Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol - carbonsäure - N'- [5- nitrofuryl-(2)- methyliden]-hydraziden und ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.
In den neuen Verbindungen befindet sich die Carbonsäurehydrazidgruppe vorzugsweise in einer der Stellungen 3-5 des Pyrazolkernes, vor allem in 4-Stellung. Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein.
Insbesondere der Pyrazolkern kann weitere Substituenten aufweisen, insbesondere kann er N-substituiert sein, z. B. durch unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie nieder gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylme thyl-, -äthyl-, -vinyl-, oder -propyIreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste.
Als heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem einkernige in Frage, wie Pyridylreste.
Als Substituenten der genannten aliphatischen Reste sind besonders freie oder substituierte Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen zu nennen, worin die Substituenten vorzüglich aliphatischer Natur sind, zum Beispiel niedere Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Mono- oder Dialkyl- oder -cycloalkylaminogruppen, Alkylen, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl oxy- oder -mercaptogruppen, Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopropyl-, Butyl-, Dibutylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, z. B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.
Weitere Substituenten, die für die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod.
Die alicylischen Reste können vor allem niedere Alkylreste tragen.
Aromatische oder heterocyclische Reste mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten freien oder substituierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, aber auch Alkyl- oder Alkylendioxy-, Nitro- oder freie oder abgewandelte Carboxylgruppen aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können.
Substituenten an Ring-C-Atomen des Pyrazolringes sind vor allem Aminogruppen-. wie die Amino- oder eine Acylaminogruppe, z. B. eine niedere Alkanoyl-, Benzoyloder Phenylalkanoylgruppe, oder niedere Alkyl- oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können.
Schliesslich können die neuen Verbindungen zum Beispiel auch noch am Hydrazid-Stickstoff Substituenten tragen, vor allem einen der genannten substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Reste, besonders Alkyl.
Quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem die Alkyl- oder Benzylammoniumverbindungen tertiärer Basen.
Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt: Pyntzolcarbonsäuren der Formel
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worin X1 bzw. X für Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, tert. -Aminoalkyl- oder Phenylreste stehen, X und X Wasserstoff, Amino-, Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken. Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden oder Amoeben. Sie können daher als Chemotherapeutika, z.B. B. bei Streptokok- ken-, Staphylokokken- oder Protozoen-Infektionen bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harndesinfizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Besonders wertvoll sind Pyrazolverbindungen der genannten Art, in denen der Pyrazolkern N-unsubstituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe an einem C-Atom noch eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, und vor allem Verbindungen der Formeln und ihre Salze, warin N=B eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidinooder Piperidinogruppe bedeutet, n für 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, vor allem das 2-(p-Diäthylamino-äthyl) -3 -amino-pyrazol-4-carbonsäure- -N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid der Formel
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und seine Salze sowie das 2-(, 3-Dimethylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)
- -hydrazid und seine Salze.
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ihre N-Acylderivate und die Salze davon. Darin steht R für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl- oder tert.-Aminoalkylrest, worin die Alkylenketten 2-4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest und R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. Die tert. Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkylaminooder Alkylen-, Oxaalkylen-, oder Azaalkylenaminogruppe, besonders die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Alkyl-piperazinogruppe; die Phenyl- oder Benzylreste mögen niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-, Alkylendioxygruppen und/oder Halogenatome tragen.
Die Acylreste sind vor allem niedere Fettsäure- oder Benzoesäurereste.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Verbindungen der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekenzeichnet, dass man ein in 5-Stellung des Furankerns unsubstituiertes Pyra zol-carbonsäure - N'-[furyl-(2)-methylidenj-hydrazin oder ein Salz davon nitriert. Die Nitrierung wird vorzugsweise unter schonenden Bedingungen, z. B. bei niederer Temperatur und in Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder Gemischen davon, durchgeführt. Gegen Nitrierung empfindliche Gruppen, wie Aminogruppen, werden dabei zweckmässig vorher geschützt, z. B. durch das erwähnte Lösungsmittel acyliert und, wenn erwünscht, nachher wieder in üblicher Weise durch Hydrolyse freigesetzt.
In den neuen Verbindungen können in üblicher Weise weitere Substituenten eingeführt und/oder vorhandene Substituenten abgewandelt oder ausgetauscht oder durch Wasserstoff ersetzt werden. So lässt sich z. 13. ein austauschfähiges Halogenatom in üblicher Weise durch eine freie oder substituierte Aminogruppe ersetzen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quatemären Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Andererseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z.B. Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, oder erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4 -Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino -salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxy äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, odet Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären Aminogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, speziell durch Umsatz mit Alkyl- oder Benzylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Dialkylsulfaten, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Quaternäre Ammoniumsalze können auch in die Ammoniumhydroxyde, z.B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, zum Beispiel orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu 28,5 ml konz. Schwefelsäure, die auf 0 bis 50 gekühlt wird, gibt man sukzessive 5,8 g 2-Isopropyl-3 -amino-pyrazol-carbonsäure-(2-furfuryliden-hydrazid). Zu dieser Lösung lässt man unter Rühren bei einer Temperatur von -2 bis -50 innerhalb 60 Minuten eine Mischung von 1,72 ml konz. Salpetersäure und 3,42 ml konz. Schwefelsäure zutropfen. Anschliessend giesst man die Reaktionslösung auf Eis-Wasser, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und nimmt sie in Alkohol auf. Nach Einengen der alkoholischen Lösung auf die Hälfte trennt man die ausgefallenen Kristalle ab und engt das Filtrat weiter ein, worauf sich das 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol -4-carbonsäure-(5-nitro-2-furfuryliden-hydrazid) der Formel
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vom F. 242 bis 2430 ausscheidet.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3 -amino- pyrazol-4-carbonsäure-(2 - furfuryliden-hydrazid) wird wie folgt hergestellt:
18,3 g 3 g 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- -hydrazid werden mit 9,6 g Furfural in 300 ml abs. Alkohol während 35 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
Man erhält so das 2-Isopropyl-3-amino.pyrazol.4-car- bonsäure-(2-furfuryliden-hydrazid) vom F. 199-2000.
In ähnlicher Weise erhält man aus 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure - N'-(2 - furfuryli- den)-hydrazid 3 -Amino - pyrazol -4- carbonsäure - N'- (5 -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 2400 (Zersetzung); aus 2-(u-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(p-Diäthylamino- -äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2560 [Zersetzung]); aus 2.(-Piperidino.äthyl).3 -amino-pyrazol-4-carbon- säure-N' -(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(-Piperidino-äthy1) - -3-amino-pyrazol -4-carbonsäure - N'- (5- nitro-2-furfuryli- den)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2500 [Zersetzung]);
aus 2-(B-Morpholino- äthyl)3-amino- pyrazol4-ear- bonsäure-N'- (2-furfuryliden)-hydrazid 2-(i-Morpholino- -äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 193-1960); aus 2- Isopropyl -3- amino-pyrazol-4-carbonsäure-N' - -(2-furfuryliden)-hydrazid 2-Isopropyl -3- amino-pyrazol- -4-carbonsäure- N' -(5-nitro-2- furfuryliden)- hydrazid, F. 242-2430 (Zersetzung); aus l-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(2- -furfuryliden)-hydrazid 1-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 247 bis 2490;
aus 2 - (p - Diäthylam in o - äthyl)-3 -hydroxy-pyrazol-4- -carbonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2- (p-Diäthyl- amino - äthyl) -3- hydroxy - pyrazol-4-carbonsäure - N' -(5- -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 159 bis 1620); aus 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-carbon- säure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2- (p - Chlorphenyl)-3- amino-pyrazol-4-carbonsäure-N' - (5-nitro-2-furfuryliden)- hydrazid, F. 2570;
aus 2- (-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol- -4-carbonsäure-N' -(furfuryliden)-hydrazid 2-(, 8-Hexame- thylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5- -nitro-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 1700 [Zer setzung3) ; aus 2- (, (3-Isopropylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4- -earbonsäure-N'-ffurfuryliden)-hydrazid 2-(B-Isopropyl- amino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitrofurfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2280 [Zerset zung]); aus 2- (, - Methylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(p-Methylamino- -äthyl)3 -amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'-(5-nitro-2-fur- furyliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2350 [Zersetzung]);
aus 2-(u-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(p-n-Propylami- no-äthyl)-3- amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'-(5-nitro-2- -furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2320); aus 2-, 3-Hydroxyäthyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäu re-N'-(2-furfuryliden) - hydrazid 2-i-Hydroxyäthyl-3-ami- no-pyrazol-4-carbonsäure - N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 236 bis 2370 (Zersetzung); aus 2-Isopropyl-3-acetylamino-pyrazol4-carbonsäure -[N'- (2-furfuryliden)-N-methyl-hydrazid] 2-Isopropyl-3 -acetylamino - pyrazol-4-carbonsäure-[N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-N-methyl-hydrazid], F. 202 bis 2030.
Process for the preparation of new methylidene compounds
The invention relates to a process for the preparation of pyrazole carboxylic acid N'- [5-nitrofuryl (2) methylidene] hydrazides and their salts and quaternary ammonium derivatives.
In the new compounds, the carboxylic acid hydrazide group is preferably in one of the 3-5 position of the pyrazole nucleus, especially in the 4-position. The new compounds can be substituted as desired.
In particular, the pyrazole nucleus can have further substituents, in particular it can be N-substituted, e.g. B. by unsubstituted or substituted hydrocarbon, saturated or unsaturated heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
Hydrocarbon residues are z. B. saturated or unsaturated aliphatic, alicyclic, alicyclic-aliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower straight or branched alkyl or alkenyl radicals, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched, butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals, allyl or methallyl radicals, cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloalkyl or alkenylalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexenylmethyl, ethyl or propyl, aralkyl or aralkenyl, such as phenyl methyl, ethyl, vinyl, or propyl , or aryl, especially phenyl, radicals.
Particularly suitable heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals are mononuclear radicals, such as pyridyl radicals.
Substituents of the aliphatic radicals mentioned are particularly free or substituted hydroxy, mercapto or amino groups, in which the substituents are primarily aliphatic in nature, for example lower alkoxy, alkyl mercapto or mono- or dialkyl or cycloalkylamino groups, alkylene, oxaalkylene -, azaalkylene or thiaalkylene amino groups, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl oxy or mercapto groups, methyl, dimethyl, ethyl, diethyl, propyl, dipropyl, N- Methyl-N-propyl, N-methyl-N-cyclopropyl, butyl, dibutylamino groups, pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino groups, e.g. B. the piperazino, N-methyl-piperazino, N-hydroxyethyl-piperazino group.
Further substituents which can be used for the aliphatic radicals are halogen atoms, such as chlorine, bromine or iodine.
The alicyclic radicals can, in particular, carry lower alkyl radicals.
Aromatic or heterocyclic radicals may have halogen atoms or the free or substituted hydroxy, mercapto or amino groups shown above, but also alkyl or alkylenedioxy, nitro or free or modified carboxyl groups, while in the alicyclic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic groups aliphatic radicals both parts can be substituted as indicated.
Substituents on the ring carbon atoms of the pyrazole ring are mainly amino groups. such as the amino or an acylamino group, e.g. B. a lower alkanoyl, benzoyl or phenylalkanoyl group, or lower alkyl or phenyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl or phenyl, it being possible for the phenyl radicals to be substituted as indicated above.
Finally, the new compounds can also, for example, also carry substituents on the hydrazide nitrogen, especially one of the substituted or unsubstituted hydrocarbon or heterocyclic radicals mentioned, especially alkyl.
Quaternary ammonium derivatives are primarily the alkyl or benzylammonium compounds of tertiary bases.
Particularly mentioned pyrazole carboxylic acids from which the new compounds can be derived are: pyntzole carboxylic acids of the formula
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wherein X1 or X is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, tert. -Aminoalkyl or phenyl radicals, X and X represent hydrogen, amino, alkyl or phenyl groups.
The new compounds and their salts have a valuable antibacterial effect, especially against cocci. They are also effective against protozoa, such as. B. trypanosomes, trichomonads or amoebas. They can therefore be used as chemotherapeutic agents, e.g. B. found in streptococcal, staphylococcal or protozoal infections in animals or humans. They are also effective against coli bacteria and can be used as urine disinfectants. They can also serve as intermediates in the manufacture of medicines.
Particularly valuable are pyrazole compounds of the type mentioned in which the pyrazole nucleus is N-unsubstituted or N-substituted by one of the mentioned radicals and, in addition to the carboxylic acid hydrazide group on a carbon atom, also contains a free or substituted amino group, and especially compounds of the formulas and their salts, where N = B is a lower dialkylamino group or a morpholino, piperazino, pyrrolidino or piperidino group, n is 2 or 3 and R is hydrogen or methyl, especially 2- (p-diethylamino-ethyl) -3 - amino-pyrazole-4-carboxylic acid -N '- (5-nitro-2-furfurylidene) -hydrazide of the formula
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and its salts as well as 2- (, 3-dimethylamino-ethyl) -3- -amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N '- (5-nitro-2-furfurylidene)
- -hydrazide and its salts.
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their N-acyl derivatives and the salts thereof. In this, R stands for an alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, haloalkyl or tert-aminoalkyl radical, in which the alkylene chains have 2-4 carbon atoms, or for a phenyl, benzyl or pyridyl radical and R1 for hydrogen or a lower alkyl radical. The tert. Amino group is primarily a di-lower alkylamino or alkylene, oxaalkylene or azaalkyleneamino group, especially the dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-alkylpiperazino group; the phenyl or benzyl radicals may carry lower alkoxy, alkyl mercapto, alkyl, alkylenedioxy groups and / or halogen atoms.
The acyl residues are mainly lower fatty acid or benzoic acid residues.
The invention relates primarily to the compounds of the formula
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The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a pyrazolecarboxylic acid - N '- [furyl- (2) -methylidenj-hydrazine or a salt thereof which is unsubstituted in the 5-position of the furan nucleus is nitrated. The nitration is preferably carried out under mild conditions, e.g. B. at low temperature and in solvents such as glacial acetic acid or acetic anhydride or mixtures thereof carried out. Groups sensitive to nitration, such as amino groups, are expediently protected beforehand, e.g. B. acylated by the solvent mentioned and, if desired, subsequently released again in the usual manner by hydrolysis.
In the new compounds, further substituents can be introduced and / or existing substituents modified or exchanged or replaced by hydrogen in the customary manner. So z. 13. Replace an exchangeable halogen atom in the usual way with a free or substituted amino group.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation agents or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se. They can also optionally be used in the form of their salts or quaternary compounds.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. Acid addition salts by reaction with a basic agent, or optionally metal salts by reaction with acids. On the other hand, acidic compounds obtained, if any, can be mixed with basic agents, e.g. Alkali metal hydroxides or carbonates, such as sodium hydroxide or potassium carbonate, or the free bases obtained form salts with inorganic or organic acids.
In particular, therapeutically useful acids are used to prepare acid addition salts, for example hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid Malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicic acid 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, hydroxyethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid,
Naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
Any compounds with tertiary amino groups obtained can be converted into quaternary ammonium compounds by methods known per se, especially by reaction with alkyl or benzyl halides, sulfates or sulfonates, e.g. Methyl, ethyl, propyl chloride, bromide or iodide, dialkyl sulphates, e.g. Dimethyl or diethyl sulfate. Quaternary ammonium salts can also be incorporated into the ammonium hydroxides, e.g. by the action of freshly precipitated silver oxide on the ammonium halides or the action of barite liquor on the ammonium sulfates, are converted from which by reaction with acids, eg. B. the above, other ammonium salts can be obtained.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for topical, enteral, for example oral or parenteral administration.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
To 28.5 ml conc. Sulfuric acid, which is cooled to 0 to 50, is added successively 5.8 g of 2-isopropyl-3-amino-pyrazole-carboxylic acid (2-furfurylidene hydrazide). A mixture of 1.72 ml of conc. Is added to this solution with stirring at a temperature of -2 to -50 within 60 minutes. Nitric acid and 3.42 ml of conc. Add sulfuric acid dropwise. The reaction solution is then poured onto ice-water, the crystals which have precipitated out are suction filtered and they are taken up in alcohol. After the alcoholic solution has been concentrated to half, the precipitated crystals are separated off and the filtrate is concentrated further, whereupon the 2-isopropyl-3-aminopyrazole -4-carboxylic acid (5-nitro-2-furfurylidene hydrazide) is deposited formula
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from F. 242 to 2430 is eliminated.
The 2-isopropyl-3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid (2-furfurylidene hydrazide) used as the starting material is prepared as follows:
18.3 g of 3 g of 2-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid hydrazide are mixed with 9.6 g of furfural in 300 ml of abs. Alcohol refluxed for 35 minutes. The reaction solution is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate.
This gives 2-isopropyl-3-amino.pyrazole.4-carboxylic acid (2-furfurylidene hydrazide) with a melting point of 199-2000.
In a similar way, from 3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid - N '- (2 - furfurylidene) hydrazide 3-amino pyrazole -4-carboxylic acid - N'- (5 -nitro-2-furfurylidene) is obtained hydrazide, m.p. 2400 (decomposition); from 2- (u-diethylamino-ethyl) -3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N '- (2-furfurylidene) hydrazide 2- (p-diethylamino-ethyl) -3-amino-pyrazole- 4-carboxylic acid N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide (hydrochloride F. 2560 [decomposition]); from 2. (- Piperidino.äthyl) .3 -amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N '- (2-furfurylidene) hydrazide 2 - (- Piperidino-ethy1) - -3-amino-pyrazole -4- carboxylic acid - N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide (hydrochloride F. 2500 [decomposition]);
from 2- (B-morpholino-ethyl) 3-aminopyrazole-4-earboxylic acid-N'- (2-furfurylidene) hydrazide 2- (i-morpholino-ethyl) -3-aminopyrazole-4-carboxylic acid -N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide (hydrochloride F. 193-1960); from 2-isopropyl -3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N '- - (2-furfurylidene) -hydrazide 2-isopropyl -3-aminopyrazole--4-carboxylic acid-N' - (5-nitro-2 - furfurylidene) - hydrazide, F. 242-2430 (decomposition); from 1-isopropyl-3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N '- (2- -furfurylidene) -hydrazide 1-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N' - (5-nitro-2 -furfurylidene) hydrazide, m.p. 247 to 2490;
from 2 - (p - diethylam in o - ethyl) -3-hydroxy-pyrazole-4- -carboxylic acid-N '- (2-furfurylidene) -hydrazide 2- (p-diethylamino-ethyl) -3- hydroxy - pyrazole-4-carboxylic acid - N '- (5- -nitro-2-furfurylidene) hydrazide (hydrochloride m.p. 159 to 1620); from 2- (p-chlorophenyl) -3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N '- (2-furfurylidene) -hydrazide 2- (p-chlorophenyl) -3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N '- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, m.p. 2570;
from 2- (-hexamethyleneimino-ethyl) -3-amino-pyrazole- -4-carboxylic acid-N '- (furfurylidene) hydrazide 2- (, 8-hexamethyleneimino-ethyl) -3-amino-pyrazole-4- carboxylic acid-N '- (5--nitro-furfurylidene) -hydrazide (hydrochloride F. 1700 [decomposition 3); from 2- (, (3-isopropylamino-ethyl) -3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N'-ffurfurylidene) hydrazide 2- (B-isopropylamino-ethyl) -3-aminopyrazole-4 -carboxylic acid N'- (5-nitrofurfurylidene) hydrazide (hydrochloride F. 2280 [decomposition]); from 2- (, - methylamino-ethyl) -3-aminopyrazole-4-carboxylic acid-N '- (2-furfurylidene) hydrazide 2- (p-methylamino-ethyl) 3-amino-pyrazole-4 -carboxylic acid -N '- (5-nitro-2-furylidene) hydrazide (hydrochloride F. 2350 [decomposition]);
from 2- (un-propylamino-ethyl) -3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid-N '- (2-furfurylidene) -hydrazide 2- (pn-propylamino-ethyl) -3-amino-pyrazole -4-carboxylic acid -N '- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide (hydrochloride F. 2320); from 2-, 3-hydroxyethyl-3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid re-N '- (2-furfurylidene) - hydrazide 2-i-hydroxyethyl-3-amino-pyrazole-4-carboxylic acid - N'- (5-nitro-2-furfurylidene) hydrazide, m.p. 236-2370 (decomposition); from 2-isopropyl-3-acetylamino-pyrazole-4-carboxylic acid - [N'- (2-furfurylidene) -N-methyl-hydrazide] 2-isopropyl-3-acetylamino-pyrazole-4-carboxylic acid [N '- (5- nitro-2-furfurylidene) -N-methyl-hydrazide], F. 202 to 2030.