Verfahren zur Herstellung von α-(3-lndolyl)-niederaliphatischen Estern bzw. Amiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Estern bzw. Amiden der Formel
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in welcher Ri einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocychschen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl, Rs Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluofalkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino-oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-,
Dialkylsulfonamid-oder Benzylmencaptorest und Y einen niedrigen Alkoxy-, Benzyloxy- oder Aminrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in welcher X ein Alkalimetall bedeutet, mit einem aromatischen Acylierungsmittel in einem inerten Losungs- mittel in Beruhigung bringt, und wenn RÏ ein aktives Wasserstoffatom enthält, diese Gruppe erst nach der Acylierung einf hrt.
Die neuem Verbindungen, zeigen eine sehr stark entzündungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylverbindungen antipyretisohe Aktivität auf. Bevonzugt werden solche Indolyl, ester bzw.-amide der genannten Formel, in welcher der Rest RÏ Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B.
Methyl, Athyl, Propyl oder t-Butyl, oder ein niedriges Alkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy oder i-Propoxy, fernr eine Nitro-, Amino-oder substituierte Aminogruppe bedeutet.
Der Rest Rt kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen können mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substitu, ile, rt sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol-oder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstitu- ierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy-oder eine verätherte Hydnoxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy-, Athoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-oder Propoxygruppe, ferner eine Anyloxy-oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy-oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe.
Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminognuppe, z. B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkyl ami, no-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxy amin-oden Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto-oder substituierte Mer captogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio-oder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie z.
B. eine Benzylthio-oder Phenylthiogruppe. Ri kann ge wünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-oder ChlorÏthylrest ; oder acyliert sein, z. B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Trdfluoracetylrest ; oder er kann durch einen Halogenalkoxy-oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Sub stituenten von Ri können Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, Sulfonamid-oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy-oder Carboxyderivatgruppen, z.
B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylrest des Carbonsäurerestes, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal.
In den bevorzugten Verbindungen ist Ri ein Benzolrest, und der funktionelle Substituent nimmt die p Stellung darin ein.
Als heteroaromatiscjher Rest kann Ri z. B. ein 5oder 6gliedriger heterocyclischer ein-oder zweikerniger Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazo lyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylring.
Der Säurerest der a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Ester ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl-oder 4-PentensÏurerest.
Die Amide solcher Säuren (Y = NH2) sind besonders wertvoll. Bevorzugte Säureester, sind niedere Alkylester, z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-oder t-Butylver- bindungen, ferner Benzylester mit höchstens 8 C-Atomen.
Die Amide stellt man zweckmässig durch Bildung des Ami, Jes einer a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Säure her, welche in l-Stellung nicht substituiert ist, worauf erst die Acylierung erfolgt. Man behandelt z. B. die freie Säure mit Harnstoff oder ein geeignetes Säurechlorid mit Ammoniak oder einem Alkylamid (zur Bildung eines N-Alkylamides).
Der Rest Ro, welcher vorzugsweise weniger als 9 C-Atome aufweist, kann insbesondere eine Methyl-, Rithyl-, Pnopyl-oder Butylgruppe sein, z. B. ent- sprechend dem a- (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- indolyl)-propionat.
Zur Acylierung des Indolylesbers bzw.-amides in 1-Stellung kann man wie folgt verfahren : Man geht von einem a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen Ester bzw. Amid aus und behandelt die Verbindung mit einem Alkali- metallhydrid, z. B. Natriumhydrid, wobei das N-1 Natriumsalz gebildet wird. Dieses wird unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl-oder Heteroaroylsäurehalo- genid in einem wasserfreien Medium umgesetzt. Als solches Medium eignet sich besonders Dimethylformamid, ein Dimethylformamid-Benzol-Gemisch, Benzol, Toluol oder ein Xylol.
Diese Acylierung wird vorzugsweise bei i Raumtemperatur durchgeführt, oder aber bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.
Zu dieser Acylierung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester, der Aroyl-bzw.
Heteroaroylsäure verwenden, welchem man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclohexyl- carbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung erhalten kann. Den gebildeten Dicyclohexyl- harnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.
Zu den wichtigen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der genannten Formel gehören insbesondere die folgenden Ester und Amide :
Methyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl)-acetat, Methyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2, 5-dimethyl-3 indolyl)-acetat,
Methyl-a- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl)-acetat,
Benzyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionat, a- (l-p-Chtorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetamid, ¯thyl-α
-[1(2,4-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl]-propionat, Methyl-a- [l- (2'-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, Benzyl- [l- (4'-thiazolyl)-2-äthyl-5-methyl-3- indolyl]-propionat,
Benzyl-a- [l- (2'-furoyl)-2, 5-dimethyl-3- indolyl]-propionat, Propyl-α-[1-(nicotionyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, BenzyI-a- [l- (naphtholyD-2-methy !-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, a- [l- (4'-Thiazolyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-propionamid.
Die zur Herstellung der neuen α-(1-Aroyl- oder -Heteroaroyl-3 - indolyl) - niederaliphatischen Ester oder Amide als Ausgangsmaterial zu verwendenden indolylaliphatischen Verbindungen können auf verschiedene Weise erhalten werden.
Zum Beispiel kann man von einem geeignet substituierten Phenylhydrazin der Formel
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ausgehen, welches man mit einer Verbindung der Formel
R2COCH2CR3HCOY unter Indolringbildung umsetzt.
Diese Umsetzung wird gew¯hnlich in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, ¯thanol, Isopropanol oder Butanol durchgef hrt, wenn eine SÏure (z.B. Salzsäure, BromwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure oder Essigsäure oder eine Lewis-Säure, z. B. ZnCl2, BF : s, SnCl).
Die Säure wirkt als Katalysator bei der Kondensation und beim Ringschluss.
Wenn die Verbindung zur Umsetzung mit dem Hydrazin ein Ester ist, so verwendet man, obwohl die Art des Esters nicht kritisch ist, vorzugsweise einen niedrigen. Alkylester, z.B. den Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Isopropylester. Zur Vermeidung einer Umesterung verwendet man ferner als Lösungsmittel den gleichen Alkohol wie denjenigen des Esters. Wenn der Rest Rz Wasserstoff ist, so ist es bequemer, den Aldehyd in Form seines AcetaLs zu verwenden, z. B.
Methyl-y, y-dimethoxybutyrat. Aus praktischen Gründen wird normalerweise das Säure-Additionssalz, z. B. das salzsaure Salz, des Phenylhydrazins verwendet und nicht die freie Base.
Die Bildung der Ester oder Amide der a- (3-Indolyl)- aliphatischen SÏure erfolgt vorzugsweise bei erh¯hter Temperatur. Gute Resultate erhÏlt man durch Erhitzen des Reaktionsgemisches wÏhrend mindestens 15 Minuten bei Rückflusstemperatur, wobei längere Reaktionszeiten nicht abträglich sind. Nach Abtrennung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch kann es z. B. durch Losungs- mittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation gereinigt werden. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, können sie auch mit Vorteil durch Destillation unter vermindertem Druck destilliert und so gereinigt werden.
Die substituierten Phenylhydrazine ihrerseits können auf bekannte Art hergestellt werden. Eine geeignete Methode dazu ist die Diazotierung der entspiechend substituierten Aniline, Behandlung der Diazoverbindung mit Stannochlorid zur Bildung eines Zinnkomplexes, worauf mit Natriumhydroxyd eine Zersetzung zum Phenylhydrazin bewirkt wird.
Die Benzylester der a- (1-unsubstituierten-3-Indolyl)säuren sind zweckmässige Ausgangsmaterialien. Diese kann man dunch Bildung der freien ce- (l-unsubstituierten- 3-Indolyt)-aliphatischen Säure und Veresterung derselben mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel mit einem Säurekatalysator (Schwefelsäure, ArylsulfonsÏure usw.) erhalten. Anderseits kann der Benzylester direkt synthetisiert werden durch die Verwendung des Benzylesters der Lävulinsäure bei der Synthese des Indol ringes, oder er wird dusch basenkatalysierte Umesterung aus anderen Estern gebildet.
Anderseits kann man vorerst ein Indol der Formel
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bilden, worin R2 und R5 die angegehene Bedeutung haben, dann in 3-Stellung den Carboxylrest einführen.
Dies erfolgt z. B. durch Behandlung des Indols gemäss der Mannich-Reaktion mit Formaldehyd-dialkylamin, wobei substituiertes Gramin gebildet wird, worauf Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkohol erfolgt, und schlieMich Hydrolyse mit einer starken Base, z. B. mit NaOH oder KOH.
Während diese Methode zur Einführung des ali- phatischen Säurerestes in der 3-Stellung, nach Bildung des Indolringes, selbstverständlich allgemein auf Verbindungen der obengenannten Formel angewandt werden kann, ist sie besonders vonteilhaft, wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R2 nicht Methyl, sondern z. B. 2-Athyl oder 2-Propyl ist.
Ausgangsstoffe, im denen R5 Acyloxy, Halogen, Cyan, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oden Hydrocarbonoxy ist, können durch eine von einem substituierten 2-Nitro-benzaldehyd oder 2-Nitro-toluol ausgehende Synthese erhalten werden.
Zur Herstellung von Verbindungen, welche in 5 Stellung (Ra) ein Stickstoffatom gebunden enthalten, geht man im allgemeinen von den entsprechenden Nitroverbindungen aus und führt diese in die gewünschten Substituenten tuber. Diese Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung in der 1-Stellung erfolgen, je nachdem die Acylierung dadurch beeinträchtigt w rde. Bei der Reduktion der 5-Nitrogruppe entsteht eine Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalogenid ergibt Mono-oder Dialkylammosubsti- tuenten. Eine Alkylierung in der 5-Stellung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion, z. B. mit Formaldehyd, Raney-Nickel und Wasserstoff, erfolgen.
Der 5-Aminostickstoff kann auch acyliert werden, desgleichen die 5- Nitrogruppe, falls sie gleichzeitig reduziert wird.
Beispiel 1 A. Äthyl-a-(2-methyl-5-me'thoxy-3-indolyl)- propionat
Eine L¯sung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazin- hydrochlorid und 20 g Athyl-a-methyl-l vulinat in 250 ml 2n äthanolischer Hydrochloridlösung wird auf einem Dampfbad wenige Minuten erhitzt. Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumohlorid statt. Der Reaktionskolben wird vom Dampfbad entfernt, und es wird dem Gemisch ge stattet, rückzufliessen, bis die Initialreaktion aufhört. Das Gemisch wird wiederum unter Rückfluss auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml konzentriert.
Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Ather extrahiert. Der entstehende Atherextrakt wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete L¯sung wird filtriert und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedickt, welcher durch Chromatographie über etwa 0, 5 kg säuregewaschenem Aluminiumoxyd in einer 5, 7 cm weiten Kolonne unter Verwendung eines Gemisches von Ather und Petrol äther (v/v 1 : 9 bis 1 : 1) als Eluent gereinigt wird. Der so erhaltene hellgelbe Sirup wird in einem Destillations- apparat mit kurzem Kühler destilliert und das bei einem Kp. von 150-153 C (0, 25 mm) übergehende Produkt gesammelt.
Das überdestillierte Athyl-a- (2-methyl-5 methoxy-3-indolyl)-propionat kristallisiert bei Zerreiben mit t PetrolÏther, Smp. 53-55, 5 C. Nach Umkristallisie- rung aus einem Gemisch von Ather und Petroläther bleibt der Smp. unverändert.
Analyse für C15H19O3N : ber. : C 68, 94 H 7, 33 N 5, 36 gef. : C 69, 23 H 7, 31 N 5, 60
Verwendet man das entsprechende Amid von Athyl α-methyl-lÏvulinat, so erhält man das entsprechende 3 Indolyl-propionamid.
Anstelle des Athylesters kann man auch den Methyl-, Pnopyl-, Isopropyl- oder Benzylester der a-Methyl- lävulinsäure verwenden.
B. Athyl-a- (2, 5-. dimethyl-3-indolyl)-propionat
20 g p-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 g Athyl-a-methyl-lävulinat werden zu 250 ml 2n äthanolischer Chlorwasserstofflösung gegeben und das Gemisch erwärmt, bis Reaktion eintritt. Wenn die exotherme Reaktion aufhört, wird das Gemisch während etwa einer halben Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten und dann im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumes konzentriert. Es werden 400 ml Wasser zugegeben und die wässrige Lösung mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Afherlösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und über säuregewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Das mit Äther Petroläther eluierte Material wird in einem Kurzwegdestillationsapparat destilliert, wobei das gewünschte Produkt bei 1 mm Druck bei 150-170 C (Badtempe- ratur) überdestillielrt ; es kristallisiert beim Zerreiben mit PetrolÏther, Smp. 88-88, 5 C.
Anstelle von a-Methyl-lävulinat kann man ein anderes Niederalkyl-oder ein Benzyliävulinat verwen- den, und man erhält die entsprechenden Niederalkyl- oder Benzyl- (2, 5-dimethyl-3-indolyl)-acetate.
¯thyl-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl)-propionat
Eine Suspension von 2, 3 g (0, 046 Mol) 50% Na triumhydrid-Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid wird während 20 Minuten mit Eiskühlung unter Stick- stoff gerührt. Dann werden 8, 64 g (0, 035 Mol) Athyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat zugegeben und das Gemisch 20 Minuten gerührt. Innerhalb 30 Minuten werden nun tropfenweise 8, 6 g (0, 046 Mol) p-Methyl-thiobenzylchlorid in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff im Eisbad wÏhrend 5 Stunden ger hrt und dann in ein Gemisch aus 500 ml ¯ther, 5 ml EssigsÏure und 1 Liter Eiswasser gegossen. Man extrahiert dreimal mit 300 ml Ather, wäscht die vereinigten Atherlösungen mit viel Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Die L¯sung wird filtriert, nahezu zur Trockene eingedampft und der R ckstand in eine TonerdesÏule (300 g) gegeben.
Das erhaltene ¯thyl-α-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl- 5-methoxy-3-indolyl)-propionat wird in PetrolÏther und 10% ¯ther eluiert und erscheint als gelbes Íl beim Eindampfen des Eluats bis zur Trockne.
Das p-Methylthiobenzoylchlorid-Ausgangsmaterial kann durch Erhitzen eines Gemisches von 27 g (0, 15 Mol) p-Methylthiobenzolsäure und 21, 4 g (0, 18 Mol) Thionylchlorid während einer Stunde auf einem Dampfbad erhalten werden. Nach der Umsetzung werden etwa 20 ml Benzol zugesetzt und abgedampft. Die verbleibende L¯sung wird zentrifugiert und mit PetrolÏther verd nnt. Beim Abk hlen trennt sich das SÏurechlorid ab, Smp. 40-44 C.
Wird in dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren Methyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat als Ausgangsmaterial verwendet, so erhÏlt man Methyl-(1-pmethyl-thiobenzoyl-2-methyl-5-mefhoxy-3-indolyl)-acetat.
Beispiel 2 Methyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat
Zu einer Suspension von 3, 9 g (0, 078 Mol) 51 % Natriumhydrid-Mineralöl in 150 ml destilliertem Dimethylformamid in einem l-Liter-3-Halskolben gibt man unter Rühren bei 0 C 9, 5 g (0, 040 Mol) Methyl- (2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat in 150 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und hierauf innerhalb 30 Minuten tropfenweise 9, 1 g (0, 052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylform- amid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 C gerülhrt und dann 12 Stunden in der Kühle stehengelassen.
Man filtriert das Reaktionsgemisch und wÏscht den Feststoff mit Ather. Der Ather wird zum Filtrat gegeben, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats werden etwa 75 g Tonerde (säure- gewaschen) zur ¯theriosung gegeben und dieses Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Die mit dem Indol über- zogene Tonerde wird dann auf eine Kolonne von 400 g Tonerde aufgeschichtet. Die Kolonne wird mit Petrol äther eluiert, dem man zunehmende Mengen an Äthyl äther beimischt. Das Methyl-a (l-p-chlorbenzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat wird mit 15 % ¯ther Petroläther eluiert. Diese Eluate werden zusammen zur Trockne eingedampft.
Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther ergibt praktisch reines Methyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat,
Smp. 99-100 C.
Wird das beschriebene Verfahren mit Athyl-a- (2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat oder Benzyl-a (2, 5-dimethyl-3-indolyl)-propionat durchgeführt, so er h', ilt man Athyl-a- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl)-propionat bzw. Benzyl-a-(l-p-chlorbenzoyl- 2, 5-dimethyl-3-indolyl)-propionat.
Beispiel 3
Athyl-l-[l-(o-methyl-p-methylthiobenzoyl)-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat
Ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 5, 2 g (0, 02 Mol) Athyl-a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro- pionat und 1, 2 g (0, 025 Mol) Natriumhydrid-Mineralöl (50% Dispersion) wird unter Stickstoff im Eisbad während einer Stunde gerührt. Eine L¯sung von 4, 0 g (0, 02 Mol) 2-Methyl-4-methylthiobenzoylchlorid (aus der Säure hergestellt, Smp. 159-162 C, und aus Thio- nylchlorid) in 25 ml Dimethylformamid wird hierauf innerhalb einer halben Stunde zugesetzt und das R hren bei Zimmertemperatur während 16 Stunden fortgesetzt.
Das Gemisch wird in 350 ml Wasser gegossen, mit Ather extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann abfiltriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Petroläther bei 60-70 C gelöst und auf 250 g säuregewaschener Ton- erde chromatographiert. Das Produkt wird mit 15 % Sither/Petroläther eluiert und in Form eines Öls isoliert.
IR:? CHCl3 max 5, 77 (CO), 5, 94 (CO), 6, 21, 6, 73.
Beispiel 4 ¯thul-α-(1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-propionat
Zu einer L¯sung von 5, 22 g Athyl-a- (2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionat in 20 ml Dimethylform- amid wird eine Suspension von 1, 2 g 51% Natriumhydrid in Mineralöl in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Rühren während einer Stunde bei Zimmer temperatur wird eine L¯sung von 2, 88 ml Benzoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und eine milde exotherme Reaktion ausgelöst ; es fällt Natriumchlorid aus. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt, ber Nacht stehengelassen, dann in 200 g Eis gegossen und dreimal mit ¯ther extrahiert. Die ¯therl¯sungen werden mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Filtration wird die L¯sung zu einem Sirup eingedampft und auf eine Kolonne von 100 g säuregewaschener Tonerde chromatographiert, wozu man Gemische von Benzol Petroläther (2 : 1 bis 3 : 1 v/v) als Eluent verwendet.
Man erhält im ganzen 1, 06 g Athyl-a- (l-benzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat in Form eines dicken gelben Ols. Das Infrarotspektrum zeigt keine N-H-Absorption in der Nachbarschaft von 2, 8 bis 3 u, aber starke CO-Absorption bei 5, 8 und 5, 95Á, die für funktionelle Ester-und Amidgruppen charakteristisch ist.
Beispiel 5
Athyl-a-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionat
Man gibt 13 g ¯thyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indo lyl)-propionat zu einem Gemisch von 2,5 g 51%Na triumhydrid-Mineral¯lemulsion in 240 Dimethylform amid. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertem- peratur ger hrt und dann innerhalb 40 Minuten langsam einer L¯sung von 8,75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml
Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff im Eisbad 4 Stunden gerührt und hierauf in ein Gemisch von Ather, Essigsäure und Wasser ge gossen und wie in Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung einer 200-g-Tonerdekolonne aufgearbeitet und mit einem 1 : l-Volumen Benzol-PetrolÏther-Gemisch eluiert. Das Produkt fÏllt als gelbes Öl an.
Beispiel 6
Benzyl-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat
Eine Lösung von 15 g Methyl-(2-methyl-5-methoxy 3-indolyl)-acetat und 0, 2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird zur Entfernung von Methanol während 41/2 Std. in einer Vigreux-Kolonne langsam fraktioniert.
Der Überschuss an Benzylalkohol wird dann durch De stillation bei 60 C (2, 5 mm) entfernt und ?ergibt einen Rückstand von 18, 6 g Benzyl-(2-methyl-5-methoxy-3- indblyl)-acetat.
10 g des erhaltenen Benzylesters werden zu 3, 3 g 51 % Natriumhydrid-Mineralöl-Emulsion in 260 ml Di methylformamid gemäiss Verfahren von Beispiel 2 gegeben. Dieses Gemisch wird wie dort beschrieben mit 7, 7 ml Benzoylchlorid behandelt und aufgearbeitet, dann unter Verwendung einer Kolonne von 340 g Tonerde chromatographiert und mit 20-30 Volumprozent Ather in Petroläther eluiert. Aus diesen Eluaben erhÏlt man Benzol (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat, das bei 91-92 C schmilzt.
Beispiel 7
Athyl-a-(l-p-fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionat
10, 5 g ¯thyl-α-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro- pionat wird zu einer Suspension von 2, 2 g 51 % Natrium hyd'rid-Mineralöl-Emulsion in 240 ml Dimethylformamid gegeben. Man rührt während 25 Minuten, gibt innerhalb 40 Minuten langsam 7, 5 g p-Fluorbenzoylchlorid zu und rührt das Gemisch bei 10-15¯C wÏhrend weiteren 40 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 400 ml'Wasser gegossen und das Produkt wie im Beispiel 3 beschrieben isoliert.
Wird das Natriumsalz von Methyl-ce- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid umgesetzt, so erhält man das entsprechende Methyl-α-(1-p-trifluormethylbenzoyl2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat.
Beispiel 8
Die entsprechenden N-1-Aroyl-oder Heteroaroyl Derivate von Benzyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- propionat und Benzyl - (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)acetat werden durch Reaktion von äquimolaren Mengen (entsprechend Verfahren von Beispiel 2) des Natrumsalzes dieser Ester mit einer der nachstehend genannten Verbindungen erhalten :
3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-Ph ! enoxybenzoylchlorid, p-Trifluoracetylbenzoylchlorid, p-N, N-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, 3-Furoylchlorid,
1-Methylimidazol-5-carboxylsäurechlorid,
1, 3-Dimethyl-2, 3-dihydro-2-oxoimidazol-4- carboxylsÏurechlorid, 1-Methyl-benzimidazol, 2-carboxych'Iorid,
5-Fluor-2-thenoylchlorid, 3-Thenoylchlorid,
5-Nitro-2-furoylchlorid,
1-Methylindazol-3-carboxychlorid, 1-Methy4-6-nitroindazol-3-carboxychlorid, Oxazol-4-carboxychlorid,
Benzoxazol-2-carboxychlorid,
Thiazol-4-carboxychlorid,
Thiazol-2-carboxychlorid,
2-Phenylthiazol-4-carboxychlorid,
2-Benzylmercaptothiazol-4-carboxychlor¯d, p-Acetylbenzoylchlorid,
N,
N-Dimethyl-p-carboxamidobenzoylchlorid p-Cyanbenzoylchlorid, p-Carbomethoxybenzoylchlorid, p-Formylbenzoylchloridl, p-Trifluor-methylthiobenzoylchlorid, N, N-Dimethyl-p-sulfonamidbenzoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, p-Methylsulfon, ylbenzoylchlorid, p-Benzoylthiobenzoylchqorid, p-Mercaptobenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, p-Dimethylaminobenzoylchtlorid, p-Acetamilnobenzoylchlorid, o-Fluor-p-chlorbenzoylchlorid, o-Methoxy-p-chMorbenzoylchlorid,
0-Hydroxy-p-cMorbenzoylcblorid,
2, 4, 5-Trichlorbenzoylchlorid.
Beispiel 9 t-Butyl-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyt-acetat
10 g (0, 049 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in eider L¯sung von 22 g (0, 1 Mol) 2-Methyl-5-mrethoxy- 3-indolylessigsäune in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst (THF) und die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Harnstoff wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Skellysolve B gespült.
Diesem ungereinigten R ckstand werden 25 ml t-Butylalkohol (25 ml) und 0, 3 g geschmolzenes Zinkchlorid zugesetzt. Die Mischung wird wÏhrend 16 Stunden beim Rückfluss erhitzt und hierauf der Alkohol überschuss unter Vakuum abgetrennt. Den Rückstand l¯st man in Ather, wäscht mehrmals mit gesattigter Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung.
Nach Trocknen ber Magnesiumsulfat wird die L¯sung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und mehrmals mit Skellysolve B behandelt, um jede Spur Alkohol zu entfernen.
Der erhaltene rohe ¯lige Ester (18 g = 0, 065 Mol = 93% Ausbeute) wird in trockenem Dimethylformamid (DMF) (450 ml) gel¯st, die L¯sung in einem Eisbad auf 4¯C gek hlt und ihr Natriumhydrid (4, 9 g, 0, 098 Mol) in 50 % iger Suspension portionenweise zugegeben.
Nach 15 Minuten werden innerhalb 10 Minuten tropfen- weise 15 g (0, 085 Mol) p-ChlorbenzoyIchlorid zugesetzt und die Mischung während 9 Stunden gerührt, ohne das Eisbad zu erneuern. Nun giesst man die Mischung in 1 Liter 5% ige Essigsäure, extrahiert mit Ather-Benzol-Mischung, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat- und gesÏttigter Salzl¯sung, trocknet ber Magnesiumäulfat, behandelt mit Aktivkohle und verdampft zur Trockne, wobei der R ckstand teilweise kristallisiert. Diesen schüttelt man mit Äther, filtriert ab und dampft wieder zur Trockne ein, wobei 17 g Rückstand erhalten werden, der nach Stehenlassen im Kühlschrank ber Nacht fest wird.
Diesen Rückstand kocht man in 300 ml Skellysolve B , kühlt auf Zim mertemperatur ab, dekantiert von einem kleinen gummi urtigen Rückstand, behandelt die Lösung mit Aktiv- kohle, dampft auf 100 ml ein und lässt auskristallisieren.
Das erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei 4, 5 g analytisch reines t-Butyl-l-p- chlorbenzoyl-2^methyl-5-methoxy-3-indolylacetat erhalten werden, das bei 103-104 C schmilzt.
Beispiel 10 t-Butyl-1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl-a-propionat
9 g (0, 044 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer L¯sung von 21 g (0, 09 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-propionsäure in 200 ml THF gelöst und die L¯sung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Harnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Skellysolve Bp behandelt.
Der so erhaltene rohe Rückstand wird mit 25 ml t-Butanol und 0, 3 g geschmolzenes Zinkchlorid versetzt und die Mischung während 16 Stunden zum R ckfluss erhitzt. Hierauf wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Ather aufgenommen und mehrmals mit gesättigter Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat behandelt man die L¯sung mit Aktivkohle, filtriert und dampft ab und behandelt mehrmals mit < rSkellysolve B zur Entfernung aller Alkoholspuren. Man erhält 14 g öligen Ester.
Eine L¯sung von 20 g von so gewonnenem Ester in 450 ml trockenem DMF wird in einem Eisbad auf 4 C gekühlt und unter R hren portionenweise mit 5. 2 g (0, 1 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50% igen Suspension versetzt. Das R hren wird während 10 Minuten fortgesetzt und hierauf innerhalb weiteren 10 Minuten unter R hren portionenweise 17 g (0, 091 Mol) p-Methylthiobenzoylchlorid (Smp. 51¯C) zugesetzt, dann das Gemisch bei Raumtemperatur während 7 Stunden weitergerührt, ohne das Eisbad zu erneuern.
Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 1 Liter 5%ige wϯrige EssigsÏure, extrahiert mit Ather, wäscht die Atherlösung nacheinander mit Wasser, gesättigter Bicarbonat-und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 33 g Rück- stand, der in Ather gelöst, mit 100 g mit Säure ge waschener Tonerde vermischt und erneut im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Den Rückstand trägt man auf eine Säule von 300 g mit Säure gewaschener Tonerde in ?Skellysolve? B. Nach Sp len mit ?Skellysolve B? wird das Produkt mit einem aSkellysolve-B - Ather-Gemisch eluiert, wobei 11 g (36 % Ausbeute) davon in Form eines gelben Ols erhalten werden.
Beispiel 11 t-Butyl-1-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl-a-propionat
Eine L¯sung von 20 g (0, 07 Mol) t-Butyl-α-(2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat in 270 ml DMF wird mit 7, 0 g (0, 14 Mol) einer 51% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoffatmo sphäre unter r R hren und Eiskühlung in kleinen Portionen versetzt. Nach 15 Minuten werden 17, 5 g (0, 1 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise zugefügt, worauf sehr bald ein weisser Niederschlag erscheint. Man rührt die Reaktionsmischung bei 0 C während 2 Stunden und lässt in einem kalten Raum über Nacht stehen. Hierauf filtriert man ab und verdünnt das Filtrat mit Ather.
Nun wird die Hälfte der L¯sung mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumbicarbonat, wieder mit Wasser und über Natriumsulfat getrocknet. Die wasserfreie L¯sung wird zu einem Sirup eingedickt, welcher auf einer Säule von 400 g mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert wird. Nach Eluieren von Mineralölresten und Spuren weiterer Verunreinigungen mit Petroläther und einer Mischung von 5 % Äther in Petroläther wird das Produkt mit einer Mischung von 10% Ather in Petrol äther aus der Säule eluiert, wobei ein gelbes 01 erhalten wird. Die andere Hälfte der ursprünglichen L¯sung wird für sich gleich behandelt.
Beispiel 12 Methyl- (l-isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat
In einen 500-ml-Rundkolben (die ganze Apparatur wurde flammengetrocknet) gibt man 13, 9 g p-Nitro- phenol und 12, 3 g Isonicotinsäure in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran. Durch einen Tropftrichter gibt man innerhalb 30 Minuten 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem THF und lässt über Nacht unter Rühren reagieren. Unlöslicher Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Filterkuchen mit trockenem THF gewaschen. Die L¯sung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese L¯sung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand, p-Nitrophenylisonicotinat, wird aus Benzol umkristallisiert, Smp. 126-127¯C.
In einen 250-ml-RundkoIben (ebenfalls flammengetrocknete Apparatur) gibt man bei 0 C unter Stickstoff 100 ml trockenes Dimethylformamid zusammen mit 10, 5 g Methyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
Dazu gibt man 2, 5 g 50 % Natriumhydrid-Mineralöl- Gemisch. Nach 30 Minuten R hren des Gemisches gibt man innerhalb 15 Minuten eine L¯sung von 11 g p Nitrophenylisonicotinat in 50 ml trockenem Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C und hierauf bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff ger hrt. Durch Giessen des Reaktionsgemisches in eine Eiswasser-Ather-Mischung, welche einige ml Essigsäure enthält, bilden sich zwei Schichten, die getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Ather gewaschen und die Ätherlösungen vereinigt. Zur Ather- lösung fügt man eine gesättigte @@@@@@ von Chlor- wasserstoffgas in trockenem Ather zu.
Man dekantiert den Äther ab, und es bleibt ein schweres 01 zurück.
Dieses wird mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und hierauf mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus trockenem Äther umkristallisiert, Smp. 114-115Û C. Mikroanalyse : ber. : C 67, 45 H 5, 37 N 8, 28 gef. : C 67, 67 H 5, 50 N 8, 14
Beispiel 13 Methyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat
Eine @@@@@@ von 40 g Lävulinsäure in 300 ml heissem Wasser wird zu einer @@@@@@ von 65 g p-Nitro phenylhydrazin-hydrochlorid in 700 ml heissem Wasser unter R hren gegeben.
Nach etwa einer halben Stunde wird das gebildete Hydrazon-Derivat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrÏgt 84 g, Smp. 175-179 C.
42 g des erhaltenen Hydrazons werden zu einer L¯sung von 120 g geschmolzenem Zinkchlorid in 100 ml absolutem Athanol gegeben und das Gemisch 18 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte L¯sung wird unter Rühren in verdünnte Salzsäure gegossen und das unlösliche zähflüssige Material, das sich abscheidet, mit heissem Athanol extrahiert. Der Athanolextrakt wird im Vakuum zu einem Sirup eingedickt, der in Äther wieder aufgelöst wird. Hierauf wird die Sitherlösung mit 10% Natriumcarbonat einige Male extrahiert. Durch Ansäuern der wässrigen L¯sung erhält man (2-Methyl-5- nitro-3-indolyl)-essigsäure, die nach Umkristallisation aus Chloroform bei 238 C schmolz.
Nun verestert man die Säure mit einer Mischung von 3 g Schwefelsäure und 40 ml Methanol unter Er- hitzen beim Rückfluss während 6 Stunden. Der erhaltene Methylester, ein kristallines Produkt, schmilzt bei 132 bis 140 C nach Umkristallisation aus Benzol.
Verwendet man als Ausgangsstoff a-Methyllävulinsäure, so erhält man in analoger Weise Methyl-a-(2 methyl-5-nitro-3-indolyl)-propionat.
Methyl- (2-methyl-5-amino-3-indolyl)-acetat aus dem Nitroderivat
3 g Methyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat werden in 300 ml trockenem Methanol gelöst und in einem Autoklav mit Wasserstoff und Raney-Nickel als Kata 'lysator reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und der Katalysator sowie das Reaktionsgefäss mit Methanol gewaschen. Die Methanoll¯sung wird zur Trockene eingedampft und das Produkt aus Benzol umkristallisiert ; Smp. 144-145¯C. Mikroanalyse : ber. : C 66, 03 H 6, 47 N 12, 84 gef. : C 65, 96 H 6, 29 N 12, 56 Methyl- [2-methyl-5- (1'-pyrrolidin)-3-indolyl]-acetat
In einen 125-ml-Kolben gibt man 80 ml Athanol.
Hierzu gibt man 1, 0 g Methyl- (2-methyl-5-amino-3- indolyl)-acetat, 0, 99 g 1, 4-Dibrombutan und 0, 975 g wasserfreies Natriumcarbonat. Das Gemisch wird beim Rückfluss unter Stickstoff 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert und mit Ather verdünnt. Diese Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das Produkt wird hierauf auf 6 g Silicagel absorbiert und über 30 g Silicagel chromatographiert, wobei als Eluent ein Aer-Petroläther-Gemisch (v/v 3 : 1) verwendet wird. Das gesammelte eluierte Material wird aus Benzol-?Skellysolve-B? umkristallisiert ; Smp. 117 bis 118 C. Mikroanalyse : ber. : C 70, 56 H 7, 40 N 10, 29 gef. : C 70, 77 H 7, 72 N 10, 00
Verwendet man anstelle von Dibrombutan Athylendibromid, dann erhält man die 5- (1-Azacyclopropyl)- indolylverbindung.
Methyl-' [l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- (1'-pyrrolidin)-3-indolyl]-acetat
In einen trockenen 125-ml-Kolben gibt man 1, 2 g des erhaltenen Methyl- [2-methyl-5- (1'-pyrrolidin)-3- indolyl]-acetat in 60 ml trockenem Dimethylformamid.
Zu dieser L¯sung, die auf 0 C gekühlt wurde, gibt man 0, 23 g 50% ige Natriumhydrid-Aufschlämmung in Mineralöl. Dieses Gemisch wird 30 Minuten ger hrt.
Dann wird tropfenweise eine L¯sung von 0, 8 g p-Chlorbenzoylchlorid, verdünnt mit 5 ml trockenem Dimethyl- formamid, zugegeben. Man lässt unter R hren bei 0 C während 4 Stunden unter Stickstoff reagieren, rührt dann das Reaktionsgemisch weiter über Nacht unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und giesst es hierauf in ein Eiswasser-Z2ither-Gemisch, welches einige ml Essigsäure enthält.
Die ittherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ather gewaschen. Die vereinigten Ather- schichten werden einmal mit Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem 01 eingedampft. Dann absorbiert man das Produkt auf 10 g Silicagel, chromatographiert es über 60 g Silicagel und eluiert es mit einem 1 : 3-bis 1 : 1-Ather-Petroläther Volumgemisch. Nach Umkristallisation aus Äther schmilzt das Produkt bei 62-64 C.
Beispiel 14
Methyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3 indolyl)-acetat
In einen getrockneten 250-ml-Kolben gibt man 3, 9 g Methyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat in 125 ml trockenem Dimethylformamid. Zu dieser auf 0 C ge kühlten L¯sung gibt man 0, 8 g einer 50 % igen Na triumhydrid-Mineralöl-Suspension und rührt das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff. Hierzu gibt man tropfenweise 2, 7 g p-(: hlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Dimethylformamid innert 5 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C und dann bei Zimmertemperatur über Nacht unter Stickstoff ger hrt. Hierauf gie¯t man es in eine Eiswasser-Benzol L¯sung, die einige ml Essigsäure enthält.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird aus einer Mischung von Benzol- Skellysolve- B umkristallisiert ; Smp. 170-171 C Mikroanalysc : ber. : C 59, 00 H 3, 91 N 7, 24 gef. : C 59, 24 H 4, 00 N 7, 39
Ein entsprechendes Propionat wird erhalten, wenn man Methyl-a- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-propionat, hergestellt nach Verfahren gemäss Beispiel 13, als Ausgangsmatenial verwendet.
Beispiel 15 Benzyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat
In einen trockenen 250-ml-Kolben gibt man 80 ml trockenes Benzol und 20 ml Benzylalkohol. Dazu gibt man 3, 0 g 2-Methyl-5-nitro-3-indolyl-essigsäure und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure. Diese Aufschlämmung, die beim Erhitzen klar wird, wird unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das frei gewordene Re aktionswasser wird in einem Stark-Dean-Rohr abgefangen und die Reaktion abgebrochen, wenn das Destillat klar geworden ist (nach etwa 2 Stunden).
Nun wird der überschüssige Benzylalkohol unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Benzol gelöst und mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lö- sung unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird auf 15 g säuregewaschener Tonerde absorbiert und über 75 g säuregewaschener Tonerde chromatographiert und mit vlv l : 1-bis 3 : 1-Ather-Benzol-Mischung eluiert. Die Eluate werden eingedampft und die vereinigten Produkte aus Benzol- Skellysolve-B : a-Mischung umkristallisiert ; Smp. 147-148¯C.
Mikroanalyse : ber. : C 66, 66 H 4, 97 N 8, 64 gef. : C 66, 83 H 4, 77 N 8, 52 Benzyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3- indolyl)-acetat
In einen trockenen 125-ml-Kolben gibt man 3, 0 g des erhaltenen Acetats in 60 ml trockenem Dimethyl- formamid. Zu dieser auf 0 C gekuhlten Losung gibt man unter Stickstoffatmosphäre 0, 475 g 50% ige Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension und rührt während 30 Minuten. Dann wird tropfenweise 1, 65 g p-Chlor- benzoyl in 10 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei O'C 4 Stunden, hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur, unter Stickstoff gerührt und dann in eine Eiswasser-Benzol-Mischung gegossen.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und die Wässrige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisierung aus BenzoI- Skellysolve-B bei 166-167 C.
Mikroanalyse : ber. : C 64, 86 H 4, 14 N 6, 05 gef. : C 64, 78 H 4, 22 N 5, 91
Austausch des Substituenten in 5-Stellung a) Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- amino-3-indolyl)-acetat
Zu einer L¯sung von 0, 387 g Methyl-a- (l-p-chlor- benzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan gibt man 1, 5 ml Eisessig und 0, 5 ml einer 37% igen wässrigen Formaldehydlösung.
Dieses Gemisch wird unter einem Druck von 2, 8 atm bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff und Raney- Nickel reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert, unter Vakuum auf kleines Volumen konzentriert und mit Äther verdünnt. Die ¯therl¯sung wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem 01 eingedampft. Mikroanalyse : ber. : C 65, 50 H 5, 50 N 7, 28 gef. : C 65, 66 H 5, 91 N 7, 46 b) Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-acetamino-3- indolyl)-acetat
Zu 0, 388 g Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- nitro-3-indolyl)-acetat in 30 ml wasserfreiem Athylacetat gibt man 0, 306 g Essigsäureanhydrid.
Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 2, 8 kg/cm mit Wasserstoff und Raney-Nickel reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird unter Vakuum auf kleines Volumen konzentriert und in ein Gemisch von Eiswasser-Ather gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ather gewaschen. Die vereinigten Atherextrakte werden mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird aus Benzol und Ather umkristallisiert ; Smp. 176-177 C. Mikroanalyse : ber. : C 63, 25 H 4, 80 N 7, 02 gef. : C 63, 40 H 4, 82 N 6, 89 c) Methyl-a-.
(1 p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-3- indolyl)-propionat
0, 025 Mol Methyl-a-(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- nitro-3-indolyl)-propionat in 100 ml Athanol werden in Gegenwart von 120 mg 10S Palladium-auf-Kohle- Katalysator bei 2, 8 atm und Zimmertemperatur hydriert.
Nachdem 0, 075 Mol Wasserstoff aufgenommen wurden, wird die Hydrierung abgebrochen und die L¯sung vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird zur Gewinnung des Produktes unter Vakuum zur Trockne eingedampft. d) Methyl-a- [l-chlorbenzoyl-2-methyl-5- (N-methyl- acetamido)-3-indolyl]-acetat
Methyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-(N-methyl-acet- amido)-3-indolyl-acetat wird zu einer Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid unter R hren und Eiskühlung gegeben. Nach einer Stunde gibt man Me thyljodid zu und rührt das Gemisch über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ather extrahiert.
Abdampfen der Atherlösung und Chromatographie des Olrückstandes über eine Tonerdekolonne und Verwendung von 15-25 % (v/v) Ather Petroläther-Mischung als Eluent führt zum gewünschten Produkt. e) Methyl l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis-(ss-hydroxy äfflyl)-amino-3-indolyl]-acetat
Ein Gemisch von 0, 02 Mol Methyl-a-(l-p-chlor- benzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-propionat, 0, 044 Mol Athylenoxyd und 0, 03 Mol Essigsäure in 300 mi Dimethoxyäthan wird auf 100 C während 18 Stunden im Autoklav erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und filtriert.
Methyl- [l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- (4'-methyl-1'- piperazinyl)-3¯indolyl]-acetat
Das erhaltene Produkt wird bei 0 C in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid im bimolaren Verhältnis unter R hren gemischt, bis die Reaktion praktisch beendet ist.
Das Gemisch wird hierauf in Wasser gegossen und die gebildete 5-Bis-(p-toluolsulfonyloxyäthyl)-amino-verbin- dung isoliert. Man lost sie in Benzol und gibt Methylamin in molarem Verhältnis zu. Das Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur drei Tage stehen, giesst es dann in Eiswasser, welches 2 Aquivalente Natriumcarbonat enthält und extrahiert sofort mit Ather. Verdampfen des Sithers ergibt das gewünschte Produkt. f) Methyl- [l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5 (4'-morpholinyl)-3-indolyl]-acetat
Eine L¯sung von 0, 1 Mol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter R hren.
zu einer L¯sung von 0, 1 Mol Methvl-a-[l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis- (-hydroxyäthyl)-amino-3-indolyl]-acetat und 0, 3 Mol Pyridin in 300 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, die L¯sung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedickt. Chromatographie des Sirups über eine Tonerdesäule ergibt unter Verwendung von 30 bis 50S (v, v) iither/Petroläther-Mischung als Eluent das gewünschte Produkt.
Beispiel 16 Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl- am ! inomethyl-3-ind'olyl)-acetat
Eine L¯sung von 0, 1 Mol p-Cyanphenylhydrazin und 0, 1 Mol Lävulinsäure in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 20 Minuten auf 90 C erhitzt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Das Rohprodukt, welches sich ausscheidet, wird mit Ather extrahiert und auf einer Sili cagel-Kolonne chromatographiert und mit 20-50 % (v/v) =2ither/Petroläther-Mischung eluiert.
Der Methylester der erhaltenen 2-Methyl-5-cyan-3- indolyl-essigsäure wird hergestellt durch Behandeln dieser. Säure mit so viel Diazomethan in ¯ther, bis die gelbe Farbe von Diazomethan nicht mehr verschwindet. Hierauf wird das Gemisch eingedampft.
Der erhaltene Ester wird hierauf in Dimethylform- amid mit Natriumhydrid und p-Chlorbenzoylchlorid gemäss Verfahren nach Beispiel 2 alkyliert und dann in Gegenwart von Raney-Nickel und 3 Mol wasserfreiem Ammoniak unter 14 atm und bei Zimmertemperatur in ¯thanol hydriert, der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsgemi'sch eingedampft. Das Produkt kann aus wässrigem ¯thanol umkristallisiert werden.
Durch Behandlung des erhaltenen a-Aminomethylindols mit 2 Mol Methyljodid erhält man das gewünschte 5-Dimethylaminomethyl-Derivat.
Beispiel 17 Sithyl-a-(l-p-merhylmercaptobenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-butyrat
Wird das Verfahren gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Athyl-a-äthyllävulinat anstelle von Athyl a-methyl-lävulinat durchgeführt, so erhält man Athyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-butyrat und hierauf Äthyl-a-(l-p-methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-meth- oxy-3-indolyl)-butyrat.
Den Ausgangsstoff, ¯thyl-α- Ïthyl-lÏvulinat, kann man durch Alkylierung des Natrium-Derivates von Athylacetoacetat in Athanol mit 1 Mol Athyl-a-brombutyrat und anschliessender Hydrolyse und Decarboxylierung herstellen. Die erhaltene α- ¯thyl-lÏvulinsÏure wird dann mit 2n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure durch Erhitzen bei Rückflusstemperatur während 18 Stunden wieder verestert.
Beispiel 18 Athyl-a-(l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acrylat
500 ml trockener ¯ther, 36, 02 g Triphenylphos- phoniumbromid und 94, 36 ml l, ln n-Butyllithium werden eine Stunde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, dann 38 g Athyl- (2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-glyoxylat in 260 ml Benzol und 500 ml trokkener Ather werden zugesetzt und das R hren eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Druckkolben gegeben und im verschlossenen Kolben 5 Stunden auf 65-7û C erhitzt. Dann wird der zähflüssige Inhalt ausgegossen und mit 500 ml 33 % Benzol in Ather zerrieben.
Die erhaltenen Lösungen werden zusammengegossen und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird in Benzol aufgeschlämmt und auf eine 200-g Kolonne aktivierter Tonerde gegeben und dann das gebildete Athyl-a-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acrylat durch Waschen der Kolonne mit 30% Äther in Petrol äther eluiert und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Nun wird das Verfahren gemäss Beispiel 12 befolgt, jedoch unter Verwendung von äquivalenten Mengen an p-Nitrophenylbenzoat anstelle von p-Nitrophenylisonico- tinat, was zum gewünschten Produkt führt. Dieses kann man wie folgt in das Athyl-a-(l-benzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-cyclopropyl-carboxylat überführen.
Man fügt 1, 8 g Athyl-a- (l-benzyl-2-methyl-5-nitro- 3-indolyl)-acrylat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zu 4 g Dijodmethan, 1, 25 g Zink-Kupfer und 0, 2 g Jod in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird unter Stickstoff und Rühren während 20 Minuten beim Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegeben und hierauf dreimal mit je 50 ml Ather extrahiert. Die ¯therextrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der so erhaltene Sirup wird in Form einer Aufschläm- mung in Benzol über eine 60-g-Kolonne Tonerde gegossen, mit 60% ¯ther-PetrolÏther-Mischung eluiert und das Produkt durch Eindampfen der L¯sung isoliert.
Beispiel 19
Das entsprechende N-l-Aroyl-oder-Heteroaroyl- Derivat von Benzyl-a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)propionat, Benzyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat und Benzyl- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-acetat erhält man durch Reaktion dieser Ester gemäss Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von p-Nitrophenyl-Ester der nachstehend angegebenen Säuren anstelle der Isonicotinsäure :
1-Methylpyrryl-2-carbonsäure, 5 Methylpyrazol-3-carbonsäure,
1, 5-Dimethyl-4-brompyrazol-3-carbonsäure,
1-Phenylpyrazol-4-carbonsäure,
1-Phenyl-5-pyrazolon-4-carbonsÏure,
2-Phenyl-5-methyloxazol-4-carbonsÏure, Isoxazol-3-carbonsäure,
5-Phenylisoxazol-3-carbonsÏure, 1, 2-Benzoisothiazol-3-carbonsäure, 1, 2, 3-Thiadiazol-4-carbonsäure,
1-Methyl-1, 2, 3-triazol-4-carbonsÏure,
Nicotinsäure, Picolinsäure,
Isonicotinsäure-N-oxyd,
3-ChlorisonicotinsÏure,
6-MethoxynicotinsÏure,
6-Phenylnicotinsäure, α
-Pyron-5-carbonsÏure,
Pyridazin-4-carbonsäure,
3-Keto-4-methyl-2-phenyl-2, 3-dihydropyridazin-6- carbonsäure,
Cinnolin-4-carbonsäure,
2-Methylmercapto-4whlorpyrimidin-5-carbonsäure,
2, 4-Dichlorpyrimidin-5-carbonsÏure,
PyrazinsÏure, 5-Methoxypyrazinsäure, p-Difluormethoxybenzoylsäure (letztere hergestellt z. B. durch Einwirkung von Difluorchlormethan auf das p-Hydroxybenzoat von Benzylalkohol und anschlie¯ende Hydrierung der Benzyl grippe).
Beispiel 20 ¯thyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-Ïthoxy-3 indolyl)-propionat
Man verfährt nach Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von p-Athoxyphenylhydrazinhydrochlorid anstelle von Methoxyphenylhydrazin und erhält Athyl-a- (2-methyl-5-äthoxy-3-indolyl)-propionat.
Wird dieses im Verfahren gemäss Beispiel 3 verwendet, so erhält man ¯thyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionat. Man erhält daraus die entsprechende freie a-Indolyl-propionsäure, wenn man wie im Beispiel 6 verfährt.
Verwendet man p-Propoxy-oder p-Butoxy-phenyl- hydrazin in den eben beschriebenen Verfahren, so erhält man die entsprechend 5-substituierten Indolsäuren.
Verfährt man nach Beispiel 1 und verwendet anstelle von p-Methoxyphenylhydrazin äquivalente Mengen von p-Athyl-phenylhydrazin, p-Butylphenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin (herstellbar durch Diazotierung des entsprechenden p-substituierten Anilins und Re duktion der Diazoverbindung) und acylicrt den entsprechenden Indolylester nach Verfahren gemäss Beispiel 2, so erhält man die entsprechenden 5-substituierten Indolylester.
Man kann auch nach den Beispielen 1 und 2 verfahren, jedoch von Phenylhydrazin ausgehen, um entsprechend 5-substituierte Indolylester zu erhalten.
Beispiel 21
1 -Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetamid
Zu 1 g einer Suspension von 50% Natriumhydrid in 80 ml Benzol gibt man unter R hren 4, 4 g 2-Methyl5-methoxy-3-indolylacetamid. Dann werden 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und 20 Minuten später 2, 8 g Benzoylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert ; Smp. 215-218 C. Das Rohprodukt wird zweimal aus Athylacetat umkristallisiert ; Smp. 219 bis 220 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Produktes in Athanol zeigte Maximal bei 2. a., 2675 A, EX 406 und imlX 3160 A, El, 188.
Diese sind charakteri- stisch für die chromaphore N-Benzoylindolgruppe.
Mikroanalyse für C19H1 ; N20s : ber. : C 71, 24 H 5, 03 gef. : C 71, 00 H 5, 35
Beispiel 22
Man verfährt für die Acylierung nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 oder 11 unter Verwendung äquivalenter Mengen verschiedener aromatischer Acylchloride anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid und je nach Erfordernis unter Verwendung von Estern der 2-Methyl 5-methoxy-3-indolyl-essigsäure oder der a- (2-Methyl-5- methoxy-3-indolyl)-propionsäure. Die so herstellbaren Produkte sind :
Methyl-(1-p-brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 106-107, 5 C ;
Methyl- (l-p-nitrobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 130-132 C ;
Methyl-(1-o-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 91-93 C ; Methyl- (l-m-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 51-52 C ; Methyl- (l-p-phenylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 101, 5-103 C ;
Methyl- (l-p-acetoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 99-101 C ;
Athyl- [l- (4-thiazolyl-carboxy)-2-methyl-5-methoxy 3-indolyl]-acetat, Smp. 76-82 C ; Athyl- [l- (2-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat, ((51) ;
t-Butyl-ct- (l-p-brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionat, Smp. 103-105 C ; Methyl-(l-a-naphthoyl-2-methyl-5-mWthoxy-3 indolyl)-acetat, (Íl) ;
Methyl-(1-p-benzyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl)-acetat, Smp. 116-118¯C ; Methyl-(l-p-hydroxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 155-158 C (hergestellt aus der p-Benzyloxybenzoyl-verbin dung durch katalytische Hydrierung mit Palla dium) ;
Methyl-(1-o-benzyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl)-acetat (nicht isoliert-wird verwendet zur Herstellung der folgenden Verbindung durch katalytische
Hydrierung mit Palladium) ;
Methyl- (l-o-hydroxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, (01) ;
Methyl-(1-o-fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl)-acetat, Smp. 98-99 C ; Methyl- (l-/3-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat, Smp. 120-124 C ; Methyl- [1- (5-chlor-2-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl]-acetat, (Íl) ;
Methyl-[1-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl]-acetat, Smp. 139, 5-141 C und Methyl-[l-(o, p-dichlorbenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl]-acetat, (Öl).
Process for the preparation of α- (3-indolyl) -lower aliphatic esters or amides
The present invention relates to a process for the preparation of new α- (3-indolyl) -lower aliphatic esters or amides of the formula
EMI1.1
in which Ri is an optionally substituted aromatic or heterocyclic radical consisting of at most two fused rings, R2 is hydrogen or a lower alkyl, R3 is hydrogen, a lower alkyl or lower alkenyl, Rs is hydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy, fluorine atom, polyfluoroalkyl, a nitro , Amino, substituted amino or cyano group, an optionally substituted aminomethyl, a mercapto,
Dialkylsulfonamide or benzylmencapto radical and Y is a lower alkoxy, benzyloxy or amine radical, which is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
in which X is an alkali metal, brings calm with an aromatic acylating agent in an inert solvent, and if RÏ contains an active hydrogen atom, this group only introduces after the acylation.
The new compounds show a very strong anti-inflammatory effect and can be used in particular for the treatment of skin diseases. In addition, these indolyl compounds have antipyretic activity. Preference is given to those indolyl, esters or amides of the formula mentioned in which the radical RÏ is hydrogen, a lower alkyl, e.g. B.
Methyl, ethyl, propyl or t-butyl, or a lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy or i-propoxy, also denotes a nitro, amino or substituted amino group.
The Rt radical can either be an aryl or heteroaryl group. These groups can be substituted with hydrocarbon radicals or functional groups. Preferred aryl groups are benzene or naphthalene radicals, which can also have at least one ring-substituted functional group, eg. B. a hydroxy or an etherified hydoxy group, such as. B. a lower alkoxy group, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy, allyloxy or propoxy group, and also an anyloxy or aralkoxy group, such as. B. a phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy or lower alkoxybenzyloxy group.
This functional substituent can also be a nitro group, a halogen, an amino group or substituted amino group, e.g. B. an acylamine, amine oxide, ketimine, urethane, lower alkyl ami, no, lower dialkylamino, amidine, acylated amidine, hydrazine, substituted hydrazine, alkoxy amine or sulfonamide residue. Furthermore, this substituent can also be a mercapto or substituted mercapto group, in particular an alkylthio radical, such as. B. a methylthio or ethylthio or a propylthio, arylthio or aralkylthio group, such as.
B. a benzylthio or phenylthio group. Ri may be haloalkyl if desired, e.g. B. by a trifluoromethyl, trifluoroethyl, perfluoroethyl or chloroethyl radical; or be acylated, e.g. B. with an acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl or trdfluoroacetyl radical; or it can be substituted by a haloalkoxy or a haloalkylthio radical. Further sub substituents of Ri can be sulfamyl, benzylthiomethyl, cyano, sulfonamide or dialkylsulfonamide groups, furthermore carboxy or carboxy derivative groups, eg.
B. an alkali metal salt or a lower alkyl radical of the carboxylic acid radical, also an aldehyde, azide, amide, hydrazide or an aldehyde derivative, such as. B. an acetal or thioacetal.
In the preferred compounds, Ri is benzene and the functional substituent is in the p position therein.
As a heteroaromatic radical, Ri can e.g. B. be a 5 or 6-membered heterocyclic mono- or binuclear ring. Examples of such radicals are the furyl, thienyl, pyrryl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, alkylpyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl and isoxazolyl ring.
The acid residue of the α- (3-indolyl) -lower aliphatic ester is preferably an acetic, propion, butter, valerian, acrylic or 4-pentenoic residue.
The amides of such acids (Y = NH2) are particularly valuable. Preferred acid esters are lower alkyl esters, e.g. B. methyl, ethyl, propyl or t-butyl compounds, also benzyl esters with a maximum of 8 carbon atoms.
The amides are expediently prepared by forming the ami, is an α- (3-indolyl) -lower aliphatic acid which is not substituted in the l-position, after which the acylation takes place. One treats z. B. the free acid with urea or a suitable acid chloride with ammonia or an alkyl amide (to form an N-alkyl amide).
The radical Ro, which preferably has fewer than 9 carbon atoms, can in particular be a methyl, rithyl, pnopyl or butyl group, e.g. B. corresponding to the a- (l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl) propionate.
The procedure for acylating the indolyl ester or amide in the 1-position is as follows: an α- (3-indolyl) -lower aliphatic ester or amide is used and the compound is treated with an alkali metal hydride, e.g. B. sodium hydride to form the N-1 sodium salt. This is immediately followed by z. B. reacted with an aroyl or heteroaroyl acid halide in an anhydrous medium. A particularly suitable medium of this type is dimethylformamide, a dimethylformamide-benzene mixture, benzene, toluene or a xylene.
This acylation is preferably carried out at room temperature, or else at lower temperatures if easily decomposable components are used.
For this acylation one can also use a phenol ester, e.g. B. the p-nitrophenyl ester, the aroyl or.
Use heteroaroyl acid, which one z. B. by mixing the acid with p-nitrophenol in tetrahydrofuran and slowly adding dicyclohexyl carbodiimide, also in this solvent, to the mixture. The dicyclohexyl urea formed is filtered off and the nitrophenyl ester is recovered from the filtrate. The anhydride, azide or thiophenol ester of acylating acid can also be used for this acylation.
The important compounds of the formula mentioned that can be prepared by the process according to the invention include in particular the following esters and amides:
Methyl-a- (l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl) acetate, methyl α- (1-p-chlorobenzoyl-2,5-dimethyl-3 indolyl) acetate,
Methyl-a- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl) acetate,
Benzyl a- (lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate, a- (lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetamide, ¯thyl-α ;
- [1 (2,4-dichlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] propionate, methyl-a- [1- (2'-thenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3- indolyl] acetate, benzyl [1- (4'-thiazolyl) -2-ethyl-5-methyl-3-indolyl] propionate,
Benzyl α- [1- (2'-furoyl) -2,5-dimethyl-3-indolyl] propionate, propyl α- [1- (nicotionyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl ] acetate, benzyI-a- [l- (naphtholyD-2-methy! -5-methoxy-3-indolyl] acetate, a- [l- (4'-thiazolyl) -2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl] propionamide.
The indolylaliphatic compounds to be used as the starting material for the preparation of the novel α- (1-aroyl- or -heteroaroyl-3-indolyl) -lower aliphatic esters or amides can be obtained in various ways.
For example, one can use an appropriately substituted phenylhydrazine of the formula
EMI2.1
start out which one with a compound of the formula
R2COCH2CR3HCOY converts with indole ring formation.
This reaction is usually carried out in a lower alkanol, e.g. Methanol, ¯thanol, isopropanol or butanol carried out if an acid (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or acetic acid or a Lewis acid, e.g. ZnCl2, BF: s, SnCl).
The acid acts as a catalyst in condensation and ring closure.
When the compound for reaction with the hydrazine is an ester, although the nature of the ester is not critical, a lower one is preferably used. Alkyl esters, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isobutyl or isopropyl ester. To avoid transesterification, the same alcohol as that of the ester is used as the solvent. If the radical Rz is hydrogen, it is more convenient to use the aldehyde in the form of its acetal, e.g. B.
Methyl y, y-dimethoxybutyrate. As a practical matter, the acid addition salt, e.g. B. the hydrochloric acid salt of phenylhydrazine is used and not the free base.
The esters or amides of the a- (3-indolyl) aliphatic acid are preferably formed at elevated temperature. Good results are obtained by heating the reaction mixture for at least 15 minutes at reflux temperature, longer reaction times not being detrimental. After separation of the product from the reaction mixture, it can be, for. B. be purified by solvent extraction, chromatography and / or distillation. Since these esters have a low melting point, they can also advantageously be distilled by distillation under reduced pressure and thus purified.
The substituted phenylhydrazines in turn can be prepared in a known manner. A suitable method for this is the diazotization of the correspondingly substituted anilines, treatment of the diazo compound with stannous chloride to form a tin complex, whereupon decomposition to phenylhydrazine is effected with sodium hydroxide.
The benzyl esters of a- (1-unsubstituted-3-indolyl) acids are useful starting materials. This can be obtained by forming the free ce- (l-unsubstituted-3-indolyte) aliphatic acid and esterifying it with benzyl alcohol in an inert solvent with an acid catalyst (sulfuric acid, arylsulfonic acid, etc.). On the other hand, the benzyl ester can be synthesized directly by using the benzyl ester of levulinic acid in the synthesis of the indole ring, or it is formed from other esters by base-catalyzed transesterification.
On the other hand, you can initially use an indole of the formula
EMI3.1
form, in which R2 and R5 have the meaning discussed, then introduce the carboxyl radical in the 3-position.
This is done e.g. B. by treating the indole according to the Mannich reaction with formaldehyde dialkylamine, whereby substituted gramin is formed, whereupon reaction with an alkali metal cyanide in a lower alcohol takes place, and finally hydrolysis with a strong base, e.g. B. with NaOH or KOH.
While this method of introducing the aliphatic acid residue in the 3-position, after formation of the indole ring, can of course generally be applied to compounds of the above formula, it is particularly advantageous when compounds are to be prepared in which R2 is not methyl but z. B. is 2-ethyl or 2-propyl.
Starting materials in which R5 is acyloxy, halogen, cyano, carboxy, carbalkoxy, alkyl, aryl, aralkyl, nitro or hydrocarbonoxy can be obtained by a synthesis starting from a substituted 2-nitro-benzaldehyde or 2-nitro-toluene.
To prepare compounds which contain a nitrogen atom bonded in the 5 position (Ra), one generally starts from the corresponding nitro compounds and converts them into the desired substituents. This conversion can take place before or after the acylation in the 1-position, depending on whether the acylation would be impaired. An amino group is formed when the 5-nitro group is reduced. The reaction of the amino group with an alkyl halide results in mono- or dialkylammo substituents. An alkylation in the 5-position can also be carried out simultaneously with the reduction, e.g. B. with formaldehyde, Raney nickel and hydrogen.
The 5-amino nitrogen can also be acylated, as can the 5-nitro group if it is reduced at the same time.
Example 1 A. Ethyl a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate
A solution of 25 g of p-methoxyphenylhydrazine hydrochloride and 20 g of ethyl a-methyl-1 vulinate in 250 ml of 2N ethanolic hydrochloride solution is heated on a steam bath for a few minutes. An exothermic reaction takes place with the separation of ammonium chloride. The reaction flask is removed from the steam bath and the mixture is allowed to reflux until the initial reaction stops. The mixture is again heated to reflux on the steam bath for 30 minutes and then concentrated in vacuo to a volume of about 80 ml.
The concentrate is diluted with about 400 ml of water and extracted with ether. The resulting ether extract is washed with a saturated sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The dried solution is filtered and thickened to a dark brown syrup, which can be obtained by chromatography over about 0.5 kg of acid-washed aluminum oxide in a 5.7 cm wide column using a mixture of ether and petroleum ether (v / v 1: 9 to 1: 1) is purified as an eluent. The light yellow syrup obtained in this way is distilled in a distillation apparatus with a short condenser and the product which passes over at a boiling point of 150-153 ° C. (0.25 mm) is collected.
The ethyl a- (2-methyl-5 methoxy-3-indolyl) propionate which has distilled over crystallizes on trituration with petroleum ether, mp 53-55.5 C. After recrystallisation from a mixture of ether and petroleum ether, the mp remains unchanged.
Analysis for C15H19O3N: calc.: C 68, 94 H 7, 33 N 5, 36 found. : C 69.23 H 7.31 N 5.60
If the corresponding amide of ethyl α-methyl levulinate is used, the corresponding 3 indolyl propionamide is obtained.
Instead of the ethyl ester, the methyl, pnopyl, isopropyl or benzyl ester of α-methyl-levulinic acid can also be used.
B. Ethyl α- (2,5-dimethyl-3-indolyl) propionate
20 g of p-methylphenylhydrazine hydrochloride and 20 g of ethyl-a-methyl-levulinate are added to 250 ml of 2N ethanolic hydrogen chloride solution and the mixture is heated until a reaction occurs. When the exothermic reaction ceases, the mixture is held at reflux temperature for about half an hour and then concentrated in vacuo to about one third of the volume. 400 ml of water are added and the aqueous solution is extracted with ether. The ether extract is washed with sodium bicarbonate solution and with water and then dried over sodium sulfate. The afher solution is concentrated to a small volume in vacuo and chromatographed over acid-washed aluminum oxide.
The material eluted with ether petroleum ether is distilled in a short-path distillation apparatus, the desired product being distilled over at 150-170 C (bath temperature) at 1 mm pressure; it crystallizes on trituration with petroleum ether, mp 88-88, 5 C.
Instead of α-methyl levulinate, another lower alkyl or a benzyl levulinate can be used, and the corresponding lower alkyl or benzyl (2,5-dimethyl-3-indolyl) acetates are obtained.
Ethyl α- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5 methoxy-3-indolyl) propionate
A suspension of 2.3 g (0.046 mol) of 50% sodium hydride mineral oil in 250 ml of dimethylformamide is stirred for 20 minutes with ice cooling under nitrogen. Then 8.64 g (0.035 mol) of ethyl a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate are added and the mixture is stirred for 20 minutes. 8.6 g (0.046 mol) of p-methylthiobenzyl chloride in 50 ml of dimethylformamide are then added dropwise over the course of 30 minutes. The mixture is stirred under nitrogen in an ice bath for 5 hours and then poured into a mixture of 500 ml ¯ther, 5 ml acetic acid and 1 liter ice water. It is extracted three times with 300 ml of ether, the combined ether solutions are washed with plenty of water and dried over sodium sulfate.
The solution is filtered, evaporated to almost dryness and the residue is placed in a clay column (300 g).
The ethyl α- (1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate obtained is eluted in petroleum ether and 10% ether and appears as yellow oil when the eluate is evaporated to dryness .
The p-methylthiobenzoyl chloride starting material can be obtained by heating a mixture of 27 g (0.15 moles) p-methylthiobenzenic acid and 21.4 g (0.18 moles) thionyl chloride on a steam bath for one hour. After the reaction, about 20 ml of benzene are added and evaporated. The remaining solution is centrifuged and diluted with petroleum ether. The acid chloride separates off on cooling, m.p. 40-44 C.
If methyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate is used as the starting material in the process described in this example, methyl (1-pmethyl-thiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 is obtained indolyl acetate.
Example 2 Methyl a- (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate
To a suspension of 3.9 g (0.078 mol) of 51% sodium hydride mineral oil in 150 ml of distilled dimethylformamide in a 1 liter 3-necked flask is added 9.5 g (0.040 mol) with stirring at 0 C. Methyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate in 150 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for one hour and then 9.1 g (0.052 mol) of p-chlorobenzoyl chloride in 50 ml of dimethylformamide are added dropwise over the course of 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 C and then left to stand in the cool for 12 hours.
The reaction mixture is filtered and the solid is washed with ether. The ether is added to the filtrate, which is then washed with water and dried over sodium sulfate. After filtering off the sodium sulphate, about 75 g of alumina (acid-washed) are added to the ¯theriosung and this mixture is evaporated to dryness. The alumina coated with the indole is then stacked on a column of 400 g of alumina. The column is eluted with petroleum ether, to which increasing amounts of ethyl ether are added. The methyl-a (l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate is eluted with 15% ether petroleum ether. These eluates are evaporated together to dryness.
Recrystallization of the residue from benzene petroleum ether gives practically pure methyl a- (l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate,
M.p. 99-100 C.
If the process described is carried out with ethyl a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate or benzyl-a (2,5-dimethyl-3-indolyl) propionate, it is said Ethyl a- (lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate or benzyl a- (lp-chlorobenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl) propionate.
Example 3
Ethyl 1- [1- (o-methyl-p-methylthiobenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] propionate
A mixture of 100 ml of dimethylformamide, 5.2 g (0.02 mol) of ethyl α- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate and 1.2 g (0.025 mol) of sodium hydride Mineral oil (50% dispersion) is stirred under nitrogen in an ice bath for one hour. A solution of 4.0 g (0.02 mol) of 2-methyl-4-methylthiobenzoyl chloride (prepared from the acid, melting point 159-162 ° C., and from thionyl chloride) in 25 ml of dimethylformamide is then obtained within half a Added hour and stirring continued at room temperature for 16 hours.
The mixture is poured into 350 ml of water, extracted with ether, the ether solution is washed with water and dried over magnesium sulfate, then filtered off and evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue is dissolved in petroleum ether at 60-70 ° C. and chromatographed on 250 g of acid-washed clay. The product is eluted with 15% Sither / petroleum ether and isolated in the form of an oil.
IR :? CHCl3 max 5, 77 (CO), 5, 94 (CO), 6, 21, 6, 73.
Example 4 ¯thul α- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl) propionate
A suspension of 1.2 g of 51% sodium hydride in mineral oil in 40% is added to a solution of 5.2 g of ethyl a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate in 20 ml of dimethylformamide ml of dimethylformamide added. After stirring for one hour at room temperature, a solution of 2.88 ml of benzoyl chloride in 10 ml of dimethylformamide is added and a mild exothermic reaction is initiated; sodium chloride precipitates. The reaction mixture is stirred for 6 hours, left to stand overnight, then poured into 200 g of ice and extracted three times with ether. The ether solutions are washed with water and sodium bicarbonate and dried over potassium carbonate.
After filtration, the solution is evaporated to a syrup and chromatographed on a column of 100 g of acid-washed clay, using mixtures of benzene petroleum ether (2: 1 to 3: 1 v / v) as the eluent.
A total of 1.06 g of ethyl a- (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate is obtained in the form of a thick yellow oil. The infrared spectrum shows no N-H absorption in the vicinity of 2.8 to 3 u, but strong CO absorption at 5, 8 and 5.95 Å, which is characteristic of functional ester and amide groups.
Example 5
Ethyl a- (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate
13 g of ethyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate are added to a mixture of 2.5 g of 51% sodium hydride mineral emulsion in 240 dimethylformamide. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then slowly a solution of 8.75 g of p-chlorobenzoyl chloride in 50 ml over 40 minutes
Dimethylformamide added. The mixture is then stirred under nitrogen in an ice bath for 4 hours and then poured into a mixture of ether, acetic acid and water and worked up as described in Example 2 using a 200 g alumina column and with a 1: 1 volume of benzene petroleum ether -Mixture eluted. The product accumulates as a yellow oil.
Example 6
Benzyl (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate
A solution of 15 g of methyl (2-methyl-5-methoxy 3-indolyl) acetate and 0.2 g of sodium in 60 ml of benzyl alcohol is slowly fractionated in a Vigreux column for 41/2 hours to remove methanol.
The excess of benzyl alcohol is then removed by distillation at 60 ° C. (2.5 mm) and a residue of 18.6 g of benzyl (2-methyl-5-methoxy-3-indblyl) acetate results.
10 g of the benzyl ester obtained are added to 3.3 g of 51% sodium hydride mineral oil emulsion in 260 ml of dimethylformamide according to the method of Example 2. This mixture is treated as described there with 7.7 ml of benzoyl chloride and worked up, then chromatographed using a column of 340 g of alumina and eluted with 20-30 percent by volume of ether in petroleum ether. Benzene (l-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, which melts at 91-92 ° C., is obtained from these eluents.
Example 7
Ethyl a- (1-p-fluorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate
10.5 g of ethyl α- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate is made into a suspension of 2.2 g of 51% sodium hydride mineral oil emulsion in 240 ml of dimethylformamide given. The mixture is stirred for 25 minutes, 7.5 g of p-fluorobenzoyl chloride are slowly added over the course of 40 minutes and the mixture is stirred at 10-15 ° C for a further 40 minutes. The reaction mixture is then poured into 400 ml of water and the product is isolated as described in Example 3.
If the sodium salt of methyl ce- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate is reacted with p-trifluoromethylbenzoyl chloride, the corresponding methyl-α- (1-p-trifluoromethylbenzoyl2-methyl-5- methoxy-3-indolyl) propionate.
Example 8
The corresponding N-1-aroyl or heteroaroyl derivatives of benzyl-a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate and benzyl (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate are produced by reaction of equimolar amounts (according to the method of Example 2) of the sodium salt of these esters with one of the following compounds:
3, 4, 5-trimethoxybenzoyl chloride, p-Ph! enoxybenzoyl chloride, p-trifluoroacetylbenzoyl chloride, p-N, N-dimethylsulfamylbenzoyl chloride, 3-furoyl chloride,
1-methylimidazole-5-carboxylic acid chloride,
1,3-Dimethyl-2, 3-dihydro-2-oxoimidazole-4-carboxylic acid chloride, 1-methyl-benzimidazole, 2-carboxy-ioride,
5-fluoro-2-thenoyl chloride, 3-thenoyl chloride,
5-nitro-2-furoyl chloride,
1-methylindazole-3-carboxychloride, 1-methy4-6-nitroindazole-3-carboxychloride, oxazole-4-carboxychloride,
Benzoxazole-2-carboxychloride,
Thiazole-4-carboxychloride,
Thiazole-2-carboxychloride,
2-phenylthiazole-4-carboxychloride,
2-Benzylmercaptothiazole-4-carboxychlor¯d, p-Acetylbenzoylchloride,
N,
N-dimethyl-p-carboxamidobenzoyl chloride, p-cyanobenzoyl chloride, p-carbomethoxybenzoyl chloride, p-formylbenzoyl chloride, p-trifluoromethylthiobenzoyl chloride, N, N-dimethyl-p-sulfonamidobenzoyl chloride, p-methylsulfinylbenzoyl chloride, p-methylsulfinylbenzoyl chloride, p-methylbenzoyl chloride, p-methylbenzoyl chloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoylchloride, p-methylbenzoyl chloride -Mercaptobenzoyl chloride, p-nitrobenzoyl chloride, p-dimethylaminobenzoyl chloride, p-acetamilnobenzoyl chloride, o-fluoro-p-chlorobenzoyl chloride, o-methoxy-p-chmorbenzoyl chloride,
0-Hydroxy-p-cMorbenzoyl chloride,
2, 4, 5-trichlorobenzoyl chloride.
Example 9 t -Butyl-1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyte acetate
10 g (0.049 mol) of dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in a solution of 22 g (0.1 mol) of 2-methyl-5-mrethoxy-3-indolyl acetic acid in 200 ml of tetrahydrofuran (THF) and the solution is added for 2 hours Left to stand at room temperature. The urea which has separated out is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is rinsed with Skellysolve B.
25 ml of t-butyl alcohol (25 ml) and 0.3 g of molten zinc chloride are added to this unpurified residue. The mixture is refluxed for 16 hours and the excess alcohol is then separated off in vacuo. The residue is dissolved in ether and washed several times with saturated bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution.
After drying over magnesium sulphate, the solution is treated with activated charcoal, evaporated and treated several times with Skellysolve B to remove any trace of alcohol.
The crude oily ester obtained (18 g = 0.065 mol = 93% yield) is dissolved in dry dimethylformamide (DMF) (450 ml), the solution is cooled to 4 ° C in an ice bath and its sodium hydride (4.9 g, 0.098 mol) in 50% suspension were added in portions.
After 15 minutes, 15 g (0.085 mol) of p-chlorobenzyl chloride are added dropwise over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for 9 hours without renewing the ice bath. The mixture is then poured into 1 liter of 5% acetic acid, extracted with an ether-benzene mixture, washed thoroughly with water, bicarbonate and saturated saline solution, dried over magnesium sulphate, treated with activated charcoal and evaporated to dryness, the residue partially crystallized. This is shaken with ether, filtered off and again evaporated to dryness, 17 g of residue being obtained, which solidifies overnight after standing in the refrigerator.
This residue is boiled in 300 ml of Skellysolve B, cooled to room temperature, decanted from a small, rubbery residue, treated with activated charcoal, evaporated to 100 ml and allowed to crystallize.
The product obtained (10 g) is recrystallized from 50 ml of methanol, 4.5 g of analytically pure t-butyl-lp-chlorobenzoyl-2 ^ methyl-5-methoxy-3-indolylacetate, which melts at 103-104 ° C., being obtained .
Example 10 t -Butyl 1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-a-propionate
9 g (0.044 mol) of dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in a solution of 21 g (0.09 mol) of 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-propionic acid in 200 ml of THF and the solution is added for 2 hours Let stand room temperature. The urea which has separated out is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is treated with Skellysolve Bp.
The crude residue obtained in this way is mixed with 25 ml of t-butanol and 0.3 g of molten zinc chloride and the mixture is heated to reflux for 16 hours. The excess alcohol is then evaporated off in vacuo, the residue is taken up in ether and washed several times with saturated bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the solution is treated with activated charcoal, filtered, evaporated and treated several times with <rSkellysolve B to remove all traces of alcohol. 14 g of oily ester are obtained.
A solution of 20 g of ester obtained in this way in 450 ml of dry DMF is cooled to 4 ° C. in an ice bath and, while stirring, 5.2 g (0.1 mol) of sodium hydride in the form of a 50% suspension are added in portions. Stirring is continued for 10 minutes and then 17 g (0.091 mol) of p-methylthiobenzoyl chloride (mp. 51¯C) are added in portions over a further 10 minutes with stirring, then the mixture is stirred at room temperature for 7 hours without this Refresh ice bath.
The reaction mixture is then poured into 1 liter of 5% aqueous acetic acid, extracted with ether, the ether solution is washed successively with water, saturated bicarbonate and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, treated with activated charcoal and evaporated to dryness under vacuum. 33 g of residue are obtained, which are dissolved in ether, mixed with 100 g of acid-washed clay and again evaporated to dryness in vacuo. The residue is applied to a column of 300 g of acid-washed clay in? Skellysolve? B. After washing with? Skellysolve B? the product is eluted with an aSkellysolve-B-ether mixture, 11 g (36% yield) thereof being obtained in the form of a yellow oil.
Example 11 t -Butyl 1-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl-a-propionate
A solution of 20 g (0.07 mol) of t-butyl α- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate in 270 ml of DMF is mixed with 7.0 g (0.14 mol ) a 51% suspension of sodium hydride in mineral oil under a nitrogen atmosphere with stirring and ice cooling in small portions. After 15 minutes, 17.5 g (0.1 mol) of p-chlorobenzoyl chloride are added dropwise, whereupon a white precipitate appears very soon. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours and left to stand in a cold room overnight. It is then filtered off and the filtrate is diluted with ether.
Half of the solution is then washed with water, then with sodium bicarbonate, again with water and dried over sodium sulfate. The anhydrous solution is thickened to a syrup, which is chromatographed on a column of 400 g of acid-washed clay. After eluting mineral oil residues and traces of further impurities with petroleum ether and a mixture of 5% ether in petroleum ether, the product is eluted from the column with a mixture of 10% ether in petroleum ether, a yellow 01 being obtained. The other half of the original solution is treated the same on its own.
Example 12 Methyl (1-isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate
13.9 g of p-nitrophenol and 12.3 g of isonicotinic acid in 250 ml of dry tetrahydrofuran are placed in a 500 ml round bottom flask (the entire apparatus was flame-dried). 20.6 g of dicyclohexylcarbodiimide in 100 ml of dry THF are added through a dropping funnel over the course of 30 minutes and allowed to react overnight while stirring. Insoluble dicyclohexylurea is filtered off and the filter cake is washed with dry THF. The solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in benzene, washed with sodium bicarbonate solution and then with water and dried over anhydrous sodium sulfate. This solution is evaporated to dryness in a vacuum.
The residue, p-nitrophenylisonicotinate, is recrystallized from benzene, m.p. 126-127¯C.
100 ml of dry dimethylformamide together with 10.5 g of methyl α- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate are placed in a 250 ml round flask (also flame-dried apparatus) at 0 ° C. under nitrogen.
To this are added 2.5 g of a 50% sodium hydride mineral oil mixture. After stirring the mixture for 30 minutes, a solution of 11 g of nitrophenyl isonicotinate in 50 ml of dry dimethylformamide is added over the course of 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 0 ° C. and then at room temperature overnight under nitrogen. By pouring the reaction mixture into an ice-water-ether mixture which contains a few ml of acetic acid, two layers are formed which are separated. The aqueous phase is washed with ether and the ether solutions are combined. A saturated @@@@@@ of hydrogen chloride gas in dry ether is added to the ether solution.
The ether is decanted, and a heavy 01 remains.
This is washed with ether, treated with aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ether. The ether layer is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The product is recrystallized from dry ether, mp 114-115 ° C. Microanalysis: calc.: C 67, 45 H 5, 37 N 8, 28 found. : C 67.67 H 5.50 N 8.14
Example 13 Methyl (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate
A @@@@@@ of 40 g of levulinic acid in 300 ml of hot water is added to a @@@@@@ of 65 g of p-nitro phenylhydrazine hydrochloride in 700 ml of hot water with stirring.
After about half an hour, the hydrazone derivative formed is filtered off, washed with water and dried at 110 ° C. under vacuum. The yield is 84 g, melting point 175-179 C.
42 g of the hydrazone obtained are added to a solution of 120 g of molten zinc chloride in 100 ml of absolute ethanol and the mixture is refluxed for 18 hours. The cooled solution is poured into dilute hydrochloric acid with stirring and the insoluble, viscous material that separates out is extracted with hot ethanol. The ethanol extract is thickened in a vacuum to a syrup, which is redissolved in ether. The Sither solution is then extracted a few times with 10% sodium carbonate. Acidification of the aqueous solution gives (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) -acetic acid, which melted at 238 C after recrystallization from chloroform.
The acid is now esterified with a mixture of 3 g of sulfuric acid and 40 ml of methanol while heating at reflux for 6 hours. The methyl ester obtained, a crystalline product, melts at 132 to 140 ° C. after recrystallization from benzene.
If a-methyl levulinic acid is used as the starting material, methyl a- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) propionate is obtained in an analogous manner.
Methyl (2-methyl-5-amino-3-indolyl) acetate from the nitro derivative
3 g of methyl (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate are dissolved in 300 ml of dry methanol and reduced in an autoclave with hydrogen and Raney nickel as a catalyst. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off and the catalyst and the reaction vessel are washed with methanol. The methanol solution is evaporated to dryness and the product is recrystallized from benzene; M.p. 144-145¯C. Microanalysis: calc.: C 66.03 H 6, 47 N 12, 84 found. : C 65, 96 H 6, 29 N 12, 56 methyl [2-methyl-5- (1'-pyrrolidine) -3-indolyl] acetate
80 ml of ethanol are placed in a 125 ml flask.
To this are added 1.0 g of methyl (2-methyl-5-amino-3-indolyl) acetate, 0.99 g of 1,4-dibromobutane and 0.975 g of anhydrous sodium carbonate. The mixture is stirred at reflux under nitrogen for 6 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate concentrated under vacuum to a small volume and diluted with ether. This solution is washed twice with water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The product is then absorbed onto 6 g of silica gel and chromatographed over 30 g of silica gel, an aerosol ether mixture (v / v 3: 1) being used as the eluent. The collected eluted material is made from benzene-? Skellysolve-B? recrystallized; M.p. 117 to 118 C. Microanalysis: calc.: C 70, 56 H 7, 40 N 10, 29 found. : C 70.77 H 7.72 N 10.00
If ethylene dibromide is used instead of dibromobutane, the 5- (1-azacyclopropyl) indolyl compound is obtained.
Methyl- '[l-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5- (1'-pyrrolidine) -3-indolyl] acetate
1.2 g of the resulting methyl [2-methyl-5- (1'-pyrrolidine) -3-indolyl] acetate in 60 ml of dry dimethylformamide are placed in a dry 125 ml flask.
0.23 g of 50% sodium hydride suspension in mineral oil are added to this solution, which has been cooled to 0 ° C. This mixture is stirred for 30 minutes.
Then a solution of 0.8 g of p-chlorobenzoyl chloride, diluted with 5 ml of dry dimethylformamide, is added dropwise. The reaction mixture is left to react with stirring at 0 ° C. for 4 hours under nitrogen, then the reaction mixture is stirred further overnight under nitrogen at room temperature and then poured into an ice-water-zither mixture containing a few ml of acetic acid.
The ether layer is separated and the aqueous layer is washed with ether. The combined ether layers are washed once with sodium carbonate and twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to an oil under vacuum. The product is then absorbed on 10 g of silica gel, chromatographed over 60 g of silica gel and eluted with a 1: 3 to 1: 1 volume mixture of ether and petroleum ether. After recrystallization from ether, the product melts at 62-64 C.
Example 14
Methyl (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate
3. 9 g of methyl (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate in 125 ml of dry dimethylformamide are placed in a dried 250 ml flask. 0.8 g of a 50% sodium hydride mineral oil suspension are added to this solution, which has been cooled to 0 C., and the mixture is stirred for 30 minutes under nitrogen. To this, 2.7 g of p- (: chlorobenzoyl chloride in 15 ml of dry dimethylformamide are added dropwise over the course of 5 minutes. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 0 ° C. and then at room temperature overnight under nitrogen. It is then poured into ice water -Benzene solution containing a few ml of acetic acid.
The benzene layer is separated and the aqueous layer is washed with benzene. The combined benzene solutions are washed with sodium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The product is recrystallized from a mixture of benzene-Skellysolve-B; M.p. 170-171 C Mikroanalysc: calc .: C 59.00 H 3, 91 N 7, 24 found. : C 59.24 H 4.00 N 7.39
A corresponding propionate is obtained if methyl a- (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) propionate, prepared according to the method according to Example 13, is used as the starting material.
Example 15 Benzyl (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate
80 ml of dry benzene and 20 ml of benzyl alcohol are added to a dry 250 ml flask. To this are added 3.0 g of 2-methyl-5-nitro-3-indolyl-acetic acid and 0.2 g of p-toluenesulfonic acid. This slurry, which becomes clear on heating, is heated to reflux under nitrogen. The reaction water released is trapped in a Stark Dean tube and the reaction is terminated when the distillate has become clear (after about 2 hours).
The excess benzyl alcohol is then distilled off under vacuum, the residue is dissolved in benzene and washed with sodium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solution is evaporated under vacuum. The product is absorbed onto 15 g of acid-washed clay and chromatographed over 75 g of acid-washed clay and eluted with a 1: 1 to 3: 1 mixture of ether and benzene. The eluates are evaporated and the combined products are recrystallized from benzene-Skellysolve-B: a mixture; M.p. 147-148¯C.
Microanalysis: calc .: C 66, 66 H 4, 97 N 8, 64 found. : C 66, 83 H 4, 77 N 8, 52 benzyl (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate
3.0 g of the acetate obtained in 60 ml of dry dimethylformamide are placed in a dry 125 ml flask. 0.475 g of 50% sodium hydride / mineral oil suspension is added to this solution, which has been cooled to 0 C., under a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred for 30 minutes. Then 1.65 g of p-chlorobenzoyl in 10 ml of dry dimethylformamide are added dropwise over the course of 5 minutes. The reaction mixture is stirred at O'C for 4 hours, then overnight at room temperature, under nitrogen and then poured into an ice-water-benzene mixture.
The benzene layer is separated and the aqueous layer is washed with benzene. The combined benzene extracts are washed with sodium carbonate and then with water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from BenzoI-Skellysolve-B, the product melts at 166-167 C.
Microanalysis: calc .: C 64, 86 H 4, 14 N 6, 05 found. : C 64, 78 H 4, 22 N 5, 91
Replacement of the substituent in the 5-position a) methyl (l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl) acetate
1.5 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of glacial acetic acid are added to a solution of 0.387 g of methyl a- (lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate in 20 ml of distilled dimethoxyethane. 5 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution.
This mixture is reduced under a pressure of 2.8 atm at room temperature with hydrogen and Raney nickel. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the reaction mixture is filtered, concentrated to a small volume under vacuum and diluted with ether. The ¯therl¯sung is washed with sodium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to an oil under vacuum. Microanalysis: calc .: C 65, 50 H 5, 50 N 7, 28 found. : C 65, 66 H 5, 91 N 7, 46 b) methyl (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-acetamino-3-indolyl) acetate
0.386 g of acetic anhydride are added to 0.388 g of methyl (l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate in 30 ml of anhydrous ethyl acetate.
The mixture is reduced at room temperature under a pressure of 2.8 kg / cm with hydrogen and Raney nickel. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off. The solution is concentrated to small volume under vacuum and poured into a mixture of ice-water-ether. The ether layer is separated and the aqueous layer is washed with ether. The combined ether extracts are washed with sodium bicarbonate and then with water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The product is recrystallized from benzene and ether; M.p. 176-177 C. Microanalysis: calc.: C 63, 25 H 4, 80 N 7, 02 found. : C 63, 40 H 4, 82 N 6, 89 c) methyl-a-.
(1 p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl) propionate
0.025 mol of methyl a- (lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) propionate in 100 ml of ethanol are in the presence of 120 mg of 10S palladium-on-carbon catalyst at 2.8 atm and hydrogenated at room temperature.
After 0.075 mol of hydrogen have been taken up, the hydrogenation is terminated and the solution is filtered off from the catalyst. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum to obtain the product. d) methyl a- [1-chlorobenzoyl-2-methyl-5- (N-methyl-acetamido) -3-indolyl] acetate
Methyl l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5- (N-methyl-acet-amido) -3-indolyl acetate is added to a suspension of sodium hydride in dimethylformamide with stirring and ice-cooling. After one hour, methyl iodide is added and the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether.
Evaporation of the ether solution and chromatography of the oil residue over an alumina column and use of 15-25% (v / v) ether and petroleum ether mixture as eluent leads to the desired product. e) methyl 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-bis (ss-hydroxy-afflyl) -amino-3-indolyl] acetate
A mixture of 0.02 mol of methyl a- (lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl) propionate, 0.044 mol of ethylene oxide and 0.03 mol of acetic acid in 300 ml of dimethoxyethane is added 100 C heated in an autoclave for 18 hours. The mixture is then diluted with water and filtered.
Methyl [l-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5- (4'-methyl-1'-piperazinyl) -3¯indolyl] acetate
The product obtained is mixed with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine at 0 C in a bimolar ratio with stirring until the reaction is practically complete.
The mixture is then poured into water and the 5-bis (p-toluenesulfonyloxyethyl) amino compound formed is isolated. They are dissolved in benzene and methylamine is added in a molar ratio. The mixture is left to stand for three days at room temperature, then poured into ice water containing 2 equivalents of sodium carbonate and extracted immediately with ether. Evaporation of the sither gives the desired product. f) methyl [l-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5 (4'-morpholinyl) -3-indolyl] acetate
A solution of 0.1 mol of tosyl chloride in 200 ml of benzene is added dropwise with stirring.
to a solution of 0.1 mol of methyl-a- [lp-chlorobenzoyl-2-methyl-5-bis (hydroxyethyl) amino-3-indolyl] acetate and 0.3 mol of pyridine in 300 ml of benzene added at room temperature within one hour. The mixture is then heated to reflux temperature for 3 hours, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to a syrup. Chromatography of the syrup on a clay column gives the desired product using a 30 to 50S (v, v) iither / petroleum ether mixture as the eluent.
Example 16 Methyl (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-aminomethyl-3-ind'olyl) acetate
A solution of 0.1 mol of p-cyanophenylhydrazine and 0.1 mol of levulinic acid in 200 ml of concentrated hydrochloric acid is heated to 90 C for 20 minutes and diluted with 400 ml of ice water. The crude product, which separates out, is extracted with ether and chromatographed on a silica gel column and eluted with 20-50% (v / v) = 2ither / petroleum ether mixture.
The methyl ester of the obtained 2-methyl-5-cyano-3-indolyl-acetic acid is prepared by treating it. Acid with enough diazomethane in ¯ther until the yellow color of the diazomethane no longer disappears. The mixture is then evaporated.
The ester obtained is then alkylated in dimethylformamide with sodium hydride and p-chlorobenzoyl chloride according to the method of Example 2 and then hydrogenated in the presence of Raney nickel and 3 mol of anhydrous ammonia under 14 atm and at room temperature in ¯thanol, the catalyst is filtered off and that Evaporated reaction mixture. The product can be recrystallized from aqueous ethanol.
Treatment of the α-aminomethylindole obtained with 2 moles of methyl iodide gives the desired 5-dimethylaminomethyl derivative.
Example 17 Sithyl a- (1-p-merhylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) butyrate
If the process according to Example 1 is carried out using ethyl a-ethyl levulinate instead of ethyl a-methyl levulinate, then ethyl a (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) butyrate and then ethyl-a are obtained - (lp-Methylmercaptobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -butyrate.
The starting material, ethyl α-ethyl levulinate, can be prepared by alkylating the sodium derivative of ethyl acetoacetate in ethanol with 1 mol of ethyl α-bromobutyrate, followed by hydrolysis and decarboxylation. The α-ethyl-levulinic acid obtained is then re-esterified with 2N ethanolic hydrochloric acid by heating at reflux temperature for 18 hours.
Example 18 Ethyl a- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acrylate
500 ml dry ether, 36.02 g triphenylphosphonium bromide and 94.36 ml l, ln n-butyllithium are stirred for one hour at room temperature under nitrogen, then 38 g ethyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) ) glyoxylate in 260 ml of benzene and 500 ml of dry ether are added and stirring is continued for one hour. The reaction mixture is placed in a pressure flask and heated in the closed flask to 65-7ûC for 5 hours. Then the viscous contents are poured out and triturated with 500 ml 33% benzene in ether.
The solutions obtained are poured together and washed three times with 500 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to a syrup. The syrup is slurried in benzene and placed on a 200 g column of activated alumina and then the ethyl a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acrylate formed by washing the column with 30% ether in petroleum ether eluted and evaporating the solvent isolated.
The method according to Example 12 is now followed, but using equivalent amounts of p-nitrophenyl benzoate instead of p-nitrophenyl isonico tinate, which leads to the desired product. This can be converted into ethyl a- (1-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -cyclopropyl-carboxylate as follows.
1.8 g of ethyl a- (l-benzyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acrylate in 10 ml of dry tetrahydrofuran are added to 4 g of diiodomethane, 1.25 g of zinc-copper and 0.2 g of iodine in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture is refluxed under nitrogen with stirring for 20 minutes. The reaction mixture is then filtered, the filtrate is poured into ice water and then extracted three times with 50 ml of ether each time. The ether extracts are washed twice with 50 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The syrup obtained in this way is poured in the form of a slurry in benzene over a 60 g column of alumina, eluted with a 60% ether-petroleum ether mixture and the product is isolated by evaporating the solution.
Example 19
The corresponding Nl-aroyl- or -heteroaroyl- derivative of benzyl-a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate, benzyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -acetate and benzyl - (2-methyl-5-nitro-3-indolyl) acetate is obtained by reacting these esters according to the method of example 12 using p-nitrophenyl esters of the acids given below instead of isonicotinic acid:
1-methylpyrryl-2-carboxylic acid, 5-methylpyrazole-3-carboxylic acid,
1, 5-dimethyl-4-bromopyrazole-3-carboxylic acid,
1-phenylpyrazole-4-carboxylic acid,
1-phenyl-5-pyrazolone-4-carboxylic acid,
2-phenyl-5-methyloxazole-4-carboxylic acid, isoxazole-3-carboxylic acid,
5-phenylisoxazole-3-carboxylic acid, 1, 2-benzoisothiazole-3-carboxylic acid, 1, 2, 3-thiadiazole-4-carboxylic acid,
1-methyl-1, 2, 3-triazole-4-carboxylic acid,
Nicotinic acid, picolinic acid,
Isonicotinic acid-N-oxide,
3-chlorisonicotinic acid,
6-methoxynicotinic acid,
6-phenylnicotinic acid,?
-Pyron-5-carboxylic acid,
Pyridazine-4-carboxylic acid,
3-keto-4-methyl-2-phenyl-2, 3-dihydropyridazine-6-carboxylic acid,
Cinnoline-4-carboxylic acid,
2-methylmercapto-4-chloropyrimidine-5-carboxylic acid,
2, 4-dichloropyrimidine-5-carboxylic acid,
Pyrazine acid, 5-methoxypyrazine acid, p-difluoromethoxybenzoic acid (the latter produced, for example, by the action of difluorochloromethane on the p-hydroxybenzoate of benzyl alcohol and subsequent hydrogenation of benzyl flu).
Example 20 Ethyl α- (1-p -chlorobenzoyl-2-methyl-5-Ïthoxy-3 indolyl) propionate
The procedure of Example 1 is followed, using an equivalent amount of p-athoxyphenylhydrazine hydrochloride instead of methoxyphenylhydrazine, and ethyl a- (2-methyl-5-ethoxy-3-indolyl) propionate is obtained.
If this is used in the process according to Example 3, ethyl α- (1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate is obtained. The corresponding free α-indolylpropionic acid is obtained therefrom if one proceeds as in Example 6.
If p-propoxy- or p-butoxy-phenylhydrazine is used in the processes just described, the corresponding 5-substituted indole acids are obtained.
Proceeding according to Example 1 and using equivalent amounts of p-ethylphenylhydrazine, p-butylphenylhydrazine or p-fluorophenylhydrazine (produced by diazotization of the corresponding p-substituted aniline and reduction of the diazo compound) and acylicrt the corresponding indolyl ester, instead of p-methoxyphenylhydrazine Process according to Example 2, the corresponding 5-substituted indolyl esters are obtained.
You can also proceed according to Examples 1 and 2, but start from phenylhydrazine in order to obtain correspondingly 5-substituted indolyl esters.
Example 21
1 -Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetamide
To 1 g of a suspension of 50% sodium hydride in 80 ml of benzene, 4.4 g of 2-methyl5-methoxy-3-indolylacetamide are added with stirring. Then 20 ml of dimethylformamide are added and 20 minutes later 2.8 g of benzoyl chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for one hour and then poured into 400 ml of ice water. The resulting precipitate is filtered off; M.p. 215-218 C. The crude product is recrystallized twice from ethyl acetate; M.p. 219 to 220 C. The ultraviolet absorption spectrum of the product in ethanol showed a maximum at 2. a., 2675 A, EX 406 and im 1X 3160 A, E1, 188.
These are characteristic of the chromaphore N-benzoylindole group.
Microanalysis for C19H1; N20s: calc.: C 71, 24 H 5, 03 found. : C 71.00 H 5.35
Example 22
The acylation is carried out according to the process according to Example 2 or 11 using equivalent amounts of various aromatic acyl chlorides instead of p-chlorobenzoyl chloride and, depending on requirements, using esters of 2-methyl 5-methoxy-3-indolylacetic acid or a- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionic acid. The products that can be manufactured in this way are:
Methyl (1-p-bromobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 106-107.5 C;
Methyl (1-p-nitrobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 130-132 C;
Methyl (1-o-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 91-93 C; Methyl (1-m-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 51-52 C; Methyl (1-p-phenylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 101, 5-103 C;
Methyl (1-p-acetoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 99-101 C;
Ethyl- [1- (4-thiazolyl-carboxy) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] acetate, m.p. 76-82 C; Ethyl [1- (2-thenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] acetate, ((51);
t-Butyl ct- (1-p-bromobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionate, m.p. 103-105 C; Methyl (1-a-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, (Íl);
Methyl- (1-p -benzyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl acetate, m.p. 116-118¯C; Methyl (l-p-hydroxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 155-158 C (prepared from the p-benzyloxybenzoyl compound by catalytic hydrogenation with palladium);
Methyl- (1-o-benzyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl) acetate (not isolated- is used to prepare the following compound by catalytic
Hydrogenation with palladium);
Methyl (l-o-hydroxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, (01);
Methyl (1-o-fluorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 98-99 C; Methyl (1- / 3-naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) acetate, m.p. 120-124 C; Methyl [1- (5-chloro-2-thenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] acetate, (Íl);
Methyl [1- (2,6-dimethoxybenzoyl) -2-methyl-5 methoxy-3-indolyl] acetate, m.p. 139.5-141 C and methyl- [1- (o, p-dichlorobenzoyl) -2 methyl-5-methoxy-3-indolyl] acetate, (oil).