CH469709A - Procédé de préparation des esters nicotiniques du dextrane et du carboxyméthyldextrane - Google Patents
Procédé de préparation des esters nicotiniques du dextrane et du carboxyméthyldextraneInfo
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Description
Procédé de préparation des esters nicotiniques du dextrane et du carboxyméthyldextrane L'objet de Invention est un procédé de préparation des esters nicotiniques du dextrane et du carboxyméthylodextrane. Ces esters, nicotinyldextrane et nicotinyl- carboxyméthylodextrane, jusqu'ici ne sont pas encore connus. Ce sont des poudres amorphes incolores ou d'une couleur crème, gonflant au contact de l'eau mais présentant une solubilité bien limitée. Cette dernière dépend du degré d'estérification par les groupes de nicotinyle ainsi que du poids moléculaire initial du polysaccharide. Une hydrolyse lente de ces poudres survient sous l'influence des acides ou des alcalis, l'acide nicotinique se formant, tout en tenant compte que dans un milieu alcalin l'hydrolyse s'opère plus vite par rapport à un milieu acide. Grâce aux propriétés susmentionnées ainsi qu'à la faible toxicité des polysaccharides, elles sont susceptibles d'être utilisées dans la médecine. L'acide nicotinique est un médicament connu, administré dans le cas de nombreuses maladies en vue de provoquer la dilatation des vaisseaux. Pour la raison d'une indésirable action exercée simultanément par l'acide nicotinique, l'on s'efforçait à trouver des composés ne laissant cet acide se séparer que très lentement, ce qui signifie un prolongement de son action sans trop irriter le conduit alimentaire humain. Les esters nicotiniques de la fructose, par exemple, sont des dérivés répondant à ces exigences et largement propagés dans la médecine. Les composés obtenus par le procédé suivant l'invention laissent espérer une atténuation ultérieure des effets nocifs dus à l'action de l'acide nicotinique, et cela, grâce au caractère colloïdal des composants macromoléculaires. I1 s'est avéré qu'une estérification du dextrane et du carboxyméthyldextrane à l'aide de l'acide nicotinique, se fait avantageusement et avec un rendement élevé par suite d'une action du chlorure de nicotinyle sur le dextrane ou carboxyméthyldextrane dans un milieu d'un solvant organique servant en même temps d'accepteur de chlorure d'hydrogène, comme par exemple la pyridine ou la diméthylformamide, la séparation des esters obtenus du mélange de réaction étant facile. Le procédé selon Invention est caractérisé en ce qu'un dextrane ou carboxyméthyldextrane en suspension à l'état divisé dans un solvant organique servant d'accepteur du chlorure d'hydrogène, est mis à réagir, tout en agitant, avec du chlorure de nicotinyle ou chlorhydrate du chlorure de nicotinyle dans des conditions anhydres et à la température de 80-120 C pendant t/2-3t/2 heures ensuite, le mélange de réaction est refroidi, dilué avec de l'eau et neutralisé, le produit précipité est purifié par lavage avec de l'eau ou des solvants organiques, et déshydraté. Pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut procéder comme suit: le dextrane ou le carboxyméthyldextrane est suspendu dans la pyridine ou dans la diméthylformamide, donc dans un solvant organique servant d'accepteur d'acide. et la suspension est introduite sous forme anhydre dans une solution soit de chlorhydrate de chlorure de nicotinyle, soit de chlorure de nicotinyle, dans un solvant organique tout en gardant avantageusement le rapport quantitatif de chlorure de nicotinyle à la molécule de base d'anhydroglucose de 1:1 jusqu'à 3,5 1. Le mélange est chauffé tout en l'agitant. de 80 à 1200 C durant t/2-3 t/2 heures, ce qui dépend de la température et de l'intensité d'agitation. Une fois la masse de réaction refroidie. le produit de réaction se sépare par suite de la dilution avec l'eau et la neutralisation, notamment à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniac. Le produit ainsi séparé est ensuite lavé à plusieurs reprises en le suspendant dans l'eau, décantant et encore suspendant plusieurs fois dans un solvant organique, comme le méthanol, éthanol ou acétone, et finalement déshydraté. Le précipité peut être ensuite séché, éventuellement sous pression réduite. On obtient une poudre d'une couleur crème claire insoluble dans l'eau mais y gonflant. Les nicotinyl- carboxyméthyldextranes se prêtent un peu plus facilement à l'hydrolyse, surtout dans un milieu alcalin. que les nicotinyldextranes, ces premiers possédant en même temps une tendance un peu plus grande au gonflement dans l'eau. L'aptitude pour le gonflement et l'aptitude à l'hydrolyse dépendent du poids moléculaire du polysaccharide employé ainsi que du degré d'estérification. I1 en résulte une possibilité d'adaptation des propriétés du produit aux ordonnances médicales. Se prêtent bien à la réaction les dextrans ayant une large étendue des poids moléculaires, le plus avantageusement un poids moléculaire de 5000-100000, ainsi que le carboxyméthyldextrane dont, de préférence, I'étendue des poids moléculaires est la même et son degré d'estérification des groupes carboxyméthyliques n'est pas supérieur à 1, le plus avantageusement de 0,3-0,6. Ce degré d'estérification définit en principe le rapport de la quantité des groupes carboxyméthyliques à la quantité des molécules de base d'anhydroglucose. Exemple I 218 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinyle sont mis dans un ballon à trois goulots muni d'un réfrigérant manoeuvrable avec un tube de CaCI3 le protégeant de l'humidité ambiante, et d'un agitateur. On a ajouté 15 ml de pyridine sèche et chauffée à 800 jusqu'à la dissolution du précipité. On a introduit dans la solution 10g de dextrane portionné, d'un poids moléculaire de 40000, suspendu dans 10 mol de pyridine, on a chauffé le tout jusqu'à 120oC tout en l'agitant intensivement. On a continué l'agitation et le chauffage pendant 50mn. Au bout de ce temps, le mélange réactionnel est devenu une masse homogène, glutineuse, d'une couleur rouge foncé. On a refroidi le mélange à 500 C tout en l'agitant, le versant ensuite dans 150mi d'eau alcalinisée par l'addition de 5 ml d'une solution à 25% d'hydroxyde d'ammonium, de sorte que le pH de la suspension soit de 6-7. Après avoir laissé le liquide reposer, on a procédé à sa décantation. Le précipité est encore deux fois soumis aux lavages, ensuite suspendu, l'agitation ininterrompue, dans des portions de 150ml d'eau distillée, enfin laissé à sa sédimentation. Le dernier lavage accompli, on filtre le précipité par un entonnoir de Büchner sans avoir extrait l'eau tout entière. Un précipité humide de couleur brun clair est remis dans un bécher et traité avec 100 mi de méthanol tout en l'agitant intensivement. Après la déshydratation, le produit est devenu une masse vitreuse se transformant en poudre après le traitement avec une nouvelle portion du méthanol. Après la décantation, le précipité est encore lavé avec du méthanol et filtré. On a séché le produit sous pression réduite et à la température de 500 C. Une poudre de couleur de chair est obtenue dont le degré d'estérification du groupe nicotinique par molécule d'anhydroglucose est 3. Exemple 2 Dans un ballon à trois goulots, muni d'un réfrigérateur manoeuvrable, d'un tube avec CaCI2 et d'un agitateur, on a introduit 14,1 g de chlorhydrate du chlorure de nicotinyle et dissous dans 15 ml de pyridine sèche à 800 C. Ensuite, on introduit 11 g de carboxyméthyldextrane portionné à un poids moléculaire de 40000 env., et d'un degré d'estérification = 0,45, suspendu dans 20 ml de pyridine. Le chauffage s'opère pendant 3 heures, l'agitation intensive ininterrompue, à la température d'ébullition de la pyridine. Le mélange sirupeux de réaction est refroidi à 400C en y versant jusqu'à 150ml d'eau avec l'addition de 8 ml d'une solution aqueuse à 25 % d'ammoniac. Une suspension à un pH de 6,0 environ est obtenue. Après avoir remis à la sédimentation, un précipité fin est séparé par la décantation de la solution, lavé deux fois, suspendu dans l'eau, décanté, filtré et lavé dans le méthanol; après la filtration on a mélangé le produit avec 100 ml de méthanol à 90 %, acidifié avec le HC1 : ensuite, on a procédé à la décantation, au lavage à deux reprises avec du méthanol à 50 %, déshydratation avec du méthanol, filtration et séchage sous vide à une température de 500 C. On a obtenu ainsi 10 g de la substance à un degré d'estérification de 1,5 des groupes nicotiniques par une molécule d'anhydroglucose.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des esters nicotiniques de dextrane et carboxyméthyldextrane, caractérisé en ce qu'un dextrane ou carboxyméthyldextrane en suspension à l'état divisé dans un solvant organique servant d'accepteur du chlorure d'hydrogène, est mis à réagir, tout en agitant, avec du chlorure de nicotinyle ou chlorhydrate du chlorure de nicotinyle dans des conditions anhydres et à la température de 80-1200 C pendant t/2-3 t/2 heures, ensuite le mélange de réaction est refroidi, dilué avec de l'eau et neutralisé, le produit précipité est purifié par lavage avec de l'eau ou des solvants organiques, et déshydraté.
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