Verfahren zur Herstellung neuer 3^Morpholinone
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinonen der Formel
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worin Ar einen Arylrest und Rt, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiertes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder heterocyclisches Aryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aminoalkohol der Formel
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mit einem Essigsäurederivat der Formel
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worin X und Y reaktionsfähige, abspaltbare Reste oder Gruppen darstellen, umsetzt.
In der oben genannten Formel steht Ar vorzugsweise für monocyclisches Aryl, wie beispielsweise Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann.
Die weiteren Substituenten in den erfindungsgemässen Morpholinonen können Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen darstellen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Heptyl; Halogenalkylgruppen, wie z. B. Trifluormethyl, Chlormethyl; Aminoalkylgruppen, wie z. B. 2-Aminoäthyl, 3-Methylaminopropyl, bzw. 3-Dimethylamiano-2-pentyl, usw.
Unter monocyclischem Aryl wird vorzugsweise Phenyl verstanden. Das Phenylradikal kann noch Hydroxy-, niederes Alkyl-, niederes Alkoxy-, z. B. Methoxy, Athoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Methylendioxy; Halogen, z. B. Chlor oder Fluor; Nitro; Amino- oder Alkylamino, enthalten.
Die Ar-Substituenten können neben Phenyl oder substituiertem Phenyl auch polycyclisch sein, wie Naphthyl- oder Fluorenyl oder auch heterocyclische aromatische Gruppen mit 4 bis 5 C-Atomen und Sauerstoff, Stickstoff und 1 oder Schwefel im Kern, z. B. Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholyl, Thiamorpholyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Piperazinyl.
Die neuen Morpholinone der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Muskelrelaxantien oder als Tranquilizer verwendet werden.
Verschiedene der unter die allgemeine Formel fallende Verbindungen zeigen sedative Effekte, andere können wieder bei depressiven Zuständen zur Hebung des Allgemeinbefindens verwendet werden.
Die neuen Morpholinone werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man einen Aminoalkohol der Formel
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mit einem Essigsäurederivat der Formel
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worin X und Y reaktionsfähige, abspaltbare Reste oder Gruppen darstellen, umsetzt. Die Umsetzung kann so geleitet werden, dass vorerst ein Äther der Formel
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entsteht, der dann zum entsprechenden Morpholinon ringgeschlossen wird, oder aber so, dass vorerst ein Säureamid der Formel
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entsteht, das anschliessend cyclisiert wird.
Im ersteren Falle geht man so vor, dass man den entsprechenden Aminoalkohol der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, mit einem Halogenessigsäureester (Formel III: X = Halogen, Y = OR) umsetzt, wobei bei der eingehaltenen Reaktionstemperatur die Cyclisation zum Lactam von selbst eintritt.
Als alkalisches Kondensationsmittel kann man verwenden: eine Alkalimetall- oder eine Erdalkalimetallbase wie ein Hydrid, Amid oder Alkoxyd. Natriumhydrid hat sich speziell günstig für diese Zwecke erwiesen. Selbstverständlich geht man so vor, dass man den Aminoalkohol vorerst in das Metallsalz überführt und dieses dann mit einem Halogenessigsäureester umsetzt.
Anstelle eines Halogenessigsäureesters kann man einen für diese Reaktion aequivalent substituierten Essigsäure ester verwenden, z. B. einen Mesoxy- oder Tosoxyessigsäureester.
Vorzugsweise wird ein Essigsäurealkylester eingesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels durchgeführt, z. B. in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Heptan.
Im zweiten Falle geht man so vor, dass man ein Halogenessigsäurehalogenid oder ein Halogenessigsäure- anhydrid (auch gemischte Anhydride können verwendet werden) mit dem entsprechenden Aminoalkohol der Formel II umsetzt, wobei dann intermediär ein Säureamid der Formel V entsteht. Dieses geht dann unter basischen Bedingungen in das entsprechende Morpholinon über.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder in der Siedehitze durchgeführt werden. Abhängig von dem eingesetzten Ausgangsmaterial können die Substituenten im erhaltenen Morpholinonring in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung beide Möglichkeiten umfasst. Im anschliessenden experimentellen Teil stehen die Gewichtsteile (Gt) zu den Volumteilen (Vt) im Verhältnis g zu cm3.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 50 Gt a-(l-Amino-äthyl)benzylalkohol [dl-Norephedrin] in 500 Vt Benzol gibt man portionenweise 24 Gt einer 500/oigen Natriumhydriddispersion und rührt das Ganze während 1 Stunde.
Nun wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 43 Gt frisch dest. Chloressigsäure-äthylester in 50 Vt Benzol zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird während 1 Stunde kräftig gerührt. Nach der ersten halben Stunde erscheint ein Niederschlag. Man gibt so viel Wasser zu, dass der Niederschlag wieder verschwindet.
Die Mischung wird nun mit 55/obiger wässeriger Salzsäure extrahiert und die wässerige saure Lösung mit Äther zurückextrahiert. Die Äther- und Benzolschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert.
Der ölige Rückstand wird mit wenig Äther gewaschen, wobei man 54,4 Gt (87 O/o) eines festen Produktes erhält. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man das reine cis-5-Methyl-6-phenyl-3-mor pholinon, das bei 138 bis 141), C C schmilzt.
Beispiel 2
Eine Mischung von 21,3 Gt Norpseudoephedrin, 6,7 Ot einer 500/oigen Natriumhydriddispersion und 200 Vt Benzol wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man eine Lösung von 24,5 Gt frisch dest. Chloressigsäureäthylester in 80 Gt Benzol zu. Man rührt während 1 Stunde und extrahiert dann mit 50/oiger wässeriger Salzsäure und Wasser. Die wässerige saure Schicht wird mit Äther zurückextrahiert.
Die Ather- und Benzolschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck verdampft. Der ölige Rückstand wird mit wenig Äther behandelt und das entstandene feste Produkt filtriert. Man erhält 16,8 Gt einer weissen festen Masse. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 15 Gt (57 /o) trans-5-Methyl-6phenyl-3-morpholinon vom Schmelzpunkt 168 bis 1710 Celsius.
Beispiel 3
20 Gt Phenäthanolamin-hydrochlorid werden in
100/oiger wässeriger Natronlauge gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann über eine Vigreuxkolonne verdampft. Die zurückbleibende freie Base wird in 200 Vt Benzol aufgenommen und dazu in Portionen 8,3 Gt einer 505/obigen Natriumhydriddispersion gegeben.
Das Ganze wird während einer halben Stunde gerührt und dann mit einer Lösung von 14 Gt dest. Chloressig säure-äthylester in 100 Vt Benzol versetzt. Man rührt das Ganze während 2 Stunden und schüttelt dann mit 50/oiger wässeriger HC1 und Wasser aus. Die wässerige Phase wird mit Äther zurückextrahiert. Die Äther-und Benzolschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Die zurückbleibende feste Masse wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 11,1 Gt (54 /o) einer farblosen Masse. Nach einmaliger Umkri- stallisation aus Äthylacetat erhält man 6,6 Gt (32 O/o) reines 6-Phenyl-3-morpholinon vom Schmelzpunkt 108 bis 109,5" C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 20 Gt l-Ephedrin-alkaloid in 200 Vt Benzol werden 9 Gt einer 505/obigen Natriumhydrid-dispersion zugefügt. Das Ganze wird während
1 Stunde kräftig gerührt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 15 Gt dest. Chloressigsäure-äthylester in
100 Vt Benzol zu. Die Mischung wird für 1 Stunde kräftig gerührt und dann mit 50/obiger wässeriger Salzsäure ausgezogen. Die saure Schicht wird mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die Methylenchloridschicht und die Benzolschicht werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Ö1 wird über Aluminiumoxyd passiert, um Reste von Mineralöl zu entfernen.
Das öl wird dann zweimal destilliert, wobei man 11,2 Gt (45 O/o) 4,5-Dimethyl-6-phenyl-3-morpho- linon erhält. Das neue Morpholinon siedet unter 0,1 mm Hg bei 117 bis 1200 C. nD23: 1,5428.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 15,7 Ot a-(l-Aminoäthyl)-p- methoxy-benzylalkohol in 160 Vt Benzol gibt man 7 Gt 505/obige Natriumhydrid-dispersion. Die Mischung wird während einer halben Stunde kräftig gerührt und dann mit einer Lösung von 11,8 Gt dest. Chloressigsäure äthylester in 120 Vt Benzol versetzt. Die erhaltene Mischung wird während 2 Stunden kräftig gerührt und dann mit 55/obiger wässeriger Salzsäure ausgezogen. Die wässerige saure Schicht wird mit Ather ausgezogen und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird der feste Rückstand mit wenig Ather behandelt und dann abgesaugt.
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 6,1 Gt (30 0/0) reines 6-(p Methoxyphenyl)-3-morpholinon, das bei 151,8 bis 152,80 C schmilzt.
Beispiel 6
20 Gt dl-Norephedrin werden zu einer Lösung von 5,8 Gt NaOH in 150 Vt Wasser gegeben. Die Mischung wird gekühlt und dazu unter kräftigem Schütteln in kleinen Portionen 27,4 Gt a-Chlorphenylessigsäurechlorid gegeben. Die erhaltene feste Masse wird abgesaugt und ausgiebig mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Anschliessend wird mit Äther verrieben und wieder abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 6,8 Gt (17 0/0) 2-Chlor-N-(p-hydroxy-a-methyl- phenäthyl)-2-phenylacetamid [N-a-Chlorphenacetyl-d, lnorephedrin] vom Schmelzpunkt 150 bis 152 0 C.
Zu einer Lösung von 0,44 Gt Kaliumhydroxyd in 20 Vt abs. Äthanol gibt man 2,37 Gt des vorstehend gewonnenen Phenylacetamids. Das Ganze wird für 4 Stunden kräftig gerührt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Sither/Petroläther umkristallisiert und dann noch zweimal aus Äthylacetat, wobei man das reine 2, 6-Diphenyl-5-methyl-3-morpholinon, das bei 177 bis 1820 C schmilzt, erhält.