Procédé pour la fabrication d'un complexe d'oxyde ferrique et de polysaccharide
La présente invention concerne un procédé pour la fabrication d'un complexe d'oxyde ferrique polysaccharide.
L'administration thérapeutique du fer par voie orale est possible grâce à la propriété qu'a l'oxyde ferrique hydraté de constituer des solutions colloïdales stables avec des polysaccharides lors de la mise en réaction en milieu alcalin.
On a utilisé une grande variété de saccharides comme agent stabilisant: le dextrane, la dextrine, le maltose, le saccharose, I'inuline, etc. Dans ce cas, les plus avantageux sont ceux qui stabilisent en milieu légèrement acide.
Le rapport entre le saccharide et le fer élémentaire doit être compris entre deux et cinq. Pour les valeurs inférieures à deux les colloides manquent de stabilité. Pour les valeurs supérieures à cinq la viscosité est trop forte. Le poids moléculaire du saccharide a une grande importance étant donné que la viscosité des solutions augmente avec celui-ci. Les valeurs optimales sont inférieures à 10000. On obtient une idée approximative du poids moléculaire en déterminant la viscosité intrinsèque qui doit être compris entre 0,02 et 0,125. Pour obtenir des poids moléculaires relativement bas avec les polysaccharides supérieurs on utilise des procédés divers. Le plus courant est celui de l'hydrolyse en milieu acide qui en fractionnant la molécule en morceaux plus petits permet d'obtenir le poids moléculaire recherché.
Après la neutralisation des solutions acides on sépare les fractions par précipitation avec des solvants organiques solubles dans l'eau: comme l'isopropanol. I'éthanol, etc.
Un autre procédé est constitué par la dépolymérisation oxydante avec des solutions d'hypochlorite, d'eau oxygénée, etc. qui agissent sur les liaisons entre les monomères et les rompent tout en donnant aussi quelques groupes carboxyliques.
Avec ce procédé on obtient également des polymères de glucose et de lévulose avec une viscosité intrinsèque inférieure à celle du produit d'origine, les propriétés chimiques étant toutefois très proches à l'exception de celles qui sont imputables au poids moléculaire plus faible. Néanmoins, grâce à l'action oxydante on parvient à des produits avec une viscosité intrinsèque de l'ordre de 0,02; et avec des propriétés physiques spéciales, parmi lesquelles on a, par exemple, le fait que le pouvoir rotatoire est différent de celui des homologues supérieurs et aussi de celui des produits de même poids moléculaire obtenus par hydrolyse acide.
Exemple I
On part d'une solution contenant 6 /o de dextrane et 0,01 mole de H202, que l'on chauffe en autoclave à 1200 C pendant 20 minutes. La viscosité du produit finalement obtenu est de 2,8. On sépare les diverses fractions avec des concentrations diverses d'acétone (volume 3 litres).
Fraction Acétone Poids de la Viscosité relative []"j
No ml fraction en solution c i 01o H2O
g à6%
1 1375 13,0 9,48 + 180,1
2 150 47,7 4,55 + 180,9
3 100 20,4 3,53 + 180,1
4 200 19,7 2,84 + 179,8
5 300 23,2 2,44 + 182,2
6 500 11,6 2,00 + 182,5
7 1800 19,1 1,81 + 106,1 Dans la colonne de droite, on entend par [a] 25 1 0/o H2.O le pouvoir rotatoire d'une solution à 10/o dans l'eau à la température de 250 C. La fraction No 7 qui est caractérisée par une chute brusque du pouvoir rotatoire possède des propriétés physiques qui diffèrent de celles de ses homologues supérieurs.
Exemple 2
A partir d'un dextrane partiellement hydrolysé par oxydation ayant une viscosité intrinsèque de 0,150 et un pouvoir rotatoire [Ct] 2 égal à + 152, la proportion de cendres étant de 0,7 o/o, on effectue, à titre comparatif, deux hydrolyses à savoir une hydrolyse en milieu acide, et une hydrolyse oxydante.
Hydrolyse en milieu acide
A 3 litres d'une solution à 6,60/o on ajoute 300 ml de SO4H2 normal et l'on fait bouillir pendant 4 heures. On refroidit, et on neutralise avec 300 ml de NaOlH normal. On ajoute 3 litres d'acétone et l'on laisse reposer 24 heures. Après décantation, on ajoute encore 3 litres d'acétone. Le résidu est mis en solution dans l'eau, et dialysé pendant 48 heures avec une membrane de cellophane.
On précipite l'acétone et l'on obtient 30 g de produit ayant un taux de cendres de l,50/o et un pouvoir rotatoire [a]25 égal à + 152. 0,55 g en solution à 10 /o se réduisent à la liqueur de Fehling comme 50 mg de glucose. La viscosité intrinsèque est de 0,02.
Hydrolyse oxydante -
On met en solution 200 g de dextrane dans 700 ml d'eau, on ajoute 100ml d'eau oxygénée à 100 volumes et l'on conserve jusqu'à ce que la viscosité relative soit abaissée à 2,0-2,2. On neutralise et l'on dilue à 3,6 litres. On ajoute 3 litres d'acétone et l'on laisse reposer 24 heures. Après décantation, on ajoute encore 3 litres d'acétone. On recueille le produit et on le sèche. On obtient ainsi 60 g d'un produit à 4,5 < )/o de cendres, ayant un pouvoir rotatoire [a]25 égal à + 115. 0,6 g en solution à 10 /o se réduisent à la liqueur de Fehling, comme 50 mg de glucose. La viscosité intrinsèque est de 0,02.
Le produit obtenu par hydrolyse oxydante diffère de celui qui est obtenu par hydrolyse acide.
On parvient à des conclusions identiques si l'on utilise de la dextrine, de l'inuline, etc. Les fractions à faible poids moléculaire sont celles que l'on utilise pour stabiliser l'oxyde ferrique hydraté obtenu à partir de chlorure ferrique, de sulfate ferrique, de nitrate ferrique, etc.
On opère en milieu alcalin et en chauffant. Une fois que le colloïde est obtenu, on neutralise pour avoir un pH compris entre 5 et 8 et l'on élimine les électrolytes, soit par dialyse, soit au moyen de résines échangeuses d'ions, soit en précipitant les colloïdes avec des solvants organiques.
La concentration en fer du complexe est comprise entre 10 à 30 /o et l'on peut préparer des solutions stables en proportions voulues en chauffant légèrement.
Le produit peut être stérilisé par la chaleur, et en administration intramusculaire la dose létale (L/50) est supérieure à 1000 mg de Fe par kg de rat.
Exemple 3
On met 2 kg de dextrine en solution dans 7 litres d'eau. On fait refroidir et l'on ajoute 1 kg de H202 à 100 volumes. Quand la viscosité relative est comprise entre 2, 0 et 2,2 on neutralise avec de la soude caustique concentrée et l'on ajoute 7 litres d'alcool isopropylique. On fait reposer pendant 24 heures, on décante, ensuite on ajoute 23 litres d'alcool isopropylique; on fait reposer pendant 24 heures.
Le précipité sirupeux obtenu est alors mélangé avec de l'oxyde ferrique précipité et lavé (500g de
Fe) et avec 120 g de NaOII. On n fait chauffer et l'on agite jusqu'à ce que l'oxyde ferrique soit totalement dissous. On fait refroidir, on neutralise et l'on pré cipite le colloïde avec 30 litres d'alcool isopropylique; on sèche et on pulvérise. Le produit contient 25o de Fe.
Process for the manufacture of a complex of ferric oxide and polysaccharide
The present invention relates to a process for the manufacture of a ferric oxide polysaccharide complex.
The therapeutic administration of iron by the oral route is possible thanks to the property which hydrated ferric oxide has of constituting stable colloidal solutions with polysaccharides during the reaction in an alkaline medium.
A wide variety of saccharides have been used as stabilizers: dextran, dextrin, maltose, sucrose, inulin, etc. In this case, the most advantageous are those which stabilize in a slightly acidic medium.
The ratio between saccharide and elemental iron should be between two and five. For values less than two, the colloids lack stability. For values greater than five the viscosity is too high. The molecular weight of the saccharide is of great importance since the viscosity of solutions increases with it. The optimum values are less than 10,000. A rough idea of the molecular weight is obtained by determining the intrinsic viscosity which should be between 0.02 and 0.125. To achieve relatively low molecular weights with the higher polysaccharides various methods are used. The most common is that of hydrolysis in an acidic medium which, by splitting the molecule into smaller pieces, makes it possible to obtain the desired molecular weight.
After neutralization of the acid solutions, the fractions are separated by precipitation with organic solvents soluble in water: such as isopropanol. Ethanol, etc.
Another process consists of oxidative depolymerization with solutions of hypochlorite, hydrogen peroxide, etc. which act on the bonds between the monomers and break them while also giving some carboxylic groups.
With this process, glucose and levulose polymers are also obtained with an intrinsic viscosity lower than that of the original product, the chemical properties being however very similar except for those which are attributable to the lower molecular weight. Nevertheless, thanks to the oxidizing action, products are obtained with an intrinsic viscosity of the order of 0.02; and with special physical properties, among which we have, for example, the fact that the optical rotation is different from that of higher homologs and also from that of products of the same molecular weight obtained by acid hydrolysis.
Example I
We start with a solution containing 6% dextran and 0.01 mol of H202, which is heated in an autoclave at 1200 ° C. for 20 minutes. The viscosity of the product finally obtained is 2.8. The various fractions are separated with various concentrations of acetone (volume 3 liters).
Acetone Fraction Relative Viscosity Weight [] "j
No ml fraction in solution c i 01o H2O
g at 6%
1 1375 13.0 9.48 + 180.1
2 150 47.7 4.55 + 180.9
3 100 20.4 3.53 + 180.1
4,200 19.7 2.84 + 179.8
5,300 23.2 2.44 + 182.2
6,500 11.6 2.00 + 182.5
7 1800 19.1 1.81 + 106.1 In the right column, [a] 25 1 0 / o H2.O is understood to mean the optical rotation of a 10 / o solution in water at temperature of 250 C. Fraction No. 7 which is characterized by a sharp drop in optical rotation has physical properties which differ from those of its higher counterparts.
Example 2
From a dextran partially hydrolyzed by oxidation having an intrinsic viscosity of 0.150 and a rotatory power [Ct] 2 equal to + 152, the proportion of ash being 0.7 o / o, two hydrolyses, namely hydrolysis in an acidic medium, and oxidative hydrolysis.
Hydrolysis in acidic medium
To 3 liters of a 6.60 / o solution 300 ml of normal SO4H2 are added and the mixture is boiled for 4 hours. Cool, and neutralize with 300 ml of normal NaOlH. 3 liters of acetone are added and the mixture is left to stand for 24 hours. After decantation, a further 3 liters of acetone are added. The residue is dissolved in water, and dialyzed for 48 hours with a cellophane membrane.
The acetone is precipitated and 30 g of product are obtained having an ash content of 1.50 / o and a rotatory power [a] 25 equal to + 152. 0.55 g in solution at 10 / o are reduced with Fehling's liquor as 50 mg of glucose. The intrinsic viscosity is 0.02.
Oxidative hydrolysis -
200 g of dextran are dissolved in 700 ml of water, 100 ml of hydrogen peroxide at 100 volumes are added and the mixture is kept until the relative viscosity has dropped to 2.0-2.2. Neutralize and dilute to 3.6 liters. 3 liters of acetone are added and the mixture is left to stand for 24 hours. After decantation, a further 3 liters of acetone are added. The product is collected and dried. 60 g of a product containing 4.5 <) / o of ash are thus obtained, having a rotatory power [a] 25 equal to + 115. 0.6 g in solution at 10 / o are reduced with Fehling's liquor , such as 50 mg of glucose. The intrinsic viscosity is 0.02.
The product obtained by oxidative hydrolysis differs from that obtained by acid hydrolysis.
Identical conclusions are reached if dextrin, inulin, etc. are used. Low molecular weight fractions are those which are used to stabilize hydrated ferric oxide obtained from ferric chloride, ferric sulfate, ferric nitrate, etc.
The operation is carried out in an alkaline medium and with heating. Once the colloid is obtained, it is neutralized to have a pH between 5 and 8 and the electrolytes are removed, either by dialysis, or by means of ion exchange resins, or by precipitating the colloids with organic solvents. .
The iron concentration of the complex is between 10 and 30% and stable solutions can be prepared in the desired proportions by heating slightly.
The product can be sterilized by heat, and in intramuscular administration the lethal dose (L / 50) is greater than 1000 mg of Fe per kg of rat.
Example 3
2 kg of dextrin are dissolved in 7 liters of water. Cool and add 1 kg of H 2 O 2 at 100 volumes. When the relative viscosity is between 2.0 and 2.2, neutralized with concentrated caustic soda and 7 liters of isopropyl alcohol are added. It is left to stand for 24 hours, decanted, then 23 liters of isopropyl alcohol are added; it is left to stand for 24 hours.
The syrupy precipitate obtained is then mixed with precipitated ferric oxide and washed (500g of
Fe) and with 120 g of NaOII. Heat and stir until the ferric oxide is completely dissolved. Cool, neutralize and precipitate the colloid with 30 liters of isopropyl alcohol; we dry and spray. The product contains 25o of Fe.