Procédé de préparation de nouvelles alcoylamines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles alcoylamines utilisables en thérapeutique.
Ces nouvelles alcoylamines répondent à la for
EMI1.1
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre;
A représente une chaîne alcoylène de deux à six
atomes de carbone non substituée ou substituée
par un ou deux radicaux alcoyle d'au plus 4 ato
mes de carbone;
Ri représente un radical alcoyle ou alcoyloxyle d'au
plus 4 atomes de carbone, allyle ou trifluoro
méthyle ou un atome d'halogène ou d'hydrogène; R3 un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radi
cal alcoyle d'au plus 4 atomes de carbone, et R3 un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Les composés de formule (I) sont de puissants inhibiteurs de la monoamine-oxydase et possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent utiles en psychiatrie.
Par exemple la N-méthyl, N-propargyl (dichloro2,4 phénoxy)-3 propylamine et ses sels d'addition améliorent le comportement des patients psychotiques.
Les composés de formule (I) possèdent en outre une action hypotensive et peuvent donc à ce titre être utilisés dans le traitement de l'hypertension.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux dans lesquels A est une chaîne alcoylène droite de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée sur le carbone adjacent à l'azote par un radical méthyle, R, en ortho est un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou un atome de fluor, chlore ou brome, R2 et R3 identiques ou différents sont chacun un atome de fluor, chlore, brome ou hydrogène, R2 pouvant être un radical méthyle.
De particulier intérêt sont les composés de formule I dans lesquels X est un atome d'oxygène, R1 en ortho est un radical méthyle ou un atome de chlore, R, et R3 représentent chacun un atome de chlore ou d'hydrogène, R2 pouvant en outre représenter un radical méthyle, en particulier les:
N-méthyl N-propargyl (o.chlorophénoxy)-2
éthylamine;
N-méthyl N-propargyl (o.chlorophénoxy)-4
butylamine;
N-méthyl N-propargyl (diméthyl-2, 6 phénoxy)-2
isopropylamine;
N-méthyl N-propargyl (trichloro-2,4, 6 phénoxy)-2
éthylamine;
N-méthyl N-propargyl (trichloro-2,4, 6 phénoxy)-3
propylamine;
N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3
propylamine et leurs sels d'addition avec les acides.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
P-NH-CH3 avec un ester réactif de formule Y-Q dans lesquelles l'un des symboles P et Q représente le groupe
EMI1.2
et l'autre de radical propargyle CH2-C=-CH et Y
représentant un atome d'halogène ou un radical de
formule DSO4-, DSO,- ou DJSO3-, D représentant
un radical alcoyle d'au plus 4 atomes de carbone et
U1 un radical aryle d'au plus 9 atomes de carbone.
La réaction précédente peut être effectuée dans
un solvant organique inerte tel qu'un éther (éther
diéthylique), un alcool (éthanol), une cétone (acé
tone), un hydrocarbure (benzène ou essence légère)
ou un hydrocarbure benzénique halogéné, en pré
sence d'un accepteur d'acide tel qu'un métal alcalin
ou un de ses composés, par exemple carbonate,
alcoolate, amidure ou hydrure, ou une base tertiaire
telle que la triéthylantine.
L'accepteur d'acide est commodément un excès
de l'amine de départ.
Des sels d'addition d'acide peuvent être préparés
à partir des bases de formule - (I) selon les méthodes
connues. Par exemple en mélangeant la base avec
une quantité équivalente de l'acide- dans un solvant
et en'isolant le sel formé par filtration après, si néces
saire, évaporation de tout ou partie du solvant Les sels obtenus peuvent être purifiés par cristallisation
ou selon toute autre méthode connue.
Comme les sels d'addition des produits de for
mule (I) sont destinés à un emploi thérapeutique, il
est bien évident que l'on n'utilisera que les sels des
acides dont les anions sont relativement inoffensifs
pour l'organisme lorsqu'on les utilise aux doses thé
rapeutiques. On n'emploiera donc pratiquement que
des sels d'acides non toxiques et dont l'anion ne
provoquerait pas d'effet secondaire pouvant con
trarier l'action du produit. Parmi ceux-ci on peut
citer les halohydrates (particulièrement chlorhydra
tes), nitrates, phosphates, sulfates, maléates, fuma
rates, citrates, tartrates, méthanesulfonates, isothio
nates, éthanedisulfonates.
Exemple 1
On ajoute en agitant en 1 heure à la tempéra
ture ambiante 60 g de bromure de (dichloro-2,4
phénoxy)-2 éthyle à 180 cm3 d'une solution alcooli
que de méthylamine à 33 O/o poids/volume.
On chauffe au reflux pendant 1 heure puis on
concentre sous vide. On obtient un résidu semi
solide que l'on alcalinise avec de la soude, puis
extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate
de sodium anhydre, et on chasse l'éther sous vide.
On obtient 27,4 g (56,20/o) de N-méthyl (dichloro
2,4 phénoxy)-2 éthylamine de point d'ébullition 155
1600 sous 11 mm de mercure.
On chauffe au reflux pendant 17 heures un
mélange de 30 g de N-méthyl (dichloro-2,4 phé
noxy)-2 éthylamine préparé comme précédemment;
8,1 g de bromure de propargyle et 150 cm3 d'éther
anhydre. On refroidit le mélange réactionnel et on le
filtre de façon à éliminer le précipité qui s'est formé
de bromhydrate de N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)
2 éthylamine.
On traite le filtrat par un léger excès d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique gazeux et l'on recueille par filtration le sel qui a précipité.
Deux recristallisations du sel dans le mélange acétate d'éthyle/isopropanol/éther fournissent 10, 2 g (51 0/o) de chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy) -2 éthylamine de point de fusion 146-1480.
Exemple 2
On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 69 0/o la N-méthyl (diméthyl-2,6 phénoxy)-4 butylamine (point d'ébullition 148-1520 sous 13 mm de mercure) à partir du bromure de (diméthyl-2, 6 phénoxy)-4 butyle.
Par réaction de cette N-méthyl (diméthyl-2, 6 phénoxy)-4 butylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 600/o le chlorhydrate de N-méthyl Npropargyl (diméthyl-2,6 phénoxy)-4 butylamine de point de fusion 131-1320 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 3
On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 73 o/o la N-méthyl (p-chlorophénoxy)-3 propylamine de point d'ébullition 140-1470 sous 11 mm de mercure à partir de bromure de (p-chloro phénoxy)-3 propyle.
Par réaction de cette N-méthyl (p-chlorophénoxy)-3 propylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 36 o/o le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (p-chlorophénoxy)-3 propylamine de point de fusion 151-1530 après recristallisation dans le mélange acétone/acétate d'éthyle.
Exemple 4
On prépare comme dans- l'exemple 1 avec un rendement de 63 o/o la N méthyl (méthyl-2 allyl-6 phénoxy)-3 propylamine (point d'ébullition 1481550 sous 8 mm de mercure) à partir du bromure de (méthyl-2 allyl-6 phénoxy)-3 propyle.
Par réaction de cette N-méthyl (méthyl-2 allyl-6 phénoxy)-3 propylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 25 o/o le chlorhydrate de N-méthyl
N-propargyl (méthyl-2 allyl-6 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 75-77O après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther.
Exemple 5
On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 64 0/o la N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-6 hexylamine de point d'ébullition 1531570 sous 0,3 mm de mercure en partant du bromure de (dichloro-2,4 phénoxy)-6 hexyle.
Par réaction de cette N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-6 hexylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de - 13-O/o le chlorhydrate de N-méthyl
N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-6 hexylamine de point de fusion 62-630 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 6
On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 79 O/o la N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point d'ébullition 170-1750 sous 10 mm de mercure à partir du bromure de (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propyle.
Par réaction de cette N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 56 0/o le chlorhydrate de N-méthyl
N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 98,5-1000 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 7
On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 67 O/o la N-méthyl (dichloro-3,4 phénoxy)-3 propylamine de point d'ébullition 167-1720 sous 12 mm de mercure à partir du bromure de (dichloro-3,4 phénoxy)-3 propyle.
Par réaction de cette N-méthyl (dichioro- 3,4 phénoxy)-3 propylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 42 /o le chlorhydrate de N-méthyl
N-propargyl (dichloro-3 ,4 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 127-1290 après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-isopropanol.
Exemple 8
On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 69 o/o la N-méthyl o-allylphénoxy-3 propylamine de point d'ébullition 155-1700 sous 9 mm de mercure à partir du bromure de o-allylphénoxypropyle.
Par réaction de cette N-méthyl o-allylphénoxy-3 propylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient le chlorhydrate de
N-méthyl N-propargyl (o-allylphénoxy)-3 propylamine de point de fusion 125-1270 après recristallisation dans l'acétone.
Exemple 9
On prépare comme dans l'exemple 1 la N-méthyl (dichloro-2,4 phénylthio)-2 éthylamine de point d'ébullition 171-1750 sous 12 mm à partir du bromure de (dichloro-2,4 phénylthio)-2 éthyle (rendement 58 /o).
On chauffe au reflux en agitant pendant 8 heures 18 g de cette N-méthyl (dichloro-2,4 phénylthio)-2 éthylamine, 9,4 g de bromure de propargyle et 10,5 g de carbonate de potassium dans 200 cm3 d'éther.
On refroidit le mélange réactionnel et on le lave avec 100 cm3 d'eau, on ajoute à la couche éthérée 20 g de chlorure de p.toluènesulfonyle et 100 cm3 de soude 2N et on agite 15 minutes. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau et on l'extrait avec un léger excès d'acide chlorhydrique 2N. On reprend la couche aqueuse, on la lave avec 50 cm3 d'éther, on alcalinise avec de la soude aqueuse et extrait par trois fois 100 cm3 d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther. I1 se forme un précipité solide que l'on recueille et recristallise dans le mélange acétoneméthanol-acétate d'éthyle.
On obtient 5,0 g (21 0/o) de chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (dichloro2,4 phénylthio)-2 éthylamine, prismes blancs de point de fusion 145-1460.
Exemple 10
En opérant comme dans l'exemple 9 on prépare avec un rendement de 69 O/o la N-méthyl (o.chlorophénoxy)-2 éthylamine (point d'ébullition 131 - 1410 sous 15 mm de mercure) à partir du bromure d'o.chlorophénoxy-2 éthyle et on la convertit avec un rendement de 24 0/o comme dans l'exemple 9 en chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (o.chlorophénoxy)-2 éthylamine de point de fusion 145-1480 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple il
En opérant comme dans l'exemple 9 on prépare avec un rendement de 24 0/o le chlorhydrate de
N-méthyl N-propargyl (diméthyl - 2,4 phénoxy) - 2 éthylamine (fondant à 91-930) à partir de la Nméthyl (diméthyl-2,4 phénoxy)-2 éthylamine (point d'ébullition 135-1360 sous 18 mm de mercure) ellemême préparée avec un rendement de 77 O/o à partir de bromure de (dlméthyl-2,4 phénoxy)-2 éthyle.
Exemple 12
En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare à partir du bromure de (trichloro-2,4,6 phénoxy)-3 propyle avec un rendement de 51 0/o la N-méthyl (trichloro-2,4,6 phénoxy) -3 propylamine de point d'ébullition 170-1730 sous 7 mm de mercure.
On chauffe au reflux pendant 17 heures 20,0g de cette N-méthyl (trichloro-2,4,6 phénoxy)-3 propylamine 8,9 g de bromure de propargyle et 7,9 g de carbonate de sodium anhydre dans 200 cm5 d'éthanol. On obtient un mélange foncé que l'on filtre puis concentre sous vide. On fractionne sous une pression de 0,2 mm de mercure. On recueille la fraction bouillant à 145-158 , on la dissout dans l'éther et on la traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther. ll précipite un solide que l'on isole par filtration et recristallise dans l'isopropanol.
On obtient 4,6 g (18 0/o) de chlorhydrate de N - méthyl N-propargyl (trichloro2,4,6 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 165-1660.
Exemple 13
En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare en partant du bromure de (dichloro-2,4 phénoxy)-5 pentyle avec un rendement de 15 o/o la N-méthyl (dicbloro-2,4 phénoxy) -5 pentylamine de point d'ébullition 172-1750 sous 10 mm de mercure.
Par réaction de cette N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-5 pentylamine avec le bromure de propargyle dans l'éther à la température ambiante pendant 17 heures suivie du traitement du filtrat par de l'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther on obtient avec un rendement de 44 O/o le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-5 pentylamine de point de fusion 100-1020 après recristallisation dans l'acétone-éther.
Exemple 14
En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare en partant du bromure de (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 éthyle, avec un rendement de 66 /o, la N-méthyl (diméthyl-2, 6 phénoxy)-2 éthylamine de point d'ébullition 115-1170 sous llmm.
On agite 23,6 g de cette N-méthyl (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 éthylamine et 7, 85 g de bromure de propargyle dans 150 cm3 d'éther à la température ambiante pendant 20 heures. On ajoute un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther et l'on décante le liquide surnageant le précipité semi-solide formé. On dissout le précipité dans 100 cm3 d'eau, on ajoute 20 g de chlorure de paratoluenesulfonyle et 25 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 50O/o. On agite. On extrait le mélange résultant par 3 fois 100 cm3 d'éther. On réunit les solutions éthérées et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. En ajoutant de l'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther aux extraits éthérés séchés il précipite une huile qui cristallise au repos.
Par recristallisation du précipité dans le mélange méthanol-acétone on obtient 6,2 g (37 /o) de chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (diméthyl2,6 phénoxy)-2 éthylamine de point de fusion 1731740.
Exemple 15
On ajoute en 1 heure en agitant une solution de 73 g de bromure de (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 éthyle dans 100 cm3 d'éthanol à 147 cm3 d'une solution à 33O/o poids/volume de méthylamine dans
I'éthanol.
On chauffe au bain de vapeur pendant 3 heures et on concentre sous vide de façon à obtenir une masse semi-solide. On met le résidu en suspension dans l'eau et alcalinise avec une solution aqueuse de soude à 50 O/o puis on extrait par trois fois 100 cm3 d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous vide. La distillation sous vide du résidu donne 26,5 g de produit bouillant à 164-167 sous 15 mm de mercure. On dissout cette fraction dans de 1' acé- tone et on la traite par de l'acide bromhydrique aqueux à 48 O/o. On lave à l'éther. On obtient un précipité que l'on recueille et fait recristalliser dans un mélange acétone-méthanol-éther.
On obtient ainsi 15 g (19 O/o) de bromhydrate de N-méthyl (trichloro2,4,6 phénoxy)-2 éthylamine de point de fusion 1851910.
On maintient au reflux avec agitation pendant 18 heures 1 1 g de N-méthyl (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 éthylamine, 5,2 g de bromure de propargyle, 4,6 g de carbonate de soude et 100 cl5 d'éthanol.
On filtre la suspension obtenue et lave le solide restant à l'éther. On réunit filtrat et liqueurs de lavage et on les concentre sous vide. On obtient une huile foncée que l'on distille sous vide poussé. On recueille la fraction qui distille à 100-1200 sous 0,2 mm de mercure. On dissout cette fraction dans de l'éther et on la traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans de l'éther. n précipite une huile qui cristallise au repos. On la recueille et on la recristallise (avec passage sur charbon actif) dans le mélange acétone-éther. On obtient ainsi 4,1 g (29 /o) de chlorhydrate de N-méthyl Npropargyl (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 éthylamine de point de fusion 153-1560.
Exemple 16
On hydrogène à 250 à une pression de 35 kg/cm2 en présence de 20 O/o de nickel Raney une solution de 478,5 g de dichloro-2,4 phénoxy acétone et 328,5 g de méthylamine dans 6000 cm3 d'éthanol.
L'absorption de l'hydrogène est complète en 2 heures. On élimine le catalyseur par filtration et concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et on l'extrait par de l'acide chlorhydrique.
La fraction acide est rendue basique par addition d'une solution aqueuse de soude à 50 oxo (poids/ volume) puis on l'extrait par 1 fois 2 litres puis 2 fois 1 litre d'éther. On réunit les extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On distille sous vide le résidu à travers une colonne de Vigreux de 35 cm et on recueille la fraction bouillant à 171-176 sous 29 mm. 'On obtient 290,5 g (57 O/o) de DL N-méthyl (dichloro2,4 phénoxy)-2 isopropylamine. Son chlorhydrate fond à 148-150 .
On maintient au reflux pendant 18 heures 29,3 g de DE L N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-2 isopropyl- amine et 7,7 g de bromure de propargyle dans 250 cm3 d'éther. Après refroidissement on élimine par filtration un précipité de chlorhydrate de Nméthyl (dichioro -2,4 phénoxy) -2 isopropylamine (15,5 g). On concentre le filtrat sous vide et on distille l'huile restante sous vide poussé. On recueille la fraction bouillant à 106-1400 sous 0,1 mm et obtient ainsi 12,5 g de produit. On distille cette fraction et on recueille la fraction bouillant à 1141160 sous 0,2 mm. On obtient ainsi 9,1 g (46 O/o) de DL N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phé- noxy)-2 isopropylamine.
Son chlorhydrate, reoristallisé dans l'acétate d'éthyle, possède un point de fusion de 126,5-127,50.
Exemple 17
En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare
avec un rendement de 47 0/o le chlorhydrate de
N-méthyl N-propargyl (m.trifluorométhyl phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 970 à partir du bromure de propargyle et de la N-méthyl (m.trifluoro- méthyl phénoxy)-3 propylamine (point d'ébullition
125-1320 sous 18 mm de mercure). Cette dernière est elle-même préparée comme dans l'exemple 1 à partir du bromure de (m.trifluorométhyl phénoxy)-3 propyle avec un rendement de 62 /o.
Exemple 18
En opérant comme dans l'exemple 16 on prépare avec un rendement de 17 /o la DL N-méthyl (p.secbutyl phénoxy)-2 isopropylamine de point d'ébullition 96-980 sous 0,05 mm de mercure en partant de la p. sec-butyl-phénoxyacétophénone. En faisant réagir comme dans l'exemple 1 cette DL N-méthyl (p. sec-butylphénoxy)-2 isopropylamine avec le bromure de propargyle on obtient avec un rendement de 35 O/o la DL N-méthyl N-propargyl (p.sec-butyl- phénoxy)-2 isopropylamine de point d'ébullition 102
1040 sous 0,07 mm de mercure.
Exemple 19
On prépare selon la méthode décrite dans l'exemple 1 avec un rendement de 22 O/o le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (p.n-butoxyphénoxy) - 4 butylamine de point de fusion 101-1020 par réaction du bromure de propargyle avec la N-méthyl (p.n- butoxyphénoxy)-4 butylamine de point d'ébullition
128-132 sous 0,05 mu de mercure. Cette dernière est elle-même préparée comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 50 o/o à partir du bromure de p. n-butoxyphénoxybutyle.
Exemple 20
On maintient au reflux avec agitation 20,6 g de bromure de dichloro-2,4 phénoxypropyle, 5 g de
N-méthyl propargyl amine, 15,3 g de carbonate de sodium et 150 cm3 d'éthanol. On filtre pour éliminer le bromure de sodium et l'excès de carbonate de sodium. On concentre le filtrat et reprend le résidu par environ 200 cm3 d'éther. Il se dépose encore un produit solide que l'on élimine par filtration. On concentre la solution et distille sous vide le produit obtenu. On recueille 9,9 g d'une fraction bouillant à 130-1320 sous 0,1 mm. On dissout cette base dans l'éther et on la traite par un léger excès de gaz chlorhydrique dissous dans de l'éther. Le chlorhydrate résultant est isolé par filtration et recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 3,7 g (16 O/o) de chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 1021030.
Exemple 21
On prépare comme dans l'exemple 14 avec un rendement de 34 0/o le chlorhydrate de N-méthyl
N-propargyl phénoxy-2 éthylamine, plaquettes incolores de point de fusion 114-1160 après deux recris
tallisations dans l'acétone, par réaction de la Nméthyl phénoxy-2 éthylamine et du bromure de propargyle.
Exemple 22
On prépare avec un rendement de 67 O/o à partir de la phénoxyacétone comme dans l'exemple 16 la
DL N-méthyl phénoxy-2 isopropylamine de point
d'ébullition 102-1050 sous 7 mm de mercure.
Par réaction de cette dernière avec le bromure
de propargyle comme dans l'exemple 16 on obtient
avec un rendement de 24 o/o le chlorhydrate de DL
N-méthyl N-propargyl phénoxy -2 isopropylamine, prismes microscopiques incolores de point de fusion
100-1010 après deux recristallisations dans le mélange acétate d'éthyle, acétone, éther.
Exemple 23
On prépare avec un rendement de 56 o/o selon l'exemple 1 à partir du bromure de phénoxy-4 butyle la N-méthyl phénoxy-4 butylamine de point
d'ébullition 133-1360 sous 9mm de mercure.
Par réaction de cette dernière avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 36 0/o le chlorhydrate de
N-méthyl N-propargyl phénoxy-4 butylamine de point de fusion 130-131 après recristallisation dans l'isopropanol.
Exemple 24
On prépare avec un rendement de 58 o/o comme décrit dans l'exemple 1 à partir du bromure de o.chlorophénoxy-4 butyle, la N-méthyl o.chlorophénoxy-4 butylamine de point d'ébullition 159-1630 sous 10 mm.
Celle-ci est convertie comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 68 o/o en chlorhydrate de
N-méthyl N-propargyl o.chlorophénoxy -4 butyl- amine de point de fusion 120-1210 après recristallisation dans l'isopropanol.
Exemple 25
De la même manière que dans l'exemple 1 on transforme avec un rendement de 63 o/o le bromure de (diméthyl-2,6 phénoxy)-3 propyle en N-méthyl (diméthyl-2, 6 phénoxy) -3 propylamine de point d'ébullition 132-1350 sous 10 mm, laquelle après réaction avec le bromure de propargyle donne avec un rendement de 32 o/o le chlorhydrate de N-méthyl
N-propargyl (diméthyl-2, 6 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 156-1580 après deux recristallisations dans le mélange acétone, isopropanol.
On prépare de la même façon avec un rendement de 62 O/o le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (o.méthoxyphénoxy)-3 propylamine de point de fusion 101-1030 après recristallisation dans l'isopro- panol à partir de la N-méthyl (o.méthoxyphénoxy)-3 propylamine (point d'ébullition 147-150 sous 10 mm de mercure).
Exemple 26
On fait réagir pendant 5 heures dans 500 cm3 d'éther bouillant, 61, 3 g de N-méthyl (o.chlorophénoxy)-6 hexylamine (point d'ébullition 175-1870 sous 10 mm de mercure) (préparée comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 68O/o) avec 9,95 cm3 de bromure de propargyle. On obtient un précipité que l'on isole par filtration. On concentre le filtrat sous vide et on recueille la fraction qui bout à 129-133O sous 0,02 mm de mercure. On recueille 19,5 g de produit que l'on dissout dans l'éther et traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther. On recueille le précipité et on le fait cristalliser dans le mélange acétate d'éthyleéther.
On obtient avec un rendement de 50 /o le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (o.chlorophéno
Process for the preparation of new alkylamines
The present invention relates to a process for the preparation of novel alkylamines which can be used in therapy.
These new alkylamines respond to the for
EMI1.1
in which
X represents an oxygen or sulfur atom;
A represents an alkylene chain of two to six
unsubstituted or substituted carbon atoms
with one or two alkyl radicals of at most 4 ato
my carbon;
Ri represents an alkyl or alkyloxyl radical of
plus 4 carbon atoms, allyl or trifluoro
methyl or a halogen or hydrogen atom; R3 a hydrogen or halogen atom or a radi
cal alkyl of at most 4 carbon atoms, and R3 a hydrogen or halogen atom.
The compounds of formula (I) are potent inhibitors of monoamine oxidase and possess pharmacological properties which make them useful in psychiatry.
For example N-methyl, N-propargyl (dichloro2,4 phenoxy) -3 propylamine and its addition salts improve the behavior of psychotic patients.
The compounds of formula (I) also have a hypotensive action and can therefore be used as such in the treatment of hypertension.
The preferred compounds of formula (I) are those in which A is a straight alkylene chain of 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted on the carbon adjacent to the nitrogen by a methyl radical, R, in ortho is a methyl radical, methoxy or trifluoromethyl or a fluorine, chlorine or bromine atom, R2 and R3 which are identical or different are each a fluorine, chlorine, bromine or hydrogen atom, R2 possibly being a methyl radical.
Of particular interest are the compounds of formula I in which X is an oxygen atom, R1 in ortho is a methyl radical or a chlorine atom, R, and R3 each represent a chlorine or hydrogen atom, R2 possibly being besides representing a methyl radical, in particular:
N-methyl N-propargyl (o.chlorophenoxy) -2
ethylamine;
N-methyl N-propargyl (o.chlorophenoxy) -4
butylamine;
N-methyl N-propargyl (2,6-dimethylphenoxy) -2
isopropylamine;
N-methyl N-propargyl (2,4,6-trichloro-phenoxy) -2
ethylamine;
N-methyl N-propargyl (trichloro-2,4,6phenoxy) -3
propylamine;
N-methyl N-propargyl (dichloro-2,4phenoxy) -3
propylamine and their addition salts with acids.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula
P-NH-CH3 with a reactive ester of formula Y-Q in which one of the symbols P and Q represents the group
EMI1.2
and the other of propargyl radical CH2-C = -CH and Y
representing a halogen atom or a radical of
formula DSO4-, DSO, - or DJSO3-, D representing
an alkyl radical of at most 4 carbon atoms and
U1 an aryl radical of at most 9 carbon atoms.
The previous reaction can be carried out in
an inert organic solvent such as an ether (ether
diethyl), an alcohol (ethanol), a ketone (acé
tone), a hydrocarbon (benzene or light gasoline)
or a halogenated benzene hydrocarbon, pre
presence of an acid acceptor such as an alkali metal
or one of its compounds, for example carbonate,
alcoholate, amide or hydride, or a tertiary base
such as triethylantine.
The acid acceptor is conveniently an excess
of the starting amine.
Acid addition salts can be prepared
from the bases of formula - (I) according to the methods
known. For example by mixing the base with
an equivalent amount of the acid- in a solvent
and isolating the salt formed by filtration afterwards, if necessary
sary, evaporation of all or part of the solvent The salts obtained can be purified by crystallization
or by any other known method.
Like the addition salts of forest products
mule (I) are intended for therapeutic use, it
is obvious that we will only use the salts of
acids with relatively harmless anions
for the body when used in tea doses
rapeuticals. We will therefore use practically only
salts of non-toxic acids whose anion does not
would not cause side effects that could
affect the action of the product. Among these we can
mention the halohydrates (particularly hydrochloride
tes), nitrates, phosphates, sulphates, maleates, fuma
rates, citrates, tartrates, methanesulfonates, isothio
nates, ethanedisulfonates.
Example 1
Add while stirring over 1 hour at room temperature
ambient temperature 60 g of (2,4-dichloro
phenoxy) -2 ethyl at 180 cm3 of an alcohol solution
as methylamine at 33 O / o weight / volume.
The mixture is heated under reflux for 1 hour and then
concentrates under vacuum. We obtain a semi residue
solid which is alkalized with soda, then
ether extract. The ethereal extract is dried over sulfate
of anhydrous sodium, and the ether is removed in vacuo.
27.4 g (56.20 / o) of N-methyl (dichloro
2,4 phenoxy) -2 ethylamine with boiling point 155
1600 under 11 mm of mercury.
Refluxed for 17 hours a
mixture of 30 g of N-methyl (2,4-dichloro
noxy) -2 ethylamine prepared as above;
8.1 g of propargyl bromide and 150 cm3 of ether
anhydrous. The reaction mixture is cooled and
filter to remove the precipitate that has formed
N-methyl hydrobromide (2,4-dichlorophenoxy)
2 ethylamine.
The filtrate is treated with a slight excess of an ethereal solution of gaseous hydrochloric acid and the salt which has precipitated is collected by filtration.
Two recrystallizations of the salt from an ethyl acetate / isopropanol / ether mixture yields 10.2 g (51 0 / o) of N-methyl N-propargyl (2,4-dichloro-phenoxy) -2 ethylamine hydrochloride with a melting point 146-1480.
Example 2
N-methyl (2,6-dimethylphenoxy) -4 butylamine (boiling point 148-1520 under 13 mm of mercury) is prepared as in Example 1 with a yield of 69 0 / o from bromide. (2,6-dimethylphenoxy) -4 butyl.
By reaction of this N-methyl (dimethyl-2, 6 phenoxy) -4 butylamine with propargyl bromide as in Example 1, one obtains with a yield of 600 / o N-methyl Npropargyl hydrochloride (2-dimethyl, 6 phenoxy) -4 butylamine of melting point 131-1320 after recrystallization from ethyl acetate.
Example 3
N-methyl (p-chlorophenoxy) -3 propylamine of boiling point 140-1470 under 11 mm of mercury is prepared as in Example 1 with a yield of 73 o / o from bromide of (p-chloro phenoxy) -3 propyl.
By reaction of this N-methyl (p-chlorophenoxy) -3 propylamine with propargyl bromide as in Example 1, N-methyl N-propargyl (p-chlorophenoxy) hydrochloride is obtained with a yield of 36 o / o -3 propylamine of melting point 151-1530 after recrystallization from an acetone / ethyl acetate mixture.
Example 4
N-methyl (2-methyl-6-allyl-6-phenoxy) -3 propylamine (boiling point 1481550 under 8 mm of mercury) is prepared as in Example 1 with a yield of 63 o / o from bromide ( 2-methyl-6-allyl-phenoxy) -3 propyl.
By reacting this N-methyl (2-methyl allyl-6-phenoxy) -3 propylamine with propargyl bromide as in Example 1, N-methyl hydrochloride is obtained with a yield of 25 o / o
N-propargyl (2-methyl allyl-6 phenoxy) -3 propylamine with a melting point of 75-77O after recrystallization in an ethyl acetate / ether mixture.
Example 5
As in Example 1, with a yield of 64 0 / o, N-methyl (2,4-dichloro-phenoxy) -6 hexylamine with a boiling point 1531570 under 0.3 mm of mercury is prepared, starting with bromide ( 2,4-dichlorophenoxy) -6 hexyl.
By reacting this N-methyl (2,4-dichloro-phenoxy) -6 hexylamine with propargyl bromide as in Example 1, N-methyl hydrochloride is obtained with a yield of -13-O / o
N-propargyl (dichloro-2,4phenoxy) -6 hexylamine of melting point 62-630 after recrystallization from ethyl acetate.
Example 6
As in Example 1, with a yield of 79 O / o, N-methyl (2,4-dichloro-phenoxy) -3 propylamine with a boiling point of 170-1750 under 10 mm of mercury is prepared from bromide ( 2,4-dichlorophenoxy) -3 propyl.
By reacting this N-methyl (dichloro-2,4phenoxy) -3 propylamine with propargyl bromide as in Example 1, N-methyl hydrochloride is obtained with a yield of 56 0 / o
N-propargyl (2,4-dichlorophenoxy) -3 propylamine of melting point 98.5-1000 after recrystallization from ethyl acetate.
Example 7
As in Example 1, with a yield of 67 O / o, N-methyl (3,4-dichloro-phenoxy) -3 propylamine with a boiling point 167-1720 under 12 mm of mercury is prepared from the bromide of ( 3,4-dichloro-phenoxy) -3 propyl.
By reaction of this N-methyl (dichioro-3,4-phenoxy) -3 propylamine with propargyl bromide as in Example 1, N-methyl hydrochloride is obtained in a yield of 42%.
N-propargyl (3,4-dichloro-phenoxy) -3 propylamine with a melting point of 127-1290 after recrystallization from an ethyl acetate-isopropanol mixture.
Example 8
N-methyl o-allylphenoxy-3 propylamine of boiling point 155-1700 under 9 mm of mercury is prepared as in Example 1 with a yield of 69 o / o from o-allylphenoxypropyl bromide.
By reacting this N-methyl o-allylphenoxy-3 propylamine with propargyl bromide as in Example 1, the hydrochloride of
N-methyl N-propargyl (o-allylphenoxy) -3 propylamine of melting point 125-1270 after recrystallization from acetone.
Example 9
N-methyl (2,4-dichloro-phenylthio) -2 ethylamine of boiling point 171-1750 under 12 mm is prepared as in Example 1 from (2,4-dichloro-phenylthio) -2 ethyl bromide. (yield 58 / o).
18 g of this N-methyl (2,4-dichloro-2,4-phenylthio) -2 ethylamine, 9.4 g of propargyl bromide and 10.5 g of potassium carbonate in 200 cm3 of sodium are refluxed with stirring for 8 hours. ether.
The reaction mixture is cooled and washed with 100 cm3 of water, 20 g of p.toluenesulfonyl chloride and 100 cm3 of 2N sodium hydroxide are added to the ethereal layer and the mixture is stirred for 15 minutes. The ethereal layer is separated, washed with water and extracted with a slight excess of 2N hydrochloric acid. The aqueous layer is taken up, washed with 50 cm3 of ether, basified with aqueous sodium hydroxide and extracted with three times 100 cm3 of ether. The ethereal extracts are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and treated with a slight excess of gaseous hydrochloric acid dissolved in ether. A solid precipitate forms which is collected and recrystallized from an acetonemethanol-ethyl acetate mixture.
5.0 g (21 0 / o) of N-methyl N-propargyl (dichloro2,4 phenylthio) -2 ethylamine hydrochloride, white prisms of melting point 145-1460, are obtained.
Example 10
Working as in Example 9, N-methyl (o.chlorophenoxy) -2 ethylamine (boiling point 131 - 1410 under 15 mm of mercury) is prepared with a yield of 69 O / o from bromide. 2-o.chlorophenoxyethyl and it is converted with a yield of 24 0 / o as in Example 9 to N-methyl N-propargyl (o.chlorophenoxy) -2 ethylamine hydrochloride of melting point 145-1480 after recrystallization in ethyl acetate.
Example he
By operating as in Example 9, the hydrochloride of
N-methyl N-propargyl (dimethyl - 2,4 phenoxy) - 2 ethylamine (melting point 91-930) from N-methyl (2,4-dimethyl phenoxy) -2 ethylamine (boiling point 135-1360 under 18 mm of mercury) itself prepared in a yield of 77 O / o from (dlmethyl-2,4phenoxy) -2 ethyl bromide.
Example 12
By operating as in Example 1, N-methyl (2,4,6-trichloro-phenoxy) is prepared from (2,4,6-trichloro-phenoxy) -3 propyl bromide with a yield of 51 0 / o. -3 propylamine of boiling point 170-1730 under 7 mm of mercury.
20.0 g of this N-methyl (2,4,6-trichloro-phenoxy) -3 propylamine are refluxed for 17 hours, 8.9 g of propargyl bromide and 7.9 g of anhydrous sodium carbonate in 200 cm5 d ethanol. A dark mixture is obtained which is filtered and then concentrated in vacuo. It is fractionated under a pressure of 0.2 mm of mercury. The fraction boiling at 145-158 is collected, dissolved in ether and treated with a slight excess of gaseous hydrochloric acid dissolved in ether. It precipitates a solid which is isolated by filtration and recrystallized from isopropanol.
4.6 g (18 0 / o) of N - methyl N-propargyl (trichloro2,4,6 phenoxy) -3 propylamine hydrochloride, with a melting point of 165-1660, is obtained.
Example 13
Working as in Example 1, starting from (2,4-dichlorophenoxy) -5 pentyl bromide with a yield of 15 o / o, N-methyl (2,4-dicbloro-phenoxy) -5 pentylamine of boiling point 172-1750 under 10 mm Hg.
By reacting this N-methyl (dichloro-2,4phenoxy) -5 pentylamine with propargyl bromide in ether at room temperature for 17 hours followed by treatment of the filtrate with gaseous hydrochloric acid dissolved in ether is obtained with a yield of 44 O / o the hydrochloride of N-methyl N-propargyl (dichloro-2,4phenoxy) -5 pentylamine of melting point 100-1020 after recrystallization from acetone-ether.
Example 14
By operating as in Example 1, starting from (2,6-dimethyl phenoxy) -2 ethyl bromide, with a yield of 66 / o, N-methyl (2,6-dimethyl phenoxy) -2 ethylamine is prepared. boiling point 115-1170 under llmm.
23.6 g of this N-methyl (2,6-dimethylphenoxy) -2 ethylamine and 7.85 g of propargyl bromide are stirred in 150 cm3 of ether at room temperature for 20 hours. A slight excess of gaseous hydrochloric acid dissolved in ether is added and the supernatant liquid is decanted and the semi-solid precipitate formed. The precipitate is dissolved in 100 cm3 of water, 20 g of paratoluenesulfonyl chloride and 25 cm3 of a 50O / o aqueous sodium hydroxide solution are added. We stir. The resulting mixture is extracted with 3 times 100 cm3 of ether. The ethereal solutions are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. By adding gaseous hydrochloric acid dissolved in ether to the dried ethereal extracts it precipitates an oil which crystallizes on standing.
By recrystallization of the precipitate from a methanol-acetone mixture, 6.2 g (37 / o) of N-methyl N-propargyl (dimethyl2,6 phenoxy) -2 ethylamine hydrochloride is obtained, with melting point 1731740.
Example 15
A solution of 73 g of (2,4,6-trichloro-phenoxy) -2 ethyl bromide in 100 cm3 of ethanol to 147 cm3 of a solution at 33O / o weight / volume of methylamine is added over 1 hour with stirring. in
Ethanol.
It is heated in a steam bath for 3 hours and concentrated under vacuum to obtain a semi-solid mass. The residue is suspended in water and basified with a 50 O / o aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with three times 100 cm3 of ether. The ethereal extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Vacuum distillation of the residue gives 26.5 g of product boiling at 164-167 under 15 mm of mercury. This fraction is dissolved in acetone and treated with 48% aqueous hydrobromic acid. Washed with ether. A precipitate is obtained which is collected and recrystallized from an acetone-methanol-ether mixture.
In this way 15 g (19 O / o) of N-methyl (trichloro2,4,6 phenoxy) -2 ethylamine hydrobromide with melting point 1851910 is obtained.
Maintained under reflux with stirring for 18 hours 1 1 g of N-methyl (trichloro-2,4,6 phenoxy) -2 ethylamine, 5.2 g of propargyl bromide, 4.6 g of sodium carbonate and 100 cl5 ethanol.
The suspension obtained is filtered and the remaining solid washed with ether. The filtrate and washings are combined and concentrated in vacuo. A dark oil is obtained which is distilled under high vacuum. The fraction is collected which distils at 100-1200 under 0.2 mm of mercury. This fraction is dissolved in ether and treated with a slight excess of gaseous hydrochloric acid dissolved in ether. n precipitates an oil which crystallizes on standing. It is collected and recrystallized (with passage over activated charcoal) in an acetone-ether mixture. 4.1 g (29 / o) of N-methyl Npropargyl (2,4,6-trichloro-phenoxy) -2 ethylamine hydrochloride with a melting point of 153-1560 is thus obtained.
Example 16
A solution of 478.5 g of 2,4-dichlorophenoxy acetone and 328.5 g of methylamine in 6000 cm3 of ethanol is hydrogenated at 250 at a pressure of 35 kg / cm2 in the presence of 20 O / o of Raney nickel. .
Hydrogen absorption is complete within 2 hours. The catalyst is removed by filtration and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in ether and extracted with hydrochloric acid.
The acid fraction is made basic by adding an aqueous sodium hydroxide solution at 50 oxo (weight / volume) then it is extracted with 1 time 2 liters then 2 times 1 liter of ether. The ethereal extracts are combined over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is vacuum distilled through a 35 cm Vigreux column and the fraction boiling at 171-176 at 29 mm is collected. '290.5 g (57 O / o) of DL N-methyl (dichloro2,4 phenoxy) -2 isopropylamine are obtained. Its hydrochloride melts at 148-150.
29.3 g of DE L N-methyl (2,4-dichlorophenoxy) -2 isopropylamine and 7.7 g of propargyl bromide in 250 cm3 of ether are maintained at reflux for 18 hours. After cooling, a precipitate of N-methyl (dichioro -2.4 phenoxy) -2 isopropylamine hydrochloride (15.5 g) is removed by filtration. The filtrate is concentrated in vacuo and the remaining oil is distilled off under high vacuum. The fraction boiling at 106-1400 under 0.1 mm is collected and 12.5 g of product is thus obtained. This fraction is distilled and the fraction boiling at 1141160 under 0.2 mm is collected. In this way 9.1 g (46 O / o) of DL N-methyl N-propargyl (2,4-dichloro-phenoxy) -2 isopropylamine is obtained.
Its hydrochloride, reoristallized in ethyl acetate, has a melting point of 126.5-127.50.
Example 17
By operating as in Example 1, we prepare
with a yield of 47 0 / o the hydrochloride of
N-methyl N-propargyl (m.trifluoromethyl phenoxy) -3 propylamine of melting point 970 from propargyl bromide and N-methyl (m.trifluoromethyl phenoxy) -3 propylamine (boiling point
125-1320 under 18 mm of mercury). The latter is itself prepared as in Example 1 from (m.trifluoromethyl phenoxy) -3 propyl bromide with a yield of 62%.
Example 18
Working as in Example 16, the DL N-methyl (p.secbutyl phenoxy) -2 isopropylamine with a boiling point 96-980 under 0.05 mm of mercury is prepared with a yield of 17 / o starting from the p. sec-butyl-phenoxyacetophenone. By reacting as in Example 1 this DL N-methyl (p. Sec-butylphenoxy) -2 isopropylamine with propargyl bromide, the DL N-methyl N-propargyl (p. sec-butyl-phenoxy) -2 isopropylamine with boiling point 102
1040 under 0.07 mm of mercury.
Example 19
N-methyl N-propargyl (pn-butoxyphenoxy) - 4 butylamine of melting point 101-1020 is prepared according to the method described in Example 1 with a yield of 22 O / o by reacting propargyl bromide with boiling point N-methyl (pn-butoxyphenoxy) -4 butylamine
128-132 under 0.05 mu of mercury. The latter is itself prepared as in Example 1 with a yield of 50 o / o from the bromide of p. n-butoxyphenoxybutyl.
Example 20
20.6 g of 2,4-dichlorophenoxypropyl bromide, 5 g of
N-methyl propargyl amine, 15.3 g of sodium carbonate and 150 cm3 of ethanol. Filtered to remove sodium bromide and excess sodium carbonate. The filtrate is concentrated and the residue is taken up in approximately 200 cm3 of ether. A solid product is still deposited which is removed by filtration. The solution is concentrated and the product obtained is distilled off under vacuum. 9.9 g of a fraction boiling at 130-1320 under 0.1 mm are collected. This base is dissolved in ether and treated with a slight excess of hydrochloric gas dissolved in ether. The resulting hydrochloride is isolated by filtration and recrystallized from ethyl acetate.
3.7 g (16 O / o) of N-methyl N-propargyl (dichloro-2,4 phenoxy) -3 propylamine hydrochloride, with melting point 1021030, is obtained.
Example 21
The N-methyl hydrochloride is prepared as in Example 14 with a yield of 34 0 / o.
N-propargyl phenoxy-2 ethylamine, colorless platelets melting point 114-1160 after two recruits
tallizations in acetone, by reaction of N-methylphenoxy-2ethylamine and propargyl bromide.
Example 22
Is prepared with a yield of 67 O / o from phenoxyacetone as in Example 16 the
DL N-methyl phenoxy-2 isopropylamine point
boiling 102-1050 under 7 mm of mercury.
By reaction of the latter with the bromide
of propargyl as in Example 16 one obtains
with a yield of 24 o / o DL hydrochloride
N-methyl N-propargyl phenoxy -2 isopropylamine, colorless microscopic prisms of melting point
100-1010 after two recrystallizations from an ethyl acetate, acetone and ether mixture.
Example 23
Is prepared with a yield of 56 o / o according to Example 1 from 4-phenoxy-butyl bromide the N-methyl-4-phenoxy butylamine of point
boiling 133-1360 under 9mm of mercury.
By reaction of the latter with propargyl bromide as in Example 1, the hydrochloride of
N-methyl N-propargyl phenoxy-4 butylamine of melting point 130-131 after recrystallization from isopropanol.
Example 24
Is prepared with a yield of 58 o / o as described in Example 1 from ochlorophenoxy-4 butyl bromide, N-methyl o.chlorophenoxy-4 butylamine of boiling point 159-1630 at 10 mm .
This is converted as in Example 1 with a yield of 68 o / o in hydrochloride of
N-methyl N-propargyl o.chlorophenoxy -4 butyl- amine of melting point 120-1210 after recrystallization from isopropanol.
Example 25
In the same manner as in Example 1, the bromide of (2,6-dimethylphenoxy) -3 propyl is converted with a yield of 63 o / o into N-methyl (2,6-dimethylphenoxy) -3 propylamine of boiling point 132-1350 at 10 mm, which after reaction with propargyl bromide gives in a yield of 32 o / o N-methyl hydrochloride
N-propargyl (2,6-dimethylphenoxy) -3 propylamine of melting point 156-1580 after two recrystallizations from the mixture of acetone, isopropanol.
N-methyl N-propargyl (o.methoxyphenoxy) -3 propylamine hydrochloride of melting point 101-1030 is prepared in the same way with a yield of 62 O / o after recrystallization in isopropanol from N-methyl (o.methoxyphenoxy) -3 propylamine (boiling point 147-150 under 10 mm Hg).
Example 26
Reacted for 5 hours in 500 cm3 of boiling ether, 61.3 g of N-methyl (o.chlorophenoxy) -6 hexylamine (boiling point 175-1870 under 10 mm of mercury) (prepared as in example 1 with a yield of 68O / o) with 9.95 cm3 of propargyl bromide. A precipitate is obtained which is isolated by filtration. The filtrate is concentrated in vacuo and the fraction which boils at 129-133O under 0.02 mm of mercury is collected. 19.5 g of product are collected which are dissolved in ether and treated with a slight excess of gaseous hydrochloric acid dissolved in ether. The precipitate is collected and crystallized from ethyl acetate ether.
N-methyl N-propargyl hydrochloride is obtained with a yield of 50% (o.chlorophéno