Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Stof- fen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie auch als Anfloxydantien verwendbar eind.
Es wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel<B>1,</B>
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erhält, in der R einen Methyl- oder einen Äthylrest be deutet, indem man ein 3-Chlorsulfonyl-5-acyl#imino- dibenzy.1 in eine 5-Acyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure überführt, letztere mit einem niederen Alkanol verestert, vorzugsweise durch Umsetzung eines ihrer Salze mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols,
und das erhaltene 3-AlkylsuIfoiiyl-5-acyl-immodibenzyl zu einer Verbindung der Formel<B>1</B> hydrolysiert. Die vorgenannte Reaktionsfolge kann duTch nachstehende formelmässige übersicht, worin R# einen Acylrest be deutet und R die unter der Fürmel, <B>1</B> angegebene Be deutung hat, veranschaulicht werden:
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Die Verbindungen der Formel I können beispiels weise mittels Natriumamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, mit geeigneten tertiären Aminoalkylhalogeniden, wie y-Dimethylamüle-propyl- chlorid, kondensiert werden.
Die so erhältlichen Ver bindungen wie z.B, 3-Mothyl#,sulfonyl-5-(y-climethyl- amino-propyl)-iminodibenzyl besitzen insbesondereanti- allergische, spasmolytische und psychopharmakologische Eigenschaften, Die<B>3 -</B> Chlorsulfonyl <B>-<I>5</I> -</B> acyl-4m,-modi- benzyle werden nach bekannten Verfahren zu den ent sprechenden Sulfinsäuren reduziert, wie z. B. mit Zink und Salzsäure in Essigsäure oder vorzugsweise mit Natriumsulfit in alkalischer Lösung.
In der folgenden Reaktionssitufe werden Salze von S-Acyl-im,mod,ibenzyl#-3-sulfinsäuren, insbesondere Alkalisalze der 5-AcetyI"imÜiodibenzyl-3-sulfinsäure, beispielsweise mit Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Äthylchlorid, DimethyIsulfat oder Diäthylsulfa,t in einem geeigneten organischen Medium, wie Mothanol, Äthanol, Propanol,
Isopropanol oder Butanol unter Erwarmen umgesetzt. Die Reaktion wird ent sprechend der Siedetemperatur des, umzusetizenden reak tionsfähigen Esters und des Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Abspaltung des Acylrestes R' kann beispiels weise durch Kochen der 3-Alkylsulfonyl-5-acyl-,inÜne- dibenzyle mit Kalilauge oder Natronlauge in einer Hydroxyverbindung von geeignetem Siedepunkt und Lö- sungsvermögen, z. B. in Äthylenglykol, erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele, erlautern die Ausfuh- rang der erfindungsgemässen Reaktionsfolge näher. Teile bedeuten darin. Gewichtstelle; diese verhalten sich zu Volumteilen wie<B>g</B> zu cm#. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel<B>1</B></I> a)<B>33,6</B> Teile 3-Chlomulfonyl-5-acetyl-fininodibenzyl werden in Eisessig gelöst und, mik <B>35</B> Volumteilen konz. Salzsäure versetzt.
Unter Kühlen und Rühren werden portionenweise 20<B>g</B> Zinkpulver hinzugefügt. Nach 41/9 Stunden Rühren bei 1511 wird die Lösung vom über schüssigen Zink abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die, Sul- finsäure mit Chloroform extrabiert. Die aus Aceton- Äther umkristallislerte 5-Acetyl-üninodibenzyl-3-sulfin- Säure zersetzt sich, bei 154'.
<B>b) 30,1</B> Teile 5-Acetyl-üninodlibenzyi1-3-sulfinsäure werden zur Lösung von<B>2,3</B> Teilen Natrium in<B>250</B> Volumteilen abs:. Äther gegeben und mit<B>16</B> Teilen Methyljodid versetzt. Nach vierstundigein Erhitzen un ter Rückfluss wird das Äthanol abdestilliert. Der Rück stand wird in Chloroform aufgenommen und mit wenig Wasser gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Die ab geschiedenen Kristalle schmelzen bei 153-154'. Reines <B>3 -</B> Methylsulfonyl <B>-<I>5</I> -</B> acetylimh"ibenzyl schmilzt bei 162,5-164,5', aus wenig 85proz. Äthanol umklistalli- siert.
c) <B>31,5</B> Teile<B>3 -</B> Methylsulfonyl <B>-<I>5</I> -</B> acetyl-Iminodi- benzyl werden in<B>500</B> Volumteilen. Äthylenglykol, ent haltend<B>25</B> Teile Kaliumhydroxyd, durch 16stüncäges Kochen unter Rückfluss hydrolysiert. Das Reaktions gemisch wird auf Wasser gegossen, und die Kristalte werden abgemitscht. Reines 3-Methylsulfonyl-inünodi- benzyl schmilzt,
aus Äther umkristallisiert, bei<B>175</B> bis<B>176.</B>
<I>Beispiel 2</I> Eine weitere Herstellungsmethode für die im Bei spiel la beschriebene 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfin- säure, die zu einem besonders reinen und stabilen Pro dukt führt, wird, im folgenden gegeben: <B>37</B> Teile krist. Nat41iumsulfit werden in<B>80</B> Volum- teilen Wasser gelöst und, auf<B>651</B> aufgeheizt. Hierauf werden unter Rühren portionenweise <B>33,6</B> Teile<B>3-</B> Chlorsulfonyl-5-acetyl-imi.,nodibenzyl hinzugefügt.
Das Sulfochlorid wird rasch reduziert und das Natriums-,alz der Sulfinsäure geht in Lösung. Durch gleichzeitiges Zutropfen von 45%,iger Natronlauge. (total etwa<B>18</B> Volumte,ile) wird die Lösung stets phenolphthalein- alkalisch gehalten. Die klare braune Lösung wird unter Rühren auf<B>10</B> Volumteile konz. Salzsäure und<B>50</B> Volumteile Eiswasser gegossen.
Die Sulfinsäure fällt aus und wird mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und an schliessend eingeengt. Die Sulfinsäure kristallisiert in hoher Ausbeute und ist für die Weiterverarbeitung ge nügend rein (Ausbeute<B>> 95 %,</B> Gehalt<B>></B> 85/1o). Durch Umkristallisieren der rohen Sulfinsäure mit dem Zer setzungspunkt von etwa<B>150'</B> erhält man die reine- Sulfinsäure vom Zersetzungspunkt 1541.
Die, so herge stellte kristalline SulfinsUre ist längere 7pit haltbar. <I>Beispiel<B>3</B></I> a)<B>30,1</B> Teile 5-Acetyl-4niinodibenzyl-3-sulfins#äure, hergestellt nach Beispiel la und 2, werden zur Lösung von<B>2,3</B> Teilen Natrium in 200 Volumteilen abs. Ätha- nol gegeben. Zu dieser Lösung werden über<B>8</B> Stunden verteilt bis zu<B>100</B> Teile Athylbromid hinzugefügt und, unter Rückfluss gekocht.
(Werden Verdampfungsver- luste an Äthylbromid mittels eines hochwirksamen Kühlers vermieden, so kann das Äthylbromid bis auf die äquimolekulare Menge reduziert werden). Natrium- bromid beginnt auszukristallisieren und nach etwa<B>10</B> Stunden wird<B>die</B> Losung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Benzollösung wird eingedampft: und der Rückstand aus Alkohol umkri stallisiert.
Das reine 3-Äthylsulfonyl-5-acetyl-iminodi- benzyl schmilzt bei 117-119'. <B>b) 32,9</B> Teile 3-Äthylsulfonyl-5-acetyl-imblodibenzyl werden mit<B>25</B> Teilen Kallumhydroxyd in 400 Volum- teilen Äthylenglykol <B>15</B> Stunden unter Rückfluss ge kocht. Die Lösung wird auf das halbe Volumen ein geengt und auf<B>1000</B> Volumteile Wasser gegossen.
Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, Aus weräg Benzol umkristiallisiert, schmilzt das reine 3-Äthylsul- fonyl-im,inodibenzy#l bei 130,5-1320.
Process for the Production of New Iminodibenzyl Derivatives The present invention relates to a process for the production of new iminodibenzyl derivatives which can be used as intermediate products for the production of substances with valuable pharmacological properties and also as oxidants.
It has been found that compounds of the formula <B> 1, </B>
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obtained, in which R is a methyl or an ethyl radical, by converting a 3-chlorosulfonyl-5-acyl # imino-dibenzy.1 into a 5-acyl-iminodibenzyl-3-sulfinic acid, the latter is esterified with a lower alkanol, preferably by reacting one of its salts with a reactive ester of a lower alkanol,
and hydrolyzing the 3-alkylsulfonyl-5-acyl-immodibenzyl obtained to give a compound of the formula 1. The aforementioned reaction sequence can be illustrated by the following formulaic overview, in which R # denotes an acyl radical and R has the meaning given under the formula, <B> 1 </B>:
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The compounds of the formula I can, for example, be condensed using sodium amide in an inert organic solvent such as toluene with suitable tertiary aminoalkyl halides such as γ-dimethylamine propyl chloride.
The compounds obtainable in this way, such as, for example, 3-Mothyl®, sulfonyl-5- (γ-climethyl-amino-propyl) -iminodibenzyl, have in particular anti-allergic, spasmolytic and psychopharmacological properties, the <B> 3 - </B> chlorosulfonyl < B> - <I> 5 </I> - </B> acyl-4m, -modi-benzyls are reduced by known methods to the corresponding sulfinic acids, such as. B. with zinc and hydrochloric acid in acetic acid or preferably with sodium sulfite in alkaline solution.
In the following reaction stage, salts of S-acyl-im, mod, ibenzyl # -3-sulfinic acids, in particular alkali salts of 5-acetyl "imÜiodibenzyl-3-sulfinic acid, for example with methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl chloride, dimethyl sulfate or diethyl sulfate , t in a suitable organic medium, such as mothanol, ethanol, propanol,
Isopropanol or butanol reacted with heating. The reaction is carried out according to the boiling point of the reactive ester to be reacted and of the solvent and the necessary reaction temperature, if appropriate in a closed vessel.
The cleavage of the acyl radical R 'can, for example, by boiling the 3-alkylsulfonyl-5-acyl-, inÜne- dibenzyle with potassium hydroxide or sodium hydroxide in a hydroxyl compound of suitable boiling point and solubility, eg. B. in ethylene glycol.
The following examples explain the execution of the reaction sequence according to the invention in more detail. Parts mean in it. Weight place; these relate to parts of volume like <B> g </B> to cm #. The temperatures are given in degrees Celsius. <I>Example<B>1</B> </I> a) <B> 33.6 </B> parts of 3-chlomulfonyl-5-acetyl-fininodibenzyl are dissolved in glacial acetic acid and, mik <B> 35 < / B> Volume parts conc. Hydrochloric acid added.
While cooling and stirring, 20 g of zinc powder are added in portions. After stirring for 41/9 hours at 1511, the solution is filtered off from excess zinc and concentrated in vacuo. The residue is mixed with water and the sulfic acid is extracted with chloroform. The 5-acetyluninodibenzyl-3-sulfinic acid recrystallized from acetone-ether decomposes at 154 '.
<B> b) 30.1 </B> parts of 5-acetyluninodlibenzyi1-3-sulfinic acid are used to dissolve <B> 2.3 </B> parts of sodium in <B> 250 </B> parts by volume abs: . Given ether and mixed with <B> 16 </B> parts of methyl iodide. After four hours of refluxing, the ethanol is distilled off. The residue is taken up in chloroform and washed with a little water. The dried chloroform solution is concentrated and petroleum ether is added.
The separated crystals melt at 153-154 '. Pure <B> 3 - </B> methylsulfonyl <B> - <I> 5 </I> - </B> acetylimh "ibenzyl melts at 162.5-164.5 ', recrystallized from a little 85% ethanol .
c) <B> 31.5 </B> parts <B> 3 </B> methylsulfonyl <B> - <I> 5 </I> - </B> acetyl-iminodibenzyl are in <B> 500 parts by volume. Ethylene glycol, containing <B> 25 </B> parts of potassium hydroxide, hydrolyzed by refluxing for 16 hours. The reaction mixture is poured onto water and the crystals are mixed off. Pure 3-methylsulfonyl-inünodibenzyl melts,
Recrystallized from ether, at <B> 175 </B> to <B> 176. </B>
<I> Example 2 </I> Another production method for the 5-acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinic acid described in Example la, which leads to a particularly pure and stable product, is given below: <B > 37 </B> parts crystal Sodium sulfite is dissolved in <B> 80 </B> parts by volume of water and heated to <B> 651 </B>. Then, with stirring, <B> 33.6 </B> parts of <B> 3- </B> chlorosulfonyl-5-acetyl-imi., Nodibenzyl are added in portions.
The sulfochloride is rapidly reduced and the sodium and sulfinic acid dissolves. By simultaneously adding 45% sodium hydroxide solution. (total about 18 volumes, ile) the solution is always kept phenolphthalein-alkaline. The clear brown solution is concentrated to <B> 10 </B> parts by volume while stirring. Pour hydrochloric acid and <B> 50 </B> parts by volume of ice water.
The sulfinic acid precipitates and is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated sodium chloride solution and then concentrated. The sulfinic acid crystallizes in high yield and is sufficiently pure for further processing (yield <B>> 95%, </B> content <B>> </B> 85 / 1o). By recrystallizing the crude sulfinic acid with a decomposition point of around <B> 150 '</B>, pure sulfinic acid with a decomposition point of 1541 is obtained.
The crystalline sulphine acid produced in this way has a longer shelf life. <I> Example <B>3 </B> </I> a) <B> 30.1 </B> parts of 5-acetyl-4niinodibenzyl-3-sulfinic acid, prepared according to example la and 2, are used for Solution of <B> 2.3 </B> parts of sodium in 200 parts by volume of abs. Ethanol given. Up to <B> 100 </B> parts of ethyl bromide are added to this solution over <B> 8 </B> hours and refluxed.
(If evaporation losses of ethyl bromide are avoided by means of a highly effective cooler, the ethyl bromide can be reduced to the equimolecular amount). Sodium bromide begins to crystallize and after about <B> 10 </B> hours <B> the </B> solution is evaporated to dryness. The residue is taken up in benzene and washed with water. The dried benzene solution is evaporated: and the residue is umkri crystallized from alcohol.
The pure 3-ethylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl melts at 117-119 '. <B> b) 32.9 </B> parts of 3-ethylsulfonyl-5-acetyl-imblodibenzyl with <B> 25 </B> parts of potassium hydroxide in 400 parts by volume of ethylene glycol for <B> 15 </B> hours Reflux boiled. The solution is concentrated to half its volume and poured into <B> 1000 </B> parts by volume of water.
The precipitated product is filtered off with suction, recrystallized from benzene, the pure 3-ethylsulfonyl-im, inodibenzy # 1 melts at 130.5-1320.