in which Ph denotes an optionally substituted 1,2 phenylene radical, Ar denotes the group of the formula
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denotes optionally further substituted phenyl group in which A denotes an optionally functionally modified carboxyl group and the groups R1 and R2 are lower alkyl or together alkylene with 2-7 carbon atoms, and in which R is hydrogen or an aliphatic group and the group of the formula AC "H", 2)
-an unbranched alkylene radical with 3-5 carbon atoms, which is substituted by the groups Ar and R, and salts of compounds having salt-forming groups.
The 1,2-phenylene radical Ph is unsubstituted or can contain one or more identical or different substituents; the latter are z. B. lower alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, etherified hydroxyl such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy or n-butyloxy, esterified hydroxyl such as halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl.
The phenyl group Ar advantageously has one, but can also have several substituents of the formula -0-C (R,) (R2) -A. A functionally modified carboxyl group is e.g. B. an esterified carboxyl group of the formula -C (= O) -OR ,, where R., stands for an optionally substituted lower alkyl group, an amidated carboxyl group of the formula -C (¯O) -NR "(R), where Ri, and Re each stand for hydrogen or lower alkyl groups, or a cyano group of the formula -C - N. In an esterified carboxyl group of the formula -C (= O) -O-Ra, Ra is primarily lower alkyl, such as methyl, ethyl, n- Propyl,
Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also substituted lower alkyl, especially disubstituted amino-lower alkyl in which the disubstituted amino group is separated from the carboxyl group by at least two carbon atoms, and lower alkoxy-lower alkyl in which Lower alkoxy is separated from the carboxy group by at least two carbon atoms. A disubstituted amino group is primarily di-lower alkylamino, such as dimethylamino or diethylamino, and N, N-alkylene-imino, in which alkylene contains 4-7 carbon atoms, e.g. B. pyrrolidino or piperidino, and morpholino or 4-lower alkyl-piperazino, z. B. 4-methylpiperazino; a lower alkoxy group is e.g.
B. methoxy or ethoxy.
The groups R and R stand for lower alkyl, especially methyl, as well as ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl. They can also be combined to form an alkylene group with 2-7, especially 4-6, carbon atoms and z. B. 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene and 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,7-heptylene.
In addition to the groups of the formula -O-C (R) (R2) -A, the phenyl group Ar can have one or more additional substituents; such substituents are e.g. B. lower alkyl, halogen or halo-lower alkyl, wic trifluoromethyl.
The group R is primarily hydrogen, but can also represent an aliphatic radical, especially lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties. They bring about a lowering of the blood cholesterol level and can thus be used for the treatment of syndromes caused by arteriosclerosis, atherosclerosis and similar diseases.
It has also been found that the compounds of the present invention bring about an enlargement of the liver, which is due to an increase and enlargement of the liver cells. They can therefore be used as liver protection agents, e.g. B. in liver poisoning caused by chemicals such as carbon tetrachloride or disease such as cirrhosis of the liver.
It has also been found that the compounds of the present invention shorten the duration of the pharmacological effects produced by barbiturate compounds and therefore can serve to shorten sleep induced by barbiturate derivatives.
The compounds of the formula are particularly valuable
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where Ph 'stands for 1,2-phenylene, (lower alkyl) -1, 2-phenylene, (lower alkoxy) -1, 2-phenylene or (halogen) -1, 2-phenylene, m stands for the numbers 2.3 or 4, R 'denotes hydrogen or lower alkyl, R l denotes hydrogen, lower alkyl, di-lower alkyl-amino-lower alkyl, in which di-lower alkyl-amino is separated from oxygen by at least two carbon atoms, or alkylenimino lower alkyl, such as alkylenimino, has 5-7 ring atoms and from Oxygen is separated by at least two carbon atoms and Ra is hydrogen, halogen or lower alkyl,
and the salts of compounds substituted with salt-forming groups.
These compounds are especially those of the formula
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where Ph 'has the meaning given above, but in particular is 1,2-phenylene, m has the previous meaning, but especially represents the number 3, and R ,,,, is hydrogen or lower alkyl, and the salts, especially the Alkali metal salts of compounds of the above formula in which R 1 is hydrogen.
The compounds of the present invention are prepared by reacting in a compound of the formula
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in which the group of the formula- (Cl! H, "4) -eincn unbranched alkenylene radical with 3-5 carbon atoms, optionally a salt thereof, denotes the unbranched alkenylene radical to the unbranched alkylene radical of the formula- (CnH¯" 2) -with 3- 5 carbon atoms reduced.
If desired, a free carboxyl group in a compound obtained can be esterified to an esterified carboxyl group and / or, if desired, an esterified or amidated carboxyl group or a cyano group in a compound obtained can be converted into a free carboxyl group by hydrolysis and / or, if desired, a compound obtained with a salt-forming substituent is converted into a salt and / or, if desired, a salt obtained is converted into the free compound or into another salt and / or, if desired, a mixture of isomers obtained is converted into the individual isomers.
Furthermore, compounds obtainable according to the process with a free or esterified carboxyl group can be converted into compounds with an amidated carboxyl group or a cyano group.
The reduction of the alkenylene group to the alkylene radical can be carried out by methods known per se, preferably by treatment with catalytically activated hydrogen, z. B. used a catalyst with a metal of the 8th group of the periodic table, e.g. B. a palladium catalyst such as palladium on charcoal, and a solvent such as ethyl acetate or ethanol, or a solvent mixture.
The starting materials used in the above process can, for. B. be prepared by in a compound of the formula
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in which Ar is an optionally further substituted phenyl group having a hydroxyl group, or a salt, such as an alkali metal salt, thereof with a compound of the formula
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in which A, Rl and R / have the meaning given above, and X is a reactive esterified hydroxyl group, wic a halogen atom, or a lower alkyl sulfonyloxy or monocyclic arylsulfonyloxy group, is converted.
In a compound obtained with a free carboxyl group, this is carried out by methods known per se, e.g. B. by treatment with alcohol, such as. B. a lower alkanol, in the presence of an acidic esterifying agent, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or with a diazo compound such as a lower diazoalkane, converted into an esterified carboxyl group. This can also be achieved if the carboxyl compound is converted into an acid halide, such as chloride, and this is treated with an alkali metal, e.g. B. sodium or potassium alcoholate, e.g. B. lower alkoxy, or the carboxyl compound with a reactive ester of an alcohol, such as an aliphatic halide, z.
B. a lower alkyl halide, and a disubstituted amino lower alkyl halide or an acid addition salt thereof, in the presence of a metal salt-forming base, such as potassium carbonate, or by any suitable esterification process.
In a compound obtained, a free or esterified carboxyl group can also be converted into an amidated carboxyl group or into a cyano group. So z. B. an acid halide derivative with Am monial, a primary amine or a secondary amine can be reacted without the ammonium salt of an acid compound obtained by treatment with a suitable dehydrating agent, e.g. B. phosphorus pentoxide or phosphorus oxychloride, are dehydrated and thus provide a carboxamide compound; the latter can be further dehydrated to the corresponding nitrile compound.
The functionally modified carboxyl group of a compound obtained can be converted into a free carboxyl group, e.g. By hydrolysis, such as by treatment with a base, e.g. B. sodium hydroxide or potassium hydroxide, or with another suitable hydrolysis agent. The cyano group or a carboxamide group in a compound obtained can be prepared by hydrolysis with a strong base, e.g. B.
Sodium hydroxide or potassium hydroxide, or with a strong acid, e.g. B. sulfuric acid, can be converted into the free carboxyl group.
In a compound obtained, e.g. B. an esterified carboxyl group can be converted into another esterified carboxyl group by transesterification, e.g. B. by treating with an alcohol such as a lower alkanol in the presence of a transesterification agent, e.g. B. a metal alcoholate such as an alkali metal, e.g. B.
Sodium or potassium lower alkoxide or an aluminum lower alkoxide, an alkali metal cyanide, such as potassium cyanide, and benzyltrimethylammonium hydroxide. An esterified carboxyl group can also be converted into a carboxamide group, e.g. B. by treatment with ammonia, a primary or a secondary amine, if necessary under increased pressure.
In addition, in a compound obtained, a cyano group can be converted into an esterified carboxyl group such as the carbo-lower alkoxy group, e.g. B. by treating the nitrile compound with an alcohol, e.g. B. a lower alkanol, in the presence of a suitable mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid.
Salts of compounds of the present invention with salt-forming groups, specifically salts with metals and possible acid addition salts, are primarily pharmacologically applicable salts, but can also serve as intermediates or for purifying the free compounds and for characterization. Compounds obtained with a free carboxyl group form e.g. B. ammonium salts or preferably metal salts such as alkali metal salts, e.g. B. sodium or potassium salts, or alkaline earth metal salts, e.g. B. magnesium or calcium salts, or salts with organic bases. Such salts are z. B. prepared by reaction of a carboxyl compound with a suitable salt-forming agent, such as. B.
Ammonium hydroxide, or an alkali metal hydroxide, amide or hydride, if desired, in the presence of a solvent which is evaporated. A salt thus obtained can also be converted into the free carboxyl compound by treatment with an acid, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, are transferred.
An obtained compound having an acid addition salt forming group such as a disubstituted amino group can be obtained in the form of an acid addition salt, e.g. B. with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with an organic acid such as formic, acetic, propionic, trimethyl acetic, glycol, lactic, malonic, succinic, malic, Hydroxy maline, apple, wine, lemon, salicylic, 4-amino salicylic, 2-phenoxy-benzoe, 2-acetoxy-benzoe, nicotine, isonicotine, methanesulphone, athanesulphone, athan 1 , 2-disulfonic, 2-hydroxyethane, p-toluenesulfonic or naphthalene-2-sulfonic acid.
Acid addition salts, which are mainly produced for characterization, are z. B. those with acidic organic nitro compounds such as picric acid, picrolonic acid or flavic acid, or with complex metal acids such as chloroplatinic acid or pure corner acid. Acid addition salt-forming compounds can be converted into salts, e.g. B. by reacting their solution in a solvent or a solvent mixture with an acid, such as one of the abovementioned acids, or with a suitable anion exchanger and isolating the desired salt. The latter can be converted into the free compound by reaction with a basic agent such as a metal hydroxide, ammonia or a suitable anion exchanger.
An obtained mixture of isomers, e.g. B. a racemate, according to methods known per se into the individual isomers, for. B. by resolution.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations for enteral, such as oral, or parenteral administration used.
Those embodiments of the process may also be mentioned in which the starting materials are formed under the reaction conditions or in which the reaction components are optionally used in the form of their salts.
In the process of the present invention it is preferred to use those starting materials which lead to the compounds described at the beginning as being particularly valuable.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A suspension saturated with hydrogen of 0.6 g of a 10% strength palladium-on-carbon catalyst and 50 ml of an ethyl acetate is treated with 1 g of 2- [4 (3,4-dihydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid in 50 ml of ethyl acetate and the mixture is hydrogenated to the end point under atmospheric pressure and at room temperature. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of ether and hexane; 2- [4- (1, 2,3,4 tetrahydro-I-naphthyl) -phenyloxy] -isobutyric acid melts at 131-132.
By treating 2- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-lnaphthyl) -phenyloxy] -isobutyric acid with diazoethane, 2- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl ) phenyloxy] isobutyric acid ethyl ester, boiling point 170-175 / 0.3 mm Hg.
The raw material is produced as follows:
A solution of 2.2 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -3, 4-dihydro-naphthalene in 50 ml of acetone is mixed with 2 g of sodium hydroxide and then dropwise with 1.2 g of chloroform while stirring and refluxing. After refluxing for 2 hours, the mixture is cooled, filtered and the filter residue is taken up in water.
The mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether; the organic extract is washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the aqueous washing liquid is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether and the organic extract is dried and evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 2- [4- (3, 4-dihydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid.
In the same way, the following compounds can be obtained by selecting the suitable starting materials: 2- [4- (l-BenzosuberanyI) -phenoxy] -isobutyric acid, which in the infrared spectrum shows among other bands at 1708, 830.745 and 735 cm-';
2- [4- (6-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, which has a characteristic band in the infrared absorption spectrum
Shows 1350 cm-1; 2- [4- (7-chloro-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] -isobutyric acid, which melts at 117-118 after recrystallization from a mixture of hexane and ether and which in the infrared absorption spectrum among others shows a characteristic band at 810 cm-1;
2- [4- (4, 4-dimethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, which shows, among other things, a characteristic band at 740 cm 1 in the infrared absorption spectrum; 2- [4- (l-indanyl) -phenoxy] -isobutyric acid, which in the infrared spectrum shows, among other bands, at 1704, 820 and 740 cm-1; 2- [4- (7-Trifluoromethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl) -phenyloxy] -isobutyric acid, which has a strong absorption band in the infrared spectrum at 1702 cm-1 and a signal at 1.68 a in the nuclear magnetic resonance spectrum shows ;
2- [4- (5-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, which has a strong band at 1705 cm-1 in the infrared spectrum and a signal at 2.25 cm-1 in the nuclear magnetic resonance spectrum shows ;
2- [3- (1, 2,3,4-Tetrahydro-naphthyl) -phenyloxy] isobutyric acid, the cyclohexylammonium salt of which melts at 143 after recrystallization from a mixture of acetone, ethanol and hexane; 2- [2- (1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, mp 131-132 after recrystallization from aqueous ethanol;
2- [4- (1, 2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) -phenyloxy] isobutyric acid, mp 128-129 'after recrystallization from aqueous ethanol; and 2- [4- (5-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthyl) phenyloxy] -isobutyric acid, mp 131-132 after recrystallization from a 3: 1 mixture of hexane and benzene.
Example 2
A solution of 8.5 g of ethyl 2- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-lnaphthyl) phenyloxy] isobutyric acid in 30 ml of methanol becomes a solution of 1.7 g of potassium hydroxide in 30 ml of methanol given, and the reaction mixture is allowed to stand for 60 hours at room temperature. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in water. The aqueous solution is washed twice with diethyl ether and then acidified with 15 ml of 2N hydrochloric acid. The organic fraction is extracted 3 times with diethyl ether, and the organic solutions are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized twice from a mixture of diethyl ether and hexane and gives 2- [4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, which melts at 131-132.
Example 3
A solution of 9.3 g of 2- [4- (1, 2,3,4-tetrahydro-l naphthyl) -phenyloxy] -isobutyric acid in 25 ml of toluene and 25 ml of dimethylformamide is stirred with 1.5 g over the course of 15 minutes a 56% suspension of sodium hydride in mineral oil and then treated with 18 ml of 2-diethylaminoethyl chloride. The mixture is stirred for 3 hours during which time the solid material goes into solution; this is diluted with a little benzene and then evaporated under reduced pressure. The brown liquid residue is extracted with ether, the organic solution is dried and evaporated and the liquid residue is added to a solution of 5.2 g of citric acid in 50 ml of methyl ethyl ketone.
The precipitate formed is filtered off and recrystallized from acetone, and 2- [4- (1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid 2-diethylaminoethyl ester citrate of the formula is obtained
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which melts at 99-101.
Example 4
In Example 1, instead of the 2- [4- (3, 4 dihydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, the ethyl ester thereof is used and this is treated with hydrogen in the presence of a 10% palladium-on-carbon catalyst the procedure shown in Example I, the 2- [4- (1, 2,3,4-tetrahydro-I-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid ethyl ester, boiling point 170 to 175 / 0.3 mm Hg.
The starting material can be obtained as follows:
A mixture of 2.5 g of 1- (4-hydroxyphenyl) -3, 4 dihydro-naphthalene and 0.3 g of sodium in 100 ml of xylene is refluxed with stirring for 3 hours, then with 2.2 g of 2 -Bromo-isobutyric acid-ethyl ester was added dropwise and refluxed for a further 6 hours. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in water and extracted with ether. The organic extract is dried, filtered and evaporated and the residue is distilled.
The fraction boiling at 175-180 / 0.24 mm Hg is the 2- [4- (3, 4-dihydro-1-naphthyl) -phenyloxyl-isobutyric acid ethyl ester.
Example p
A solution of 6.5 g of 2- [2- (1, 2,3,4-tetrahydro-lnaphthyl) -phenyloxy] -isobutyric acid in 25 ml of toluene is diluted with 15 ml of dimethylformamide and with 1 g of a 56% suspension of sodium hydride in mineral oil, followed by 3 g of diethylamino-ethyl chloride treated. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then refluxed for 6 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water, the solution is extracted with ether and the organic extract is dried, filtered and evaporated.
The residue is distilled; the fraction boiling at 110/0, 25 mm Hg is discarded, the residue is taken up in 20 ml of methyl ethyl ketone and treated with a solution of 4.19 g of citric acid in a minimal amount of boiling methyl ethyl ketone. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and ether.
The citrate of 2- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid 2-diethylaminoethyl ester of the formula is obtained in this way
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Example 6
A mixture of 20 g of 2- [4- (1, 2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid, 100 ml of benzene and 20 ml of thionyl chloride is refluxed for 3 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of benzene and 33 ml of the resulting solution are mixed with a saturated solution of ammonia in dioxane until a basic reaction is achieved.
The mixture is left to stand for 16 hours at room temperature, then washed with water, 2N hydrochloric acid, an aqueous sodium carbonate solution and a concentrated aqueous sodium chloride solution and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from 95% aqueous ethanol, and the 2- [4- (1, 2, 3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenyloxy] isobutyric acid amide of the formula is obtained
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that melts at 170-172.
If a saturated solution of diethylamine in benzene is used instead of ammonia in the above process, 2- [4- (1, 2,3,4-tetrahydro-lnaphthyl) phenyloxy] isobutyric acid-N, N-diethylamide is obtained formula
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that boils at 195 / 0.2 mm Hg.