CH437252A - Verfahren zur Herstellung von Catechol-O-methyltransferase-Inhibitoren - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Catechol-O-methyltransferase-Inhibitoren   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellhung von   Catechol-O-methyltrans-      ferase-Inhibitoren    der Formel :
EMI1.1     
 in welcher Formel X die nachfolgend angegebene Bedeutung hat, und ist dadurch gekennzeichnet,   daiss    eine Verbindung mit der Formel
EMI1.2     
 worin R und Rl in Hydroxylgruppen überführbare   Ather-oder    Estergruppen bedeuten, Hal für ein Halogenatom steht und X die Gruppe -CnH2n- bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

   einer Amidierungsreaktion mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen unterworfen wird und anschliessend die Reste R und R1 durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die entsprechenden phenolischen Hydroxylgruppen übergeführt werden.



   Diese Verbindungen zeigen hemmende Wirkung auf eines der Enzyme, welche Adrenalin und andere Cate  cholamine    abbauen, wobei z. B. die   bronchodilatorische    Wirkung von   Isoprenalin    verlängert wird und eine Sti  mulierung    des Zentralnervensystems erhalten wird bei gleichzeitiger   Administrierung    des   Noradrenalinprekur-    sors   1-Dopa.

   Die    zwei wichtigsten Wege, auf welchen
Adrenalin und naheliegende   Catecholamine    im   Säugetier-    organismus abgebaut werden, bestehen aus   oxydativer       Desaminierung mittels Monoaminoxydase (MAO)    und
3-O-Methylierung unter der Einwirkung von Catechol    O-methylztransferase    (COMT). Die bisher am meisten angewandte Substanz für die Hemmung der COMT,    PyrogaNdl, hat ausgeprägte Giftwirkumg    (u. a.   Metämo-       globinämi),    welche dessen Anwendung als   COMT-In-       hibitor    in hohem Grade beeinträchtigt.



   Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen mit der oben angegebenem   Former günstigere Eigenscha$ten als       COMT-Inhi'i'bv'tar haben    und gleichzeitig   vie'D weniger    giftig sind.



   Beispiel 1 a) 3, 4-Dibenzyloxy-phenylacetylchlorid
21, 0 g 3,   4-Dibenzyloxy-phenylessigsäure,    70 ml Ben zol und   30    ml Thionylchlorid wurden 3 Stunden un ter Rückfluss gekocht. Der nach Eindampfen im Va kuum erhaltene ölige Rückstand wurde direkt weiter verarbeitet. b) 3,   4-Dibenzyloxy-phenylacetamid   
20 g des erhaltenen Säurechlorids wurden in 50 ml
Benzol gelöst und 3 Stunden mit 100 ml 15prozenti ger Ammoniaklösung geschüttelt. Das Amid wurde abfiltriert und aus   Methanol-Wasser    umkristallisiert.



   Smp.   136  C. Ausbeute    18   g.    c) 3,   4-Dihydroxy-phenylacetamid   
2, 3 g 3,   4-Dibenzyloxyphenylacetamid    wurden in
100 ml Äthanol in Gegenwart von 0, 5 g Pd-C   kataly-    tisch hydriert. Nach Absorption von 2 Molen Was serstoff wurde filtriert und eingedunstet. Der R ck stand wurde aus Aceton-Benzol umkristallisiert. Smp.



     147     C. Ausbeute 1, 1 g.



   Beispiel 2 a) 3,   4-Diacetoxy-phenylessigsäure   
2 g 3,   4-Dihydroxy-phenylessigsäure    wurden in 10   ml    wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 5 g   Essigsäure-    anhydrid versetzt. Nach 12 Stunden Stehen bei   Zim-        mertemperatur    wurde die Lösung im Vakuum bei    20  C    eingedampft. Der Rückstand kristallisierte nicht. b) 3,   4-Diacetoxy-phenylacetylchlorid   
2 g 3,   4-Diacetoxy-phenylessigsäure und    5 ml   Thio-       nylchlorid    wurden in einem Eisbad gekühlt und mit
3 Tropfen Pyridin versetzt.

   Nach 1/2 Stunde bei   0     C und 3 Stunden bei   20     C wurde das   Reaktions-    gemisch im Vakuum bei   20  C    eingedampft. Der
Rückstand wurde mit   Petroleumäther    zur   Entfer-    nung von Thionylchlorid verrieben. c) 3,   4-Dihydroxy-phenylacetamid   
Zu 2 g 3,   4-Diacetoxyphenylacetylchlorid    wurden unter Eiskühlung 7 ml konzentriertes   NH40H    und
0, 1 g Natriumsulfit gegeben. Nach 1 Stunde bei   Zim-    mertemperatur wurde die Lösung mit   50prozentiger   
Schwefelsäure auf pH 6 gebracht und viermal mit  Äthylacetat extrahiert.

   Die   Athylacetatlösungen    wur den über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



   Der Rückstand wurde aus   Aceton-Benzol      umkristalli-    siert. Smp. 147  C. Ausbeute 1,   1 g.   



   Nach dem gleichen Verfahren wurden   ce    (3, 4-Di  hydroxy-phenyl)-propionsäureamid,    Smp. =   139       C,    und   z-(3, 4-Dihydroxy-phenyl)-isobuttersäureamid, Smp, =      139     C, hergestellt.



   Biologische Untersuchungen
Die Prüfung der Verbindungen auf ihre COMThemmende Wirkung wurde in vivo an Mäusen (6 je Gruppe) durchgeführt.



   Die Testsubstanzen wurden intraperitoneal (i. p.) in veränderten Mengen injiziert. Bei der Prüfung der   COMT-Aktivität    im Gehirn wurde zuerst ein Mono  aminoxydase-Hemmer    (Nialamid, das ist   N-Benzyl-fl-      (isonicotincyl-hydrozino)-propionamid,    100 mg je kg i.   p.)    verabreicht. Nach einer halben Stunde wurden dann die Testsubstanzen und nach einer weiteren halben Stunde     Dopaa a=3, 4-Dihydroxyphenylalanin),    letzteres in einer Menge von 7, 5 mg je kg i. p. eingespritzt.



  Nach Ablauf einer weiteren Stunde wurden die Tiere getötet, und in ihren   Gehirnen    wurde der Gehalt an Dopamin (3,   4-Dihydroxy-ss-phenyläthylamin)    und an 3  Methoxytyramin    bestimmt. Ein verminderter Gehalt an 3-Methoxytyramin, bei unverändertem oder erhöhtem Gehalt an   Dopamin,    wurde als Kriterium für COMThemmende Aktivität betrachtet.



   Dabei zeigt sich, dass schon 500 mg 3, 4-Dihydroxyphenylacetamid je kg Tier den Gehalt an   3-Methoxy-    tyramin im Gehirn auf 0, 2 y je g gegenüber 0, 7   y    je g in Kontrolltieren vermindert. 2 g der Verbindung je kg Tier zeigten dabei noch keine toxischen Erscheinungen und wurden gut vertragen. Zur Erzielung einer gleichen Wirkung benötigt man etwa 300 mg Pyrogallol, je kg Tier, doch beträgt die letale Dosis   (LDUo)    für Pyrogallol   520 mg    je kg Tier.



   Um den Gehalt von 0, 7   y      3-Methoxytyramin    je kg Mäusegehim auf 0, 1 y je kg zu senken, wurden folgende Mengen benötigt :
3,   4-Dihydroxy-phenylacetamid    2 g je kg Tier    a- (Dihydroxy-phenyl)-propion-    säureamid 1 g je kg Tier    a- (3, 4-Dihydroxy-phenyl)-n-       buttersäureamid 0,    8 g je kg Tier    a-(3, SDihydroxy-phenyl)-iso- buttersäureamid 1 g je kg Tier   
Zubereitungen von den nach dem Verfahren der Er  findung    herstellbaren Verbindungen für die Behandlung von Säugetieren werden zweckmässig so hergestellt, dass man eine oder mehrere der wirksamen Verbindungen in einem wasserhaltigen physiologischen Träger löst oder suspendiert.



   Diese Lösung kann in an sich bekannter Weise mit dem Blut   isotonisch    gemacht und auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Catechol-O-methyl- transferase-Inhibitoren der Formel EMI2.1 in welcher Formel X die nachfolgend angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbin dung mit der Formel EMI2.2 worin R und RI in Hydroxylgruppen überführbare Atheroder Estergruppen bedeuten, Hal für ein Halogenatom steht und X die Gruppe-C"H2"-bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, einer Amidierungsreaktion mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen unterworfen wird und anschliessend die Reste R und Rl durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die entsprechenden phenolischen Hydroxylgruppen übergeführt werden.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Reste R und Rl durch Hydrierung in Gegenwart von Pd C als Katalysator in die entsprechenden Hydroxylgruppen übergeführt werden.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R und Ri durch Verseifen mit Säure in dte entsprechenden phenolischen Hydroxylgruppen übergeführt werden.