CH421100A - Procédé de préparation de composés organiques de l'aluminium - Google Patents
Procédé de préparation de composés organiques de l'aluminiumInfo
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Description
Procédé de préparation de composés organiques de Paluminium
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de composés organiques de l'aluminium. Son but est de fournir des composés à usage pharmaceutique.
On sait que certaines substances pharmacologiquement actives ont des effets physiologiques secondaires indésirables apparaissant habituellement lorsque lesdites substances sont administrées à haute dose ou qu'elles le sont au cours d'un traitement prolongé.
Au nombre de ces effets indésirables qui varient naturellement avec le type de substance considéré, on peut citer le goût désagréable, les ulcérations de l'estomac, les nausées, les vomissements et parfois le coma.
On sait d'autre part que certaines substances pharmacologiquement actives présentent des inconvénients d'ordre physique tels que sensibilité à l'humidité ou à l'oxydation atmosphérique. On a tenté d'écarter ces inconvénients en combinant la substance active avec un métal de façon à obtenir un composé métallique.
Les composés à base d'aluminium ainsi obtenus n'ont eu qu'un succès limité. Ce furent en général des sels basiques d'aluminium ayant pour formule
EMI1.1
X représentant un groupe d'un composé pharmacologiquement actif ou des mélanges de tels groupes. Du fait que X est un groupe carboxylique, lesdits composés furent préparés en neutralisant la substance pharmacologiquement active par un gel d'hydroxyde d'aluminium. Cette méthode a donné des produits de composition chimique variable en raison de variations dans la capacité de neutralisation et dans les caractéristiques physiques du gel d'hydroxyde d'aluminium.
On connaît aussi un procédé de préparation d'un acétyle salicylate d'aluminium à partir de chlorure d'aluminium que l'on fait réagir avec de l'aspirine sodée en présence d'un excès de carbonate de sodium.
Dans ce cas également il est difficile d'obtenir un produit chimiquement pur et le rendement est faible.
Parmi les substances pharmacologiquement actives, auxquelles le procédé selon l'invention est applicable, se trouvent l'aspirine, L'acide salicylique et ses esters, l'acide p-aminosalicylique, l'acide lactique, l'acide ascorbique, la pénicilline et autres antibiotiques, L'acide nicotine.
Les composés obtenus par le procédé selon l'invention contiennent l'aluminium, I'oxygène, le groupe hydroxyle et/ou des groupes pharmacologiquement actifs.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir à chaud un composé d'aluminium à groupes alcoxydes, de l'eau et un composé pharmacologiquement actif contenant au moins un groupe carboxyle, de façon à neutraliser au moins un groupe carboxyle dudit composé pharmacologiquement actif par au moins une partie des fonctions hydroxyles résultant de l'hydrolyse, par l'eau, des groupes alcoxydes du composé d'aluminium.
Les alcoolates d'aluminium utilisés dans le procédé selon l'invention sont les alcoolates solubles dans les solvants organiques et comprennent par exemple les alcoolates dérivés des alcools isopropylique, n-propylique, n-butylique secondaire et tertiaire.
D'autres alcoolates pouvant être utilisés avec de bons résultats dérivent de l'éther mono-éthyl de l'éthylène glycol, du cyclohexanol et de l'alcool hexylique seuls ou en mélange.
La réaction peut être réalisée soit en ajoutant une solution de la substance pharmacologiquement active au composé d'aluminium en solution après avoir fait réagir l'alcoolate d'aluminium avec de l'eau, soit en ajoutant ladite substance de préférence en solution concurremment avec l'eau. On peut aussi dissoudre la substance pharmacologiquement active dans un solvant organique, ajouter la quantité nécessaire d'eau à cette solution, puis verser le tout dans le composé d'aluminium en solution. L'eau peut être présente en proportion de 1/2 à 1 mole par mole de composé d'aluminium. La réaction peut être continuée avec l'addition de nouvelles quantités d'eau jusqu'à une quantité totale maximum d'eau de deux moles par mole de composé d'aluminium.
On n peut utiliser com- me solvant organique l'alcool dont le composé d'aluminium est dérivé.
Quoiqu'il soit désirable que tous les corps réagis- sants se trouvent à l'état dissous de façon à obtenir un milieu de réaction homogène, il est possible d'ajouter la substance pharmacologiquement active sous forme de suspension ou de poudre finement divisée et d'obtenir ainsi des rendements convenables. Quand la substance pharmacologiquement active est un liquide on peut omettre le solvant.
La quantité d'eau ajoutée pour la réaction est un facteur critique. On sait que si l'on ajoute de l'eau à un alcoolate d'aluminium, l'alcool formant l'alcoolate est mis en liberté et il se forme une quantité équivalente de composé hydroxylé. Si, par exemple, trois moles d'eau ou davantage sont ajoutées à une mole d'isopropoxyde d'aluminium, il se forme une mole d'hydroxyde d'aluminium avec mise en liberté de trois moles d'isopropanol.
Al(OPr)3 + 3H20, A1 Al(OH)3 + PrOH
De même Si une mole d'eau est ajoutée à un mono alcoxyde diacylate d'aluminium, il se forme un sel d'aluminium basique:
BuO - Al - (OOCR) 2 + H20 HO - Al - (00CR)2 2 + BuOH
Les sels basiques d'aluminium sont les produits normaux quand la préparation des sels d'aluminium a lieu en milieu aqueux, par exemple pour les savons d'aluminium normaux des acides gras, préparés à partir de sulfate d'aluminium par un procédé métathétique.
L'alcool libéré au cours de la réaction peut être éliminé par distillation. Quand on emploie ce procédé de préparation, la substance active en solution peut être ajoutée au polyoxo alcoxyde d'aluminium en solution, le polyoxo alcoxyde d'aluminium, dissous dans un solvant, peut être ajouté à la substance pharmacologiquement active en solution. Lorsque ladite substance active est un liquide, il est possible d'omettre le solvant dans la réaction. Il est aussi possible de faire réagir le polyoxo alcoxyde d'aluminium en solution ou sous forme d'un liquide avec la substance active sous forme de poudre fine ou de suspension dans un liquide.
On peut également faire réagir le polyoxo alcoxyde d'aluminium sous forme de poudre fine ou de suspension dans un liquide avec une substance pharmacologiquement active en solution si ladite substance est un solide, ou, avec ou sans solvant si ladite substance est un liquide.
Il est avantageux dans tous ces procédés de remuer le mélange des corps qui réagissent quoique cela ne soit pas absolument nécessaire. Le composé d'aluminium résultant est obtenu en éliminant l'alcool libéré et les solvants par distillation sous pression réduite, de façon que l'élimination du ou des solvants ait lieu à la température la plus basse possible. Dans certains cas, le composé d'aluminium obtenu est insoluble dans le système de solvant utilisé, il est alors possible de le récupérer par filtration.
Les composés d'aluminium selon l'invention n'ont pas de goût ou peu de goût, ils font disparaître tout goût désagréable que la substance pharmacologiquement active pourrait présenter. Les atomes d'aluminium étant dans ces composés généralement non saturés par rapport à l'hydroxyle ou à l'oxygène, l'hy- drolyse libère une substance plus basique qu'acide, lorsque la substance pharmacologiquement active est un acide, c'est pourquoi ces composés présentent sur le composé pharmacologiquement actif l'avantage d'éviter tout effet secondaire indésirable dû à une acidité supplémentaire.
En outre, comme la proportion des groupes OH peut être modifiée dans les composés selon l'invention, les propriétés Bantiaci- des > devenant plus prononcées avec une proportion plus grande de groupes OH fixés aux atomes d'aluminium, il est possible d'obtenir des composés ayant des propriétés ((antiacides intrinsèques différentes.
L'acide chlorhydrique dilué, de force correspondante à celle de l'acide se trouvant dans l'estomac, n'hydrolyse pas rapidement certains de ces composés ceux-ci seront donc moins affectés par la barrière acide de l'estomac et pourront pénétrer dans les intestins où le milieu est neutre ou alcalin. La vitesse d'hydrolyse y sera autre que dans l'estomac mais comme les composés ne sont hydrolysés immédiatement ni dans l'un ni dans l'autre de ces organes digestifs, leur action sera plus prolongée que celle des composés pharmacologiquement actifs administrés sous d'autres formes par voie buccale.
Exemple 1 :
12,5 g d'acide acétyl-salicylique sont dissous, en chauffant prudemment à 700 C, dans 120 ml d'alcool absolu, on ajoute cette solution, goutte à goutte en remuant constamment, à 7,5 de polyoxo-isopropoxyde d'aluminium dissous dans 200 ml de toluène. Maintenir à 700 C dans un vase à réaction muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur à eau.
Après adjonction de la solution d'acide acétyl-sali cylique, la masse est remuée encore pendant 15 minutes à la température intérieure de 700 C, puis on fait un vide poussé et élimine les solvants à une température aussi basse que possible. Le produit qui pèse 15,7 mg est une fine poudre blanche.
Exemple 2:
349 g d'acide acétyl-salicylique en suspension dans 120ml d'isopropanol et 70 ml d'eau sont ajoutés en remuant à 1187 g d'isopropoxyde d'aluminium dans 800 ml d'isopropanol. La température du mélange est maintenue à 850 C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 70 ml d'eau dans 400ml d'isopropanol et l'on maintient à nouveau la température à 850 C pendant 30 minutes puis on ajoute de nouveau 70ml d'eau dans 400 ml d'isopropanol en maintenant la température à 850 C pendant 30 minutes. La masse est remuée pendant toute l'opération. On élimine l'alcool libéré et l'alcool du solvant par distillation et finalement par distillation sous vide.
La température du bain ne doit pas dépasser 1200. L'acétyle salicylate de polyoxo-aluminium obtenu est une fine poudre blanche pesant 707,1 g.
Exemple 3:
450 g d'acide acétyl-salicylique dans 1800 ml d'isopropanol et 18 g d'eau sont ajoutés à 700 C en remuant à 306 g d'isopropoxyde d'aluminium dans 200 ml d'isopropanol. La température du mélange est maintenue à 850 C pendant une heure. On remue la masse pendant toute l'opération. L'alcool libéré et le solvant alcoolique sont éliminés par distillation et fi nalement par distillation sous vide, la température du bain ne dépassant pas 1200 C. L'acétyl-salicylate de polyoxo-aluminium résultant est une fine poudre blanche pesant 530 mg. On peut aussi séparer le produit par filtration et le sécher à 600 C.
Exemple 4:
13,75 g d'acide nicotine sont ajoutés à 11,4 g d'isopropoxyde de polyoxo-aluminium dissous dans un solvant constitué par 50 ml de toluène et 100 ml d'isopropanol. Le mélange est reflué pendant une heure à 100-1100 C avec agitation. Les solvants et l'isopropanol libéré sont ensuite éliminés par chauffage sous vide. Cette opération est poursuivie jusqu'à ce que le produit ait un poids constant de 19,9 g. Ledit produit est un solide blanc cassant, facilement réduit en poudre constitué par du nicotinate de polyoxo-aluminium.
Exemple 5:
17,3 g d'acide ascorbique dissous dans 500 ml d'alcool isopropylique et 0,7 g d'eau sont ajoutés à 12,0 g d'isopropanol maintenu à 50-600 C. Le composé d'aluminium précipite par addition de la solution d'acide ascorbique et d'eau. Le solvant est éliminé par distillation sous vide à une température maximum de 600C. L'ascorbate de polyoxo-aluminium résultant est une poudre blanche pesant 19,2 g.
Exemple 6:
Une solution chaude de 153 g d'acide p-aminosalicylique et de 7,2 g d'eau dans 2 litres d'alcool isopropylique est ajoutée en remuant à 122 g d'isopropoxyde d'aluminium dans 100ml d'alcool isopropylique puis le mélange est chauffé avec agitation pendant une demi-heure. Le p-amino-salicylate de polyoxo-aluminium précipite puis on le filtre et le sèche sous vide à 500 C, le p-amino-salicylate de polyoxoaluminium résultant est une poudre crème pesant 170 g.
Exemple 7:
6 g de pénicilline sodée dissoute dans 40 ml d'eau en présence de 40 ml de chloroforme le tout à 0 - 50 C, sont mis sous la forme acide par acidification à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N. La couche de chloroforme est séparée, versée dans un flacon refroidi à la glace, puis séchée, au moyen de sulfate de magnésium anhydre. La couche aqueuse est extraite de nouveau au moyen de chloroforme, celui-ci est séparé, séché et réuni au premier extrait. Les extraits de chloroforme sont versés ensuite dans une solution de 2,295 g d'isopropoxyde d'aluminium dans 200 mi d'isopropanol anhydre avec une solution de 0, 12 g d'eau dans 100 ml d'isopropanol, le tout étant à 300 C.
Le composé de pénicilline et d'aluminium précipite de la solution. Il est filtré et séché sous vide à température ambiante et donne une poudre blanche de pénicillinate de polyoxo-aluminium pesant 5,8 g.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud un composé d'aluminium à groupes alcoxydes, de l'eau et un composé pharmacologiquement actif contenant au moins un groupe carboxyle, de façon à neutraliser au moins un groupe carboxyle dudit composé pharmacologiquement actif par au moins une partie des fonctions hydroxyles résultant de l'hydrolyse, par l'eau, des groupes alcoxydes du composé d'aluminium.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, dans lequel est présente en proportion de t/2 mole par mole de composé d'aluminium.2. Procédé selon la sous-revendication 1, dans lequel on continue la réaction avec addition de nouvelles quantités d'eau jusqu'à une quantité totale maximum d'eau de deux moles par mole de composé d'aluminium.3. Procédé selon la revendication, dans lequel on fait réagir le composé pharmacologiquement actif avec le composé d'aluminium en présence d'au moins un solvant organique.4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, dans lequel le solvant est l'alcool dont le composé est dérivé.
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