Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivaten der Formel Ia bzw. Ib,
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worin R, eine niedere Alkyl-oder Aralkylgruppe oder ein durch zwei niedere Alkylgruppen substituiertes Stickstoffatom bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man Hydrazin-Derivate der Formel II
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mit Verbindungen der Formel III,
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worin entweder R, Wasserstoff und Z einen bei der Reaktion zusammen mit einem Wasserstoffatom des Hydrazinderivats abspaltbaren Rest bedeuten oder R2 und Z zusammen für eine dritte Bindung zwischen dem Kohlenstoff-und dem Stickstoffatom stehen, umsetzt.
In den Formeln la bzw. Ib und II kann Ri z. B. eine Methyl-, Benzyl-oder eine Dimethylaminogruppe bedeuten.
Zur Oberfiihrung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel la bzw. Ib eignen sich O-Alkyl-isoharnstoffe oder S-Alkyl-isothioharnstoffe, vorzugsweise in Form ihrer Salze mit anorganischen Säuren, z. B. O-Methyl-isoharnstoffsulfat, O-Athyl-iso harnstoff-sulfat, S-Methyl-isothiohamstoff-sulfat, S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, S-Athyl-isothioharnstoff-sulfat usw. Anstelle der genannten Isoharn- stoff oder Isothioharnstoff Derivate konnen ebenso gut Cyanamid oder dessen Salze oder auch 1-Guanyl-pyrazol verwendet werden.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt :
Man versetzt die wässerige Lösung eines O-Alkyl isoharnstoff-oder S-Alkyl-isothioharnstoff-Salzes, wie z. B. S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat, mit einem Hydrazin-Derivat der Formel II und erhitzt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden zum Sieden. Die erhaltenen Endprodukte werden entweder als Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivate besitzen-als freie Basen oder in Form ihrer Salze-wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So wirken sie beispielsweise bei geringer Toxizität auf das vegetative Nervensystem und regulieren den Kreislauf.
Darüberhinaus können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Hydrazin Derivate der Formel II sind neu, sofern Ri eine Dial kylaminogruppe bedeutet. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man ein l-Dialkylamino-piperidon- (4) mit einem Acylhydrazin zum acylierten Piperidyliden (4)-hydrazin-Derivat kondensiert, dieses mit einem Alkalimetallhydrid oder mit katalytisch erregtem Was serstoff zum entsprechenden acylierten Piperidyl (4)-hydrazin-Derivat reduziert und daraus den Acylrest, z. B. durch Erhitzen mit wässriger Salzsäure, ab spaltet.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
1- Methyl-piperidyl-(4')]-2-guanyl-hydrazin bzw.
I- 1'-Methyl-piperidyl- (4')]-1-guanyl-hydrazin.
13, 9 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat werden unter leichtem Erwärmen in 50 ccm Wasser gelöst. Die erkaltete klare Lösung wird sodann mit 12,9 g 1-Methyl-piperidyl- (4)-hydr in versetzt, und das Reaktionsgemisch 8 Stunden im ) lbad von 100 erhitzt, wobei Methyl-mercaptan abgespalten wird. Der nach Abdampfen des Wassers erhaltene Rückstand wird in 10 ccm heissem Wasser gelöst und die klare Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Methanol (ca. 10 ccm) versetzt.
Das ausgefallene 1- (1'-Methyl- pipendyl- (43]-2-guanyl-hydfazin-sulfat bzw. l- [l'-Meth- yl-piperidyl- (4') 1-1-guanyl-hydrazin-sulfat wird aus Was ser/Methanol kristallisier ; Smp. 319 (Zers.).
Beispiel 2 l- (l-BenzyI-piperidyl-4)-2-guanyl-hydrazin,bzw.
1- (1-Benzyl-piperidyl4)-1-guanyl-hydr in.
13,6 g S-Methyl-isothiohamstoff-sulfat und 10,0 g 1-Benzyl-piperidyl4-hydrazin werden in 50 ccm Wasser 9 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei Methylmercaptan abgespalten wird. Man versetzt die Reaktionslösung anschliessend mit 50 ccm Äthanol und trennt das ausgefallene Produkt ab. Zur weitem Reinigung wird das 1- (1-Benzyl-piperidyl-4)-2-guanyl-hydrazin- sulfat, bzw. 1-(1-Benzyl-piperidyl-4)-1-guanyl-hydra- zin-sulfat aus Wasser/Äthanol umkristallisiert. Smp.
309-311 (Zers.).
Beispiel 3 1- [1'-Dìmethylamino-piperidyl-(48)]-2-guanyl-hydrazin bzw.
1- [1'-Dimethylamino-piperidyl (4') -1-guan, yl-hydrazin.
Die Lösung von 13,8 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und 7,8 g 1-Dimethylamino-piperidyl- (4)-hydra- zin in 50 ccm Wasser wird 14 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 20 ccm Methanol auf, trennt von wenig unlöslichem S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat ab und lässt das Filtrat nach Zusatz von weiteren 50 ccm Methanol so lange stehen, bis Kristallisation eintritt. Das ausgefallene 1- [1'-Dimethylamino-piperi- dyl- (4')]-2-guanyl-hydrazin-sulfat bzw. 1- [1'-Dimethyl- amino-piperidyl- (4')]-1-guanyl-hydrazinsulfat wird anschliessend aus Wasser/Athanol kristallisiert ; Smp.
288 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-DimethyI- amino-piperidyl- (4)-hydrazin wird wie folgt hergestellt : 15,5 g I-Dimethylamino-piperidon- (4) werden mit 8,1 g Acetylhydrazin 12 Stunden bei einer Badtempe- ratur von 80 am Rückfluss erhitzt. Man destilliert anschliessend im Vakuum, wobei unter einem Druck von 0,07 mm Hg das N-Acetyl-N2-[1'-dimethylami- no-piperidyliden- (4')]-hydrazin bei einer Temperatur von 164 übergeht. Die Verbindung kristallisiert beim Stehen ; Smp. 129 .
Das erhaltene Piperidyliden-hydrazin wird sodann in 20 ccm Äthanol mit Platinoxyd hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungs mittel bei einem Druck von 15 mm Hg entfernt, und der Rückstand bei 0,01 mm Hg destilliert, wobei das Ni-Acetyl-N2- [1'-dimethylamino-piperidyl- (4]-hydrazin zwischen 160 und 165 als sehr dickflüssiges bl übergeht.
Zur Abspaltung der Acetylgruppe verfährt man in der Weise, dass man 2,0 g des erhaltenen acetylierten Hydrazins in 20 ccm 24-proz. Salzsäure 5 Stunden am Riickfluss erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslö- sung zur Trockne versetzt man den Rückstand unter guter Eiskühlung mit 5 ccm 50-proz. Kalilauge und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im tuber- schuss und extrahiert darauf erschöpfend mit Äther.
Aus den vereinigten Ätherlösungen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand bei 14 mm Hg frak tioniert, wobei das 1-Dimethylsm ; no-piperidyl-(4)-hydr- azin zwischen 135 ud 140 übergeht. Dimaleinat : Smp.
Process for the preparation of new heterocyclic guanyl hydrazine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic guanyl hydrazine derivatives of the formula Ia or Ib,
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wherein R, denotes a lower alkyl or aralkyl group or a nitrogen atom substituted by two lower alkyl groups.
According to the invention, the new compounds are obtained by adding hydrazine derivatives of the formula II
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with compounds of the formula III,
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in which either R, hydrogen and Z denote a radical which can be split off during the reaction together with a hydrogen atom of the hydrazine derivative or R2 and Z together represent a third bond between the carbon and the nitrogen atom.
In the formulas la or Ib and II, Ri can, for. B. mean a methyl, benzyl or a dimethylamino group.
O-alkyl-isoureas or S-alkyl-isothioureas are suitable for converting compounds of formula II into compounds of formula la or Ib, preferably in the form of their salts with inorganic acids, e.g. B. O-methyl isourea sulfate, O-ethyl iso urea sulfate, S-methyl isothiourea sulfate, S-methyl isothiourea hydroiodide, S-ethyl isothiourea sulfate, etc. Instead of the mentioned isourea or isothiourea Derivatives, cyanamide or its salts, or 1-guanyl-pyrazole can just as easily be used.
The procedure is carried out, for example, as follows:
The aqueous solution of an O-alkyl isourea or S-alkyl isothiourea salt, such as. B. S-methyl isothiourea sulfate, with a hydrazine derivative of the formula II and the reaction mixture is heated to the boil for several hours. The end products obtained are isolated and purified either as bases or in the form of their salts by known methods.
The previously unknown heterocyclic guanyl hydrazine derivatives prepared by the present process have valuable pharmacodynamic properties, as free bases or in the form of their salts. For example, with low toxicity, they act on the vegetative nervous system and regulate the circulation.
In addition, the new compounds produced by the present process can also be used as intermediates for the production of medicaments.
The new compounds can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for enteral or parenteral administration.
The hydrazine derivatives of the formula II used as starting materials are new, provided that Ri is a dialkylamino group. You can e.g. B. be prepared by condensing a l-dialkylamino-piperidone (4) with an acylhydrazine to the acylated piperidylidene (4) hydrazine derivative, this with an alkali metal hydride or with catalytically excited hydrogen to the corresponding acylated piperidyl (4) - hydrazine derivative reduced and from it the acyl radical, z. B. by heating with aqueous hydrochloric acid, splits off.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
1- methyl-piperidyl- (4 ')] - 2-guanyl-hydrazine or
I-1'-methyl-piperidyl- (4 ')] -1-guanyl-hydrazine.
13.9 g of S-methyl isothiourea sulfate are dissolved in 50 cc of water with gentle heating. The cooled, clear solution is then mixed with 12.9 g of 1-methyl-piperidyl- (4) -hydr in, and the reaction mixture is heated for 8 hours in a 100% bath, with methyl mercaptan being split off. The residue obtained after evaporation of the water is dissolved in 10 cc of hot water and methanol (approx. 10 cc) is added to the clear solution until it begins to cloud.
The precipitated 1- (1'-methyl-pipendyl- (43] -2-guanyl-hydrazine-sulfate or 1- [l'-methyl-piperidyl- (4 ') 1-1-guanyl-hydrazine-sulfate is crystallized from water / methanol; m.p. 319 (decomp.).
Example 2 l- (l-BenzyI-piperidyl-4) -2-guanyl-hydrazine, or.
1- (1-Benzyl-piperidyl4) -1-guanyl-hydr in.
13.6 g of S-methyl isothiourea sulfate and 10.0 g of 1-benzyl-piperidyl4-hydrazine are refluxed in 50 cc of water for 9 hours, with methyl mercaptan being split off. The reaction solution is then mixed with 50 cc of ethanol and the precipitated product is separated off. For further purification, 1- (1-benzyl-piperidyl-4) -2-guanyl-hydrazine sulfate, or 1- (1-benzyl-piperidyl-4) -1-guanyl-hydrazine sulfate, is extracted from water / Ethanol recrystallized. M.p.
309-311 (dec.).
Example 3 1- [1'-Dìmethylamino-piperidyl- (48)] - 2-guanyl-hydrazine or
1- [1'-Dimethylamino-piperidyl (4 ') -1-guan, yl-hydrazine.
The solution of 13.8 g of S-methyl isothiourea sulfate and 7.8 g of 1-dimethylaminopiperidyl- (4) -hydrazine in 50 cc of water is refluxed for 14 hours and then concentrated. The residue is taken up in 20 cc of methanol, separated from slightly insoluble S-methyl isothiourea sulfate and, after the addition of a further 50 cc of methanol, the filtrate is left to stand until crystallization occurs. The precipitated 1- [1'-dimethylamino-piperidyl- (4 ')] -2-guanyl-hydrazine-sulfate or 1- [1'-dimethylamino-piperidyl- (4')] -1-guanyl hydrazine sulfate is then crystallized from water / ethanol; M.p.
288 (dec.).
The 1-dimethylamino-piperidyl- (4) -hydrazine used as starting material is prepared as follows: 15.5 g of I-dimethylamino-piperidone- (4) are mixed with 8.1 g of acetylhydrazine for 12 hours at a bath temperature of 80 heated to reflux. It is then distilled in vacuo, the N-acetyl-N2- [1'-dimethylamino-piperidylidene- (4 ')] hydrazine passing over at a temperature of 164 under a pressure of 0.07 mm Hg. The compound crystallizes on standing; M.p. 129.
The piperidylidene hydrazine obtained is then hydrogenated in 20 cc of ethanol with platinum oxide. After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off, the solvent is removed at a pressure of 15 mm Hg, and the residue is distilled at 0.01 mm Hg, the Ni-acetyl-N2- [1'-dimethylamino -piperidyl- (4] -hydrazine between 160 and 165 turns into a very viscous bl.
To split off the acetyl group, the procedure is such that 2.0 g of the acetylated hydrazine obtained are dissolved in 20 ccm of 24 percent strength. Hydrochloric acid heated under reflux for 5 hours. After the reaction solution has been evaporated to dryness, 5 cc of 50 percent strength are added to the residue with good ice cooling. Potash lye and then with solid potassium hydroxide in excess and then extracted exhaustively with ether.
The solvent is removed from the combined ether solutions and the residue is fractionated at 14 mm Hg, the 1-dimethylsm; no-piperidyl- (4) -hydrazine passes between 135 and 140. Dimaleinate: m.p.