Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-(3-tertiären-aminopropyl) Derivaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-(3-tertiären- aminopropyl)Derivaten der Formel:
EMI0001.0002
worin Ac ein Acylradikal ist, R und R' Niederalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoff-Atom einen 1-Pi- peridyl-, 1-Pyrrolidyl-, 4-Morpholinyl oder 1-Niederal- kyl-4-piperazinylrest darstellen;
X und X' für Wasser stoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, Trifluorme- thyl, Oxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkyl-mer- capto, Niederalkyl-sulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkyl-sul- famoyl oder Diniederalkyl-sulfamoyl stehen, das dadurch gekennzeichnet, ist, dass man eine Verbindung der For mel:
EMI0001.0013
mit einem Grignard-Reagenz der Formel:
EMI0001.0014
worin Hal ein Halogen ist, behandelt und das erhaltene Grignard-Additionsprodukt hydrolysiert unter Bildung des entsprechenden 5-Hydroxy-5-(3-tertiären-aminopro- pyl)Derivats.
Die Ausgangsverbindung, in welcher sowohl X als auch X' Wasserstoff sind und Ac Acetyl bedeutet, kann nach den von J. Rigaudy und L. Nedelec, Bull, Soc.
Seiten 400-405 angegebenen Vor Chim., France Schriften hergestellt werden. Jene Ausgangsverbindun gen, in welchen mindestens X oder X' anders als Was serstoff ist, können aus dem entsprechenden im Kern substituierten 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, unter Verwendung des eben erwähnten Verfahrens von J. Ri- gaudy und Mitarb., erzeugt werden.
Das im vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren verwendete Grignard-Reagenz kann mit Hilfe bekannter Verfahren erzeugt werden; es wurde aber festgestellt, dass es in hohen Ausbeuten erhalten werden kann, falls man Tetrahydrofuran als Lösungsmittel für die Bildung des Grignard-Reagenz verwendet.
Die erfindungsgemässe Reaktion mit dem Grignard- Reagenz erfolgt in der Regel anfangs unter Kühlung, wie z.B. unter Verwendung eines Eisbades, und wird schliesslich bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Es wurde gefunden, dass sich Tetrahydrofuran als Lösungsmittel zur Durchführung dieser Reaktion mit Vorteil eignet. Dem gemäss kann das Keton direkt zum Reaktionsgemisch, in welchem das Grignard-Reagenz erzeugt wurde, zugesetzt werden. Aber auch jedes andere für die Reaktionsmittel inerte Lösungsmittel kann verwendet werden.
wird im Nach Beendigung der Additions allgemeinen die Masse an Lösungsmittel durch Vakuum destillation entfernt, das Grignard-Additionsprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und durch Zugabe von Wasser oder Ammoniumchlorid-Lö sung, unter Kühlung hydrolysiert. Das Produkt kann dann bequem durch Abdampfen des Lösungsmittels, nachdem jeglicher Rest an anorganischen Material ab filtriert wurde, gewonnen werden.
Die so erfindungsgemäss erhaltenen 5-Hydroxy-5-(3- -tertiärenaminopropyl)Derivate bilden wichtige Zwischen produkte bei der Herstellung zahlreicher Heilmittel. cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl)-5-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten Gemäss dem im U.S. Patent Nr. 3 046 283 beschrie benen Verfahren wurde 3-Dimethylaminopropyl-magne- siumchlorid aus 4,86 g, das sind 0,2 Atome, Magnesium späne und 24,3 g, das sind 0,2 Mole, 3-Dimethylamino- propyl-chlorid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran er zeugt.
Diese so erhaltene Grignard-Reagenz-Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlung in einem Eisbad zu einer gerührten Suspension von 30,0 g, das sind 0,0925 Mole, cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 60 ml Tetrahy- drofuran zutropfen gelassen. Das Gemisch wurde dann in der Kälte während 2 Stunden gerührt und das Lösungs mittel wurde unterhalb 50 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löste man in Benzol auf und gab 30 ml Wasser unter Rühren und unter Kühlung zu. Das Benzol wurde dekantiert und der gelatinöse Nieder schlag durch Dekantieren mit heissem Benzol gewaschen.
Die vereinigten Benzolextrakte wurden wiederholt mit 0,5 M Zitronensäure extrahiert und der Säureextrakt wurde dann mit Natriumhydroxyd alkalisiert; die ölige Base wurde in Benzol extrahiert. Nach Abdampfung des ge waschenen und getrockneten Benzolextraktes unter ver mindertem Druck hinterbleibt eine gelbe glasartige Masse, welche in I Liter Cyclohexan extrahiert wird. Die Lösung wird vom unlöslichen Material filtriert und das Lösungs mittel wird abgedampft. Durch Kristallisieren des zu rückgebliebenen Feststoffes aus einem Gemisch von Äther und Hexan ergibt sich ein erster Teil des Produk tes mit F - 135-136 C und vom Gewicht von 12,4 g. Einen zweiten Teil von 8,1g mit F - 132-134 C erhält man aus der Mutterlauge. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan hat eine analy tische Probe ein F - 134-135 C.
Analyse für C24H29NO5: Berechnet: C 70,05 H 7,10 N 3,40 Gefunden: C 70,23 H 7,09 N 3,37 <I>Beispiel 2</I> Nach Durchführung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung des Ketons vom Bei spiel 1 und des weiter unter bezeichneten Grignard-Rea- genz erhält man die unten angeführten Produkte.
Process for the preparation of 5-hydroxy-5- (3-tertiary-aminopropyl) derivatives The present invention relates to a process for the preparation of 5-hydroxy-5- (3-tertiary-aminopropyl) derivatives of the formula:
EMI0001.0002
where Ac is an acyl radical, R and R 'represent lower alkyl radicals or together with the nitrogen atom a 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 4-morpholinyl or 1-lower alkyl-4-piperazinyl radical;
X and X 'represent hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, halogen, trifluoromethyl, oxy, lower alkoxy, mercapto, lower alkyl mercapto, lower alkyl sulfonyl, sulfamoyl, lower alkyl sulfamoyl or di-lower alkyl sulfamoyl, which are characterized , is that you can connect the formula:
EMI0001.0013
with a Grignard reagent of the formula:
EMI0001.0014
wherein Hal is a halogen, treated and the resulting Grignard addition product hydrolyzed to form the corresponding 5-hydroxy-5- (3-tertiary-aminopropyl) derivative.
The starting compound in which both X and X 'are hydrogen and Ac is acetyl can be prepared according to the methods described by J. Rigaudy and L. Nedelec, Bull, Soc.
Pages 400-405 indicated Before Chim., France writings are made. Those starting compounds in which at least X or X 'is other than hydrogen can be obtained from the corresponding 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one substituted in the nucleus, using the method just mentioned by J. Rigaudy and employees.
The Grignard reagent used in the present process according to the invention can be produced with the aid of known processes; however, it has been found that it can be obtained in high yields if tetrahydrofuran is used as the solvent for the formation of the Grignard reagent.
The reaction according to the invention with the Grignard reagent usually takes place initially with cooling, e.g. using an ice bath, and finally continued at room temperature. It has been found that tetrahydrofuran is an advantageous solvent for carrying out this reaction. Accordingly, the ketone can be added directly to the reaction mixture in which the Grignard reagent was generated. However, any other solvent inert to the reactants can also be used.
After the addition is complete, the bulk of the solvent is generally removed by vacuum distillation, the Grignard addition product is dissolved in a suitable solvent such as benzene and hydrolyzed by adding water or ammonium chloride solution with cooling. The product can then conveniently be recovered by evaporating the solvent after filtering off any residual inorganic material.
The 5-hydroxy-5- (3-tertiary aminopropyl) derivatives thus obtained according to the invention form important intermediate products in the production of numerous medicinal products. cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-oxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene According to the method described in U.S. Pat. In the process described in Patent No. 3,046,283, 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride was made from 4.86 g, that is 0.2 atoms, magnesium shavings and 24.3 g, that is 0.2 moles, of 3-dimethylaminopropyl chloride in 75 ml of dry tetrahydrofuran he testifies.
This Grignard reagent solution obtained in this way was in a nitrogen atmosphere and with cooling in an ice bath to a stirred suspension of 30.0 g, that is 0.0925 moles, cis-10,11-diacetoxy-10,11-dihydro -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 60 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was then stirred in the cold for 2 hours and the solvent was distilled off below 50 ° C. under reduced pressure. The residue was dissolved in benzene and 30 ml of water were added with stirring and with cooling. The benzene was decanted and the gelatinous precipitate was washed by decanting with hot benzene.
The combined benzene extracts were repeatedly extracted with 0.5 M citric acid and the acid extract was then alkalized with sodium hydroxide; the oily base was extracted into benzene. After evaporation of the washed and dried benzene extract under reduced pressure, a yellow glass-like mass remains, which is extracted in 1 liter of cyclohexane. The solution is filtered from the insoluble material and the solvent is evaporated. By crystallizing the remaining solid from a mixture of ether and hexane, a first part of the product is obtained with F - 135-136 C and a weight of 12.4 g. A second part of 8.1 g with F - 132-134 C is obtained from the mother liquor. After recrystallization from a mixture of ether and hexane, an analytical sample has an F - 134-135 C.
Analysis for C24H29NO5: Calculated: C 70.05 H 7.10 N 3.40 Found: C 70.23 H 7.09 N 3.37 <I> Example 2 </I> After carrying out the process described in Example 1 and the products listed below are obtained using the ketone from Example 1 and the Grignard reagent referred to below.